ENDOKRINOLOGIOleh : Diah Hermayanti, dr, SpPK*

*TUJUAN UMUM Memahami hormon yg dihasilkan oleh kelenjarendokrin dan gangguannya

TUJUAN KHUSUS1. Memahami definisi endokrinologi2. Memahami hormon Insulin dan C-Peptide untuk pemeriksaan Diabetes Mellitus3. Memahami hormon Tiroid dan gangguannya4. Memahami hormon Paratiroida dan gangguannya

ENDOKRINOLOGICabang ilmu kedokteran yg mempelajari : gangguan sistem endokrin sekresi spesifiknya yaitu HORMONintegrasi perkembangan (proliferasi, pertumbuhan, &diferensiasi)koordinasi metabolisme, respirasi, ekskresi, pergerakan, reproduksi, persepsi sensori

Sistem endokrin meliputi beberapa KELENJAR yg mensekresi HORMON ke aliran darah*

*

HORMONMempunyai beberapa fungsi & cara kerja. Satu hormon mungkin dapat mempengaruhi beberapa target organ,Dan satu target organ dapat dipengaruhi oleh beberapa hormon*HORMONKelenjar

Substansi kimiawi

ke dalam sirkulasi darah

Sel-sel yg lain (jarak jauh)(Fall,2002)

FUNGSI :

Chemical messenger pada sel target

*GAMBARAN UMUM DARI KLASIFIKASI HORMON

GRUP IGRUP IITipeSteroid, iodotironine, kalsitriol, retinoikPolipeptida, protein, glikoprotein, katekolaminSolubilitas Lipofilik HodrofilikProtein transporYaTidak Plasma half lifePanjang (jam- hari)Pendek (menit)Reseptor Intraseluler Membran plasmaMediator KompleksReseptor-hormoncAMP, cGMP, Ca2+,fosfoinositosis, kaskade kinase

*HORMON-RESEPTOR INTRASEL

HORMONINSULIN*

*INSULINStruktur molekul :

polipeptida, 2 rantai A (21 Asam Amino) & B (30 AA) yg dihubungkan dg :2 jembatan disulfid antar rantai yg menghubungkan :A7 B7 & A20 B19jembatan disulfid ke-3 menghubungkan :A6 A11

STRUKTUR INSULIN MANUSIA*

Insulin disintesa sbg : PREPROHORMON (BM : 11.500) serangkaian pemecahanensimatik

PROINSULIN (BM : 9.000)

INSULIN & C-PEPTIDE*

*MEDIATOR YG MEMPENGARUHI SEKRESI INSULINGLUKOSA- regulator fisiologik terpenting : >> glukosa plasma- ambang batas konsentrasi untuk sekresi adalah glukosa plasma puasa : 80-100 mg/dl- respons maksimal pd kadar glukosa 300-500 mg/dlGlukosaglukokinase Glukosa-6-fosfatpe>> ratio ATP/ADPhambat ATP-sensitive K+ efflux channels

depolarisasi sel B & aktifkan voltage-sensitive Ca2+ channels Ca2+ influx

Sekresi insulin

2. HORMONALhambat sekresi :- -adrenergik agonis (tu.epinefrin) : meningkatkan sekresi :- -adrenergik agonis :- paparan kronik hormon yg berlebihan : GH, kortisol, placental lactogen, estrogen progestin

3. OBAT-OBATAN- sulfonil ureasekresi insulin >>- tolbutamidepelepasan insulin >>*

*METABOLISME INSULIN

Insulin TIDAK mempunyai protein pembawa

Plasma half life nya

*diah-hormon-biokim*EFEK INSULIN PADA TRANSPOR MEMBRAN

Transpor glukosa : INSULINmeningkatkan transporter glukosa

D-glucose, galaktosa, D-Xylose, L-arabinosedifusi (difasilitasi oleh karier melaluitransporter glukosaMasuk sel2. Insulin juga mendorong pemasukan :- asam amino ke dalamsel- menggerakkan K+, Ca2+, nukleosid, fosfat inorganik

diah-hormon-biokim

*TRANSLOKASI TRANSPORTER GLUKOSA OLEH INSULIN

*EFEK INSULIN PADA PENGGUNAAN GLUKOSA

Ingested glucose dg adanya Insulin :

50% dirubah menjadi energi (glikolisis)30-40% dirubah menjadi lemak10% dirubah menjadi glikogen

Bila tidak ada insulin :

- pe glikolisis- pe anabolik glikogenesis & lipogenesis

*EFEK INSULIN PADA GLUKONEOGENESISInsulin dalam jangka panjang berefek MENGHAMBATGlukoneogenesis

GlukagonGlukokortikoid(sedikit efek : Glukoneogenesis INSULIN- adrenergikAngitensin IIVasopresin)

*diah-hormon-biokim*PATOFISIOLOGI DEFISIENSI INSULIN

diah-hormon-biokim

*DEFISIENSI INSULIN

DM (defisiensi insulin) hiperglikemia :

Gejala yg menyertai mrpk akibat dari :pe pemasukan glukosa ke dalam selpe penggunaan glukosa pada jaringanpe produksi glukosa oleh hati (glukoneogenesis)

Poliuria, polidipsi, BB

*PEMERIKSAAN INSULIN & C-PEPTIDE

Tujuan :

1. Menilai sisa insulin (u/ Dx DM-1)2. Membantu membedakan DM-1 Vs DM-2)3. Dx InsulinomaKELEMAHAN :pada pemeriksaan INSULIN banyak yg dapatMenyebabkan cross reaction : al proinsulin, hasil degradasi Insulin, dan insulin dari binatang (terapi insulin) half life insulin pendek,

Maka : Lebih sering memakai Pemeriksaan C-PEPTIDE (kadar pada non DM : 0,5 3 ng/ml)

*HORMONTIROID

*

*AKRONIM :DIT: DiiodotyrosineMIT: MonoiodotyrosineT3: TriiodothyronineT4: Thyroxine; tetraiodothyronineTBG: Thyroxine-binding globulinTBPA: Thyroxine-binding prealbuminTSH: Thyroid-stimulating hormoneTSI: Thyroid-stimulating IgG

*diah-hormon-biokim*KELENJAR TIROID

Produksi 2 hormon :3,5,3- triiodothyronine (T3)3,5,3,5- tetraiodothyronine (T4)

Fungsi :1. Pengaturan ekskresi gen untuk metabolisme2. Perkembangan general3. Diferensisasi jaringan

Biosintesa hormon tiroid melibatkan :- Tiroglobulin- Metabolisme iodin

diah-hormon-biokim

*diah-hormon-biokim*Model of iodide metabolism in the thyroid follicle

diah-hormon-biokim

*diah-hormon-biokim*METABOLISME IODINEKonsentrasi iodide (I-)Tiroid mengkonsentrasi iodide

energy-dependent process (Na + K+ dependent ATP-ase pump)

2. Oksidasi iodide(lumen folikel tiroid)

I- I+

Thyroperoksidase

TSH

diah-hormon-biokim

*diah-hormon-biokim*3. Iodinasi pada Tyrosine I+ Bereaksi dg tyrosil (pada tiroglobulin)- posisi 3 cicncin aromatik

iodinisasi

- posisi 5MIT & DIT

4. Kopling dari Iodotirosil(di tiroglobulin)

2 DITT4MID + DITT3

Organifikasi

diah-hormon-biokim

*PROTEIN TRANSPOR HORMON TIROID(1/2 2/3) T3 & T4 berada dalam sirkulasi & terikat pada :- Thyroxine binding globulin (TBG) >dominan- Thyroxine binding prealbumin (TBPA)

TBG

- glikoprotein 50 kDa, diproduksi ol/ hati- afinitas ikat >100 dpd TBPA- ikatan non-kovalen

*diah-hormon-biokim*T3Kadar (plasma) T3 > T4tetapi half life T4 > T3Afinitas thd reseptor 10 x > T4

T4Deiodinisasi ekstratiroid 80%

T3 & reverse T3 (agonis lemah)

Deiodinisasi &Inaktivasi :- Deaminasi Dekarboksilasi Hepatic glucoronidaseSulfatasi

Molekul hidrofilikEkskresi bili

Reabsorpsi usus

Deiodinasi oleh ginjalkonjugat glukoronid (urin)

diah-hormon-biokim

*KERJA HORMON TIROID- Hormon tiroid reseptor spesifik pada nukleus (sel target)Afinitas T3 10 x > T4Aktivitas biologik T3 > T4

Efek utama T3 & T4 :

1. Meningkatkan sintesa protein secara umum & keseimbangan nitrogen positif2. Menginduksi atau menekan transkripsi gen3. Modulator penting proses pertumbuhan

*PEMERIKSAAN LABORATORIUM PENUNJANG

ATA (American of Thyroid Association) :

skrining :

TSHs & free T4 (fT4) BERSAMAAN

Bila abnormal dilanjutkan sesuai kelainan

TSHs: dapat mendeteksi kelainan yg ringanfT4: kadarnya tidak dipengaruhi oleh protein pengangkur

*Pemeriksaan :TSHssecara bersamaanfree T4

Status fungsi tiroid :normalhipotiroidhipertiroidsubklinikprimer / sekunder / tertier

Bila perlu :TRH; TBG; antibodi (Thyroperoxidase-Ab, antimicrosomal-Ab, Thyroglobulin-Ab)

Kadar normal hormon (bisa bervariasi antar laboratorium) :

T4 = 5.6-13.7 ug/dl (mcg/dl)

FT4 = 0.8-1.5 ng/dl

T3= 87-180 ng/dl

FT3 = 230-420 pg/d;

TSH = 0.4-4.5 mIU/L (mU/L)

*ALUR PEMERIKSAAN LABORATORIUM HIPOTIROIDsTSH & FT4High sTHS, subnl FT4 High sTHS, nl FT4 nl/subnl sTHS, subnl FT4nl sTHS, nl FT4 clinicallyPrimary hypothyroidismhipothyroidSubclinical Spurious TSHPrior radioiodineHypothy (anti-m-Ig G)Thyroidectomy,External radiation ?TRH test TRH test no

TPO Ab, Tg Abexcessive nl no response

(+) (-) nl

Hashimoto Drug inducedprimary tertiary secondaryPostpartum Hashimotos hypothyroidismThyroiditis T4/T3 Synthesis defectperipheral resistance (Iodine deficiency)to thyroid hormones

SCAN

*HORMONPARATIROID

*Kelenjar Paratiroid (warna : kuning)

*PTH- Peptida dg BM 9,5 kDa, 84 asam amino Residu yg beraktivitas biologis pada terminal amino ke-3 (PTH 1-34) PTH disintesa sbg prekursor dg 115 asam amino (pro-PTH)Prepro-PTH

*REGULASI SINTESA PTH (normal 10-60 pg/ml)

@Kadar Ca2+ plasma akut

PTH mRNA

Sintesa PTH

@1,25(OH)2-D3 juga mengatur aktivitas gen PTH

*PENGATURAN METABOLISME PTH

- Degradasi PTH dimulai 20 menit setelah sintesa proPTH

- PTH yg terbentuk :1. segera disekresi2. tersimpan dalam vesikel penyimpan

PENGATURAN SEKRESI PTH

Sekresi PTH berhubungan terbalik dg kadar Ca2+, (Ini berhubungan dg reseptor G-protein-associated Ca2+ di sel Paratiroid)

Kel.Paratiroid mempunyai granula cadangan sedikit PTH selalu diproduksi dan disintesa

*RESEPTOR PTH

Reseptor membran tunggal, 70 kDa Ditemukan di tulang & ginjal Interaksi reseptor hormon

aktivasi adenylyl cyclase

cAMP intrasel >>

Calsium intrasel >>

fosforilasi protein intrasel spesifik oleh kinases

aktivasi gen spesifik & ensim intrasel

*HOMEOSTASIS KALSIUM OLEH PTH(animal)Hipokalsemia akut

PTHGinjal, tulangintestin (rangsangan sintesa1,25(OH)2D3

Ca2+ ekstrasel stabil

Kerja PTH :

Mengurangi klirens atau ekskresi kalsiumMeningkatkan kecepatan disolusi tulangMeningkatkan efisiensi absorpsi Ca2+ intestin dg merangsang produksi 1,25(OH)2D3

*diah-hormon-biokim*HOMEOSTASIS FOSFAT OLEH PTHFosfat adalah counter ion untuk kalsium

Bila PTH meningkatkan disolusi matriks mineral tulang

PTH me>>> klirens fosfat oleh ginjal

Meningkatkan kadar Ca2+ ekstrasel&Menurunkan kadar fosfat ekstrasel

Mencegah supersaturasi Ca2+ & fosfat di plasma

diah-hormon-biokim

*PATOFISIOLOGI PTHKadar PTH

*diah-hormon-biokim*2. Produksi PTH >>> (Hiperparatiroidisme)

Ca2+ serum >>> & fosfat serum