Farmakokinetik kehamilan

Kehamilan menyebabkan banyak perubahan fisiologis ibu dan adaptasi, yang dapat menyebabkan

menurunkan kepentingan klinis dalam konsentrasi darah dari produk obat tertentu. Total air meningkat

sebanyak 81 selama kehamilan, yang menyediakan meningkat secara substansial volume yang obat

dapat didistribusikan. Protein serum relevan dengan obat yang mengikat mengalami perubahan yang

cukup besar dalam konsentrasi. Albumin, yang mengikat obat asam dan bahan kimia penurunan

konsentrasi hingga 10 g / L. Implikasi utama dari perubahan ini adalah interpretasi konsentrasi obat.

Peningkatan produksi hormon wanita mengaktifkan enzim di hati ibu, dan ini dapat mengakibatkan

inaktivasi obat dimodifikasi. Aliran plasma ginjal hampir dua kali lipat akan dengan trimester terakhir

kehamilan, dan obat-obatan yang diekskresikan tidak berubah oleh ginjal biasanya dieliminasi lebih

cepat.

1.2. Kinetika janin dan bagian dari obat bayi belum

Kebanyakan penelitian transfer obat di seluruh ibu dan embrio penghalang / janin prihatin dengan akhir

kehamilan; tetapi sedikit yang diketahui tentang transportasi zat dalam fase awal kehamilan, di mana,

morfologis dan fungsional, baik kuning telur dan plasenta berkembang dan berubah dalam kinerja.

Plasenta adalah penghalang lipid antara ibu dan sirkulasi embrio / janin, memungkinkan obat larut

lemak untuk menyeberang lebih mudah daripada yang larut dalam air. Obat melintasi plasenta dengan

difusi pasif, dan obat non-terionisasi berat molekul rendah akan menyeberang lebih cepat daripada obat

yang lebih polar. Namun, sebagian besar obat mencapai konsentrasi yang sama di kedua sisi plasenta.

Kebanyakan obat memiliki berat molekul lebih rendah dari 600-800 Da, dan karena itu akan dapat

melewati plasenta.

Pada bulan ketiga kehamilan, hati janin sudah mampu mengaktifkan atau menonaktifkan zat kimia

melalui oksidasi. Hal ini sangat penting bahwa, di kompartemen janin, detoksifikasi obat-obatan dan

metabolitnya berlangsung pada tingkat yang rendah, tentu pada paruh pertama kehamilan. Ekskresi

dalam cairan ketuban menjelaskan akumulasi zat aktif biologis mungkin terjadi di kompartemen janin.

Penghalang darah-otak pada janin adalah karakteristik lain yang mungkin penting untuk efek fetotoksik

mungkin obat.

Walaupun pengobatan janin masih sebuah pengecualian, itu sangat menarik bahwa dalam kasus

pencegahan infeksi vertikal, pada saat sirkulasi fungsi dan ekskresi ginjal, antibiotik (penisilin,

sefalosporin) berkonsentrasi di kompartemen janin. Efek depot tersebut juga ditingkatkan dengan

resirkulasi melalui menelan antibiotik dalam cairan ketuban, sehingga memberikan kontribusi untuk

sebagian besar untuk efek terapi. Jelas, efek ini hilang ketika amniorrhexis awal (pecahnya selaput)

terjadi.

2.1. Penisilin

Penisilin yang banyak digunakan selama kehamilan, termasuk ampisilin, amoksisilin, azlocillin,

Mezlocillin, penisilin G, penisilin V, piperasilin, tikarsilin, dll Banyak penelitian telah mengungkapkan

kurangnya efek samping janin, bahkan jika itu telah membuktikan bahwa mereka menumpuk di cairan

ketuban.

Penisilin, milik antibiotik β-laktam, menghambat sintesis dinding sel bakteri dan memiliki sifat

bakterisida. Mereka memiliki profil toksisitas rendah untuk kedua, wanita hamil dan janin, bila

digunakan dalam dosis terapi. Penisilin melewati plasenta dalam konsentrasi rendah, dan dapat

dideteksi dalam cairan ketuban. Eliminasi lebih cepat pada wanita hamil dan karena itu interval dosis

atau dosis harus disesuaikan jika diperlukan.

Tidak ada bukti bahwa penisilin memiliki / sifat fetotoksik teratogenik atau embrio. Sebuah prevalensi

lebih tinggi dari langit-langit setelah paparan pralahir terhadap ampisilin pada bulan kedua dan ketiga

kehamilan terungkap meskipun oleh Czeizel.

Rekomendasi: penisilin adalah antibiotik pilihan pada kehamilan dan dapat dengan aman dianjurkan

dalam dosis biasa.

2.2. Sefalosporin

Sefalosporin yang paling banyak digunakan kelas antibiotik. Berdasarkan spektrum aktivitas mereka

terhadap bakteri gram negatif, antibiotik ini diklasifikasikan menjadi empat generasi. Banyak dari

sefalosporin generasi pertama dan kedua telah dipelajari secara ekstensif pada pasien hamil.

Sefalosporin juga milik antibiotik β-laktam, tetapi farmakokinetik dan antibakteri sifat mereka yang

berbeda dengan penisilin.

Meskipun penelitian lebih lanjut masih diperlukan, sefalosporin generasi pertama dan kedua dapat

dianggap aman, tanpa efek samping bagi janin jika digunakan selama kehamilan. Generasi ketiga dan

sefalosporin, namun belum digunakan secara luas selama kehamilan; Oleh karena itu, ada sedikit

informasi yang diketahui tentang efek mereka. Forth sefalosporin generasi (cefipime) berguna dalam

kehamilan, tetapi hanya untuk kasus-kasus sepsis bakteri parah.

Sefalosporin melewati plasenta, dan dapat mencapai tingkat terapeutik pada jaringan cairan dan janin

ketuban. Telah terungkap bahwa eliminasi pada ibu hamil lebih cepat dan mungkin perlu untuk

menyesuaikan dosis.

Di antara sefalosporin generasi pertama, cephalotin secara luas digunakan sebelum telah terbukti

bahwa itu melintasi penghalang plasenta yang terikat pada protein plasma di rata-rata 60-70%; kasus

demikian, ketika diperluas ke janin, banyak peneliti telah mengungkapkan dari ikterus kern neonatal

diproduksi pada penurunan kadar bilirubin.

Mengenai penggunaan sefalosporin selama periode perinatal, obat pilihan adalah cefuroxime, karena

kemampuannya untuk melewati plasenta setelah trimester kedua kehamilan, tanpa janin efek samping

beracun.

Generasi kedua dan ketiga sefalosporin, terutama cefotetan, semakin dikaitkan dengan anemia

hemolitik kekebalan tubuh yang parah.

Rekomendasi: sefalosporin dapat digunakan secara aman selama kehamilan jika diperlukan; yang lebih

tua, antibiotik sefalosporin generasi pertama lebih disukai.

2.3. Antibiotik macrolide

Eritromisin adalah yang tertua dari makrolid. Yang paling diperpanjang dan studi sugestif termasuk bayi

dari 398 wanita yang menerima eritromisin untuk penyakit menular yang berbeda selama trimester

kedua dan ketiga kehamilan; keselamatan umum digunakan antibiotik macrolide ini dibuktikan dengan

tidak adanya anomali kongenital pada kelompok studi pediatrik. Ketika mempertimbangkan berbagai

efek samping yang mempengaruhi hati neonatus, hanya ester estolat eritromisin berkorelasi dengan

tingkat peningkatan hepatotoksisitas. Tingkat serum glutamic oxalo-asetat transaminase berkisar 44-130

IU / L, tetapi perubahan subklinis dan biologis yang reversibel.

Banyak penelitian mengungkapkan pemahaman yang lebih baik dari efek menguntungkan dari

pengobatan eritromisin pada menunda ketuban pecah dini, serta meningkatkan evolusi kehamilan pada

trimester terakhir tanpa efek samping pada hasil neonatal.

Dalam penelitian terbaru, Kallen melaporkan tingkat peningkatan malformasi kardiovaskular (1,8%),

terutama ventrikel dan cacat septum atrium; ia menyimpulkan bahwa bahkan asosiasi kausal, risiko

individu untuk bayi masih rendah.

Hubungan antara paparan pralahir untuk eritromisin dan stenosis pilorus bayi masih kontroversial;

dengan demikian, peningkatan risiko (0,2%), terungkap oleh Cooper.

Klaritromisin memiliki struktur kimia yang mirip dengan eritromisin. Relatif sedikit penelitian

epidemiologi telah meneliti anomali kongenital diinduksi pada neonatus berikut dalam paparan rahim.

Ada kelainan kardiovaskular sering dilaporkan, dan dalam beberapa kasus bibir sumbing, retardasi

pertumbuhan janin, dan kehilangan embrio, tetapi hasil ini kontroversial. Bahkan jika penelitian lebih

lanjut diperlukan, data ini menunjukkan toksisitas yang lebih tinggi dari klaritromisin selama

perkembangan dibandingkan dengan senyawa induknya, eritromisin. Hubungan dasar yang didefinisikan

antara temuan studi eksperimental dan risiko neonatal masih belum jelas.

Rekomendasi: Eritromisin masih obat pilihan antara makrolida selama kehamilan. Estolat eritromisin dan

troleandomycin tidak boleh diberikan pada trimester kedua dan ketiga. Makrolid baru seperti

azitromisin, klaritromisin, josamycyn, dan roxithromycin yang makrolida-pilihan kedua. Spiramisin

adalah obat pilihan untuk pengobatan toksoplasmosis selama trimester pertama.

.4. Linkomisin dan klindamisin

Antibiotik ini hanya ditunjukkan selama kehamilan ketika penisilin, sefalosporin, erythro-mycin atau

makrolida lainnya tidak efektif. Atau efek teratogenik dan fetotoksik telah dilaporkan untuk lincomycin

di 302 kehamilan. Klindamisin intravaginal sangat efektif dalam pengobatan vaginosis bakteri.

2.5. Tetrasiklin

Beberapa laporan klinis menunjukkan bahwa paparan tetrasiklin setelah trimester ketiga (sejak pekan 13

konsepsi berikut) mempengaruhi warna gigi sulung, yang muncul kekuningan dan bahkan gelap: coklat

atau abu-abu-coklat. Pada cahaya lampu Wood mereka memiliki fluoresensi yang khas.

Perubahan yang terkait dengan jenis tetrasiklin, dosis, yang panjang pengobatan dan tahap gigi

kalsifikasi pada saat paparan. Dalam kasus paparan tetrasiklin dalam periode terakhir kehamilan juga

mahkota gigi permanen mungkin dapat bernoda.

Kebanyakan penulis setuju fakta bahwa hanya gigi sulung yang terlibat dalam proses pewarnaan.

Dengan demikian, jika pemberian obat terjadi dekat dengan istilah, mahkota gigi permanen dipengaruhi

oleh antibiotik dan mungkin bernoda. Proses ini hanya memiliki signifikansi kosmetik, tanpa

mempengaruhi perkembangan enamel, atau meningkatkan laju karies. Setelah paparan rahim untuk

tetrasiklin yang menunjukkan pewarnaan yang sama yang mempengaruhi tulang janin. Konsekuensi

penting pada status tulang selama masa kanak-kanak dengan gigi pewarnaan dan depresi 40% dari

pertumbuhan tulang telah terungkap setelah tetrasiklin, doksisiklin, dan administrasi minocycline

selama trimester kedua atau ketiga kehamilan.

Penelitian yang menarik di bidang bayi prematur telah melaporkan korelasi antara penggunaan

tetrasiklin selama kehamilan dan penurunan tingkat pertumbuhan tulang.

Rekomendasi: Tetrasiklin merupakan kontraindikasi luar minggu kelima belas kehamilan. Pada trimester

pertama - mereka dianggap terapi lini kedua. Doxycycline harus disukai dalam kasus tersebut.

2.6. Sulfonamida dan trimetoprim

Sulfonamid melewati plasenta dengan baik dan konsentrasi janin adalah 50-90% dari konsentrasi plasma

ibu. Karena kapasitas bilirubin-memobilisasi mereka, mereka dapat meningkatkan risiko

hiperbilirubinemia pada neonatus bila digunakan dekat delivery.43 dosis yang sangat tinggi dari

trimetoprim telah menghasilkan efek teratogenik (langit-langit) pada tikus. Namun, tidak ada bukti kuat

yang menunjukkan bahwa trimetoprim atau kotrimoksazol penyebab risiko serius teratogenicity pada

manusia.

Rekomendasi: Sulfonamida, trimetoprim, dan kotrimoksazol mungkin obat alternatif yang aman untuk

pengobatan antibiotik infeksi saluran kemih ketika penisilin dan sefalosporin tidak efektif. Ketika

trimetoprim atau kotrimoksazol diperlukan pada trimester pertama, folat asam suplementasi (0,5 mg /

hari) dianjurkan.

2.7. Kuinolon

Kuinolon melewati plasenta dan ditemukan dalam cairan ketuban di dalam konsentrasi rendah.

Konsentrasi tali pusat dari ciprofloxacin, pefloxacin, dan ofloksasin telah ditemukan untuk menjadi lebih

rendah dari konsentrasi darah ibu.

Penggunaan kuinolon pada trimester pertama kehamilan belum dikaitkan dengan peningkatan risiko

malformasi besar atau efek samping lainnya pada hasil kehamilan.

Hubungan antara penggunaan prenatal dari fluoroquinolones dan peningkatan risiko malformasi tulang

dipelajari oleh Wogelius pada tahun 2005; ia menunjukkan bahwa studi pada 130 wanita yang ditebus

resep dari fluoroquinolones selama trimester pertama atau 30 hari sebelum konsepsi tidak menemukan

peningkatan yang signifikan dari (seperti) cacat lahir.

Rekomendasi: Kuinolon seharusnya hanya digunakan dalam kasus infeksi rumit resisten terhadap

antibiotik pilihan pada kehamilan. Ciprofloxacin dan norfloksasin kemudian harus dipilih, karena

pengalaman didokumentasikan relatif besar mereka. Bahkan penggunaan pada trimester pertama dari

antibiotik kuinolon bukan merupakan indikator untuk penghentian kehamilan, tetapi ultrasonografi rinci

diperlukan.

2.8. Aminoglikosida

Saat ini, ada kurangnya studi epidemiologi mengenai anomali janin kongenital antara populasi anak

ketika ibu menerima gentamisin selama kehamilan. Hal ini juga diketahui bahwa penggunaan gentamisin

berkorelasi dengan nefrotoksisitas; banyak peneliti mencoba untuk memahami mekanisme yang terlibat

dalam kerusakan ginjal janin setelah terapi ibu selama kehamilan. Sementara ibu gentamisin efek

samping, seperti nefropati janin setelah terapi ibu, masih dalam perdebatan, kerusakan ginjal neonatal

parah telah terungkap. Sebuah perhatian khusus mempengaruhi bayi prematur, dan kemampuan untuk

menghilangkan gentamisin dapat berkorelasi dengan usia pasca-konsepsi dan tidak dengan usia sejak

lahir.

Penggunaan gentamisin sebagai aminoglikosida selama kehamilan dapat juga berkorelasi dengan

peningkatan risiko untuk janin kerusakan saraf pendengaran, seperti dilaporkan sebelumnya dengan

paparan streptomisin. Insiden lebih tinggi dari efek samping dianggap empat bulan pertama kehamilan

setelah terpapar aminoglikosida.

Kadar serum gentamisin tinggi telah terdeteksi pada bayi menyusui satu jam setelah pemberian

gentamisin. Hal ini penting untuk mengetahui apakah akumulasi dari paparan obat kronis

mempengaruhi organ-organ vital bayi baru lahir; beberapa studi sebelumnya telah menyarankan bahwa

proses ini dapat berkorelasi dengan usia kehamilan dan dengan fungsi ginjal janin.

Rekomendasi: Aminoglikosida tidak dianjurkan untuk digunakan parenteral selama kehamilan. Mereka

seharusnya hanya diberikan dalam kasus infeksi yang mengancam jiwa; dalam kasus-kasus, tingkat

serum ibu harus dipantau secara seksama dan dosis harus disesuaikan jika diperlukan. Ketika dosis yang

lebih tinggi telah digunakan, fungsi ginjal harus dipantau pada neonatus dan tes pendengaran harus

dilakukan.

2.9. Cloramphenicol

Cloramphenicol relatif beracun, dan dapat menyebabkan agranulositosis parah. Melintasi plasenta

dengan baik dan dapat mencapai konsentrasi terapeutik pada janin. Ini tidak boleh digunakan pada

minggu-minggu terakhir kehamilan sebagai, karena metabolisme yang tidak memadai di neonatus,

konsentrasi racun dapat dicapai yang dapat menyebabkan "sindrom bayi abu-abu" (makan masalah,

muntah, kulit abu-abu, gangguan pernapasan, dan kolaps kardiovaskular), yang dapat berakibat fatal

pada neonatus.

Rekomendasi: Cloramphenicol dan Thiam-phenicol kontraindikasi selama kehamilan kecuali ada indikasi

serius. Pengobatan selama trimester pertama bukan merupakan indikasi untuk terminasi kehamilan

atau untuk prosedur diagnostik prenatal besar.

2.10. Antibiotik polipeptida

Hanya sedikit studi epidemiologi mengenai paparan rahim untuk colistin dan polimiksin B telah

dilaporkan. Dalam sebuah survei klinis retrospektif, tidak ada efek samping yang berhubungan dengan

penggunaan polimiksin B selama kehamilan. Namun, keamanan menggunakan senyawa ini selama

kehamilan perlu dievaluasi dalam studi longitudinal lanjut, dan karena itu antibiotik ini memiliki risiko

yang belum ditentukan untuk digunakan selama kehamilan. Ada laporan kasus seorang wanita yang

menjadi hipotensi ketika vankomisin diresapi terlalu cepat selama persalinan; janin dipamerkan

bradikardia selama episode hipotensi.

Rekomendasi: Vankomisin seharusnya hanya digunakan dalam kasus mengancam jiwa infeksi bakteri