FARMAKOKINETIK NON-LINIER DARI OBAT VERAPAMIL INTRAVENA DOSIS TINGGII. PENDAHULUANVerapamil golongan calcium channel blocker secara luas digunakan sebagai zat antihipertensi, antiaritmia, dan antianginal. Verapamil seringkali dapat berpotensi overdosis. Dengan mempelajari farmakokinetik dari verapamil dosis tinggi dapat membantu menangani masalah overdosis pada pasien. Farmakokinetik verapamil sangat kompleks dan telah diteliti terutama setelah pemberian oral dan dosis rendah intra vena. Verapamil dimetabolisme di hati sedikitnya 12 metabolit; salah satunya, nor-verapamil secara farmakologi aktif dan dapat terdeteksi dalam darah. Bioavailabilitas rendah (F) dari verapamil berasal dari firts pass effect. Metabolisme hepatik tergantung pada rute (oral atau intavena), laju input oral (immediate atau sustained release), dan jadwal pemberian (dosis tunggal dibandingkan dosis berulang). Dosis oral berulang mengakibatkan penurunan progresif dalam klirens nyata (CL/F). Waktu paruh dari obat yang dikonsumsi oleh pasien secara berkepanjangan dalam dosis besar. Untuk mengkarakterisasi baik proses farmakokinetik non - linear verapamil dan untuk mengamati perubahan dosis-dependen pada klirens, maka perlu menggunakan dosis intravena yang tinggi . Hal ini telah disimpulkan dalam uji coba terakhir di mana verapamil digunakan sebagai reversi resistensi multi drug (MDR) dihubungkan dengan doxorubicin untuk karsinoma usus besar . efek farmakologis utama verapamil adalah penghambatan pompa efluks P- glikoprotein (P-gp). Yang berlebih dari P-gp pada hasil tumor dalam resistensi terhadap berbagai obat antikanker konvensional. Kemungkinan pemulihan farmakologis MDR telah menyebabkan pembaruan keterkaitan strategi terapi modulator MDR dan agen antineoplastik . penelitian sebelumnya telah menunjukkan konsentrasi tinggi verapamil yang diperlukan (20003000 ng ). Nor-verapamil memiliki potensi yang sama dengan obat induk dalam pemulihan MDR secara in vitro . Untuk mencapai dan mempertahankan konsentrasi ini, diberikan verapamil dalam bentuk infus kontinyu dengan laju yang meningkat. Hal ini memberikan kesempatan untuk mempelajari lebih lanjut apakah farmakokinetik verapamil bersifat linear pada berbagai macam konsentrasi plasma.II. METODEPasienPenelitian dilakukan pada sembilan pasien (tujuh laki-laki dan dua perempuan)dengan adenokarsinoma kolorektal lanjut. Usia rata-rata pasien pasien adalah 46 tahun (berkisar antara 31-57 tahun). Semua pasien telah melakukan pra-perawatan dengan operasi diikuti dengan rejimen fluorourasil. Setelah mengalami kegagalan terapi standar ini, pasien didaftarkan dalam percobaan tahap II doxorubicin yang berhubungan dengan dosis tinggi verapamil. Menurut kriteria inklusi penelitian, semua pasien memiliki status kondisi yang baik (ECOG / WHO PS 2), klirens kreatinin normal, tingkat enzim hati dalam kisaran normal kecuali untuk tiga pasien dengan metastasis hati (dalam dua kali nilai normal), fungsi jantung normal dengan pemeriksaan klinis, ECG, dan ultrasonografi.Pemberian ObatPara pasien dirawat di Unit Perawatan Intensif untuk pemantauan ketat parameter hemodinamik (denyut jantung, tekanan darah arteri, tekanan vena sentral, dan output urin) dan elektrokardiogram. Diuretik (hidroklorotiazid 25 mg sekali sehari) dan kalium diberikan untuk mencegah retensi air dan hipokalemia, hal ini dilaporkan dalam rangkaian lainnya. Rasemat verapamil diencerkan dalam air garam dan laju infusi, melalui kateter vena sentral, dan dikontrol oleh pompa infus. Loading Dose (0,15 mg kg-1 jam-1) diikuti dengan infusi kontinu dari 0,20 mg kg-1 jam-1 selama 12 jam. Laju infusi kemudian meningkat setiap 24 jam (0,25, 0,30, 0,35, dan 0,40 mg kg-1 jam-1). Laju infus tertinggi dipertahankan selama 48 jam (84-132 jam). Verapamil infus kemudian dihentikan. Dua jadwal yang berbeda dari pemberian doxorubicin diambil sesuai dengan ketentuan yang telah ditetapkan. Doxorubicin (dosis total: 75 mg m-2) diberikan sebagai intra vena lambat yang mendorong lebih dari 5 menit (29 mg m-2) diikuti dengan infusi kontinyu 46 mg m-2 lebih dari 48 atau 96 jam. Pemberian obat 46 mg m-2 lebih dari 48 atau 96 jam. Pemberian obat ditunjukkan pada Gambar 1.

Gambar 1 : Jadwal pemberian verapamil dan doksorubicin

Protokol pengambilan sampel farmakokinetikSampel darah diambil setiap 12 jam. Sampel disentrifugasi dan plasma darah tersebut disimpan pada suhu -20C sampai siap untuk analisis. Urin dikumpulkan setiap 12 jam. Pengeluaran urin dicatat setiap 12 jam dan sampel urin disimpan pada -20 C sampai diperlukan untuk analisis.Determinasi konsentrasi obatVerapamil dan metabolitnya atau verapamil diuji dalam plasma darah dan urin dengan HPLC dengan deteksi fluoresensi, menggunakan metode yang dijelaskan oleh Salama, dkk. Gallopamil ditambahkan ke setiap sampel sebagai standar internal. Efisiensi ekstraksi verapamil adalah sekitar 90%. Dalam kisaran 50-2500 ng ml-1, pengujiannya adalah pada linier dan presisi dan akurasi yang ditetapkan (