BAB IPENDAHULUAN

Trombosis adalah terbentuknya bekuan darah didalam pembuluh darah vena atau arteri pada makluk hidup. Trombosis merupakan istilah yang umum dipakai untuk sumbatan pembuluh darah, baik arteri maupun vena.(1)Trombosis hemostatis yang bersifat self-limited dan terlokalisir untuk mencegah hilangnya darah yang berlebihan merupakan respon normal tubuh terhadap trauma akut vaskuler, sedangkan trombosis patologis seperti trombosis vena dalam (TVD), emboli paru, trombosis arteri koroner yang menimbulkan infark miokard, dan oklusi trombotik pada serebro vaskular merupakan respon tubuh yang tidak diharapkan terhadap gangguan akut dan kronik pada darah dan pembuluh darah.(2)Konsep trombosis pertama kali diperkenalkan oleh Virchow pada tahun 1856 dengan diajukamya uraian patofisiologi yang terkenal sebagai Triad of Virchow, yaitu terdiri dari abnormalitas dinding pembuluh darah, perubahan komposisi darah, dan gangguan aliran darah.(3) Ketiganya merupakan faktor-faktor yang memegang peranan penting dalam patofisiologi trombosis. Dikenal 2 macam trombosis, yaitu :31. Trombosis arteri2. Trombosis venaTrombus arteri sering disebut trombus putih karena komposisinya lebih banyak trombosit dan fibrin, sedangkan trombus vena sering disebut trombus merah karena terjadi pada aliran daerah yang lambat yang menyebabkan sel darah merah terperangkap dalam jaringan fibrin sehingga berwarna merah.Trombosis dapat mengakibatkan efek lokal dan efek jauh. Efek lokal tergantung dari lokasi dan derajat sumbatan yang terjadi pada pembuluh darah, sedangkan efek jauh berupa gejal-gejala akibat fenomena tromboemboli.(4) Trombosis pada vena besar akan memberikan gejala edema pada ekstremitas yang bersangkutan. Terlepasnya trombus akan menjadi emboli dan mengakibatkan obstruksi dalam sistem arteri, seperti yang terjadi pada emboli paru, otak dan lain-lain. Trombosis vena dalam adalah suatu penyakit yang tidak jarang ditemukan dan dapat menimbulkan kematian kalau tidak disadari dan diobati secara efektif. Kematian dapat terjadi sebagai akibat lepasnya trombus vena yang membentuk emboli dan dapat menimbulkan kematian mendadak apabila sumbatan terjadi pada arteri di dalam paru-paru (emboli paru).Pada makalah ini terutama akan dibahas mengenai patogenesis terjadinya TVD.

BAB IIPEMBAHASAN

EPIDEMIOLOGI (5)Trombosis vena dalam (TVD) masih merupakan penyebab umum terjadinya morbiditas dan mortalitas pada pasien rawat inap maupun orang yang tampak sehat pada umumnya. Angka kejadian TVD yang pasti masih tidak diketahui karena banyaknya kejadian TVD yang tidak didiagnosis dengan tepat. Dari data yang terkumpul di Amerika Serikat, diperkirakan 1 dari 20 orang akan mengalami TVD dalam hidupnya. Pada orang lanjut usia (lansia) angka ini dapat meningkat hingga 4 kali lipat.Di Amerika Serikat, sekitar 600.000 kejadian rawat inap terjadi karena TVD. Di rumah sakit, rasio fatalitas thromboemboli vena adalah 12% dan meningkat hingga 21% pada orang-orang lansia. TVD biasanya terjadi pada orang-orang di atas usia 40 tahun. Rasio kejadian pada laki-laki dibanding perempuan adalah 1,2 : 1, yang berarti laki-laki mempunyai risiko yang lebih besar untuk mengalami TVD. Angka kejadian TVD baik pada laki-laki maupun perempuan meningkat seiring bertambahnya usia. Dari sisi demografis, populasi penduduk Asia dan Hispanic mempunyai risiko yang lebih rendah untuk terjadinya TVD, sedangkan orang-orang berkulit putih dan negro mempunyai risiko yang lebih besar, yakni 2,5 hingga 4 kali.

FAKTOR RESIKOFaktor utama yang berperan terhadap terjadinya trombosis vena adalah status aliran darah dan meningkatnya aktifitas pembekuan darah. Faktor kerusakan dinding pembuluh darah adalah relatif berkurang berperan terhadap timbulnya trombosis vena dibandingkan trombosis arteri. Sehingga setiap keadaan yang menimbulkan statis aliran darah dan meningkatkan aktifitas pembekuan darah dapat menimbulkan trombosis vena.Beberapa faktor resiko timbulnya trombosis vena adalah sebagai berikut :1. Defisiensi Anto trombin III, protein C, protein S dan alfa 1 anti tripsin.Pada kelainan tersebut di atas, faktor-faktor pembekuan yang aktif tidak dinetralisir sehinga kecendrungan terjadinya trombosis meningkat.2. Tindakan operatifFaktor resiko yang potensial terhadap timbulnya trombosis vena adalah operasi dalam bidang ortopedi dan trauma pada bagian panggul dan tungkai bawah.Pada operasi di daerah panggul, 54% penderita mengalami trombosis vena, sedangkan pada operasi di daerah abdomen terjadinya trombosis vena sekitar 10%-14%.(6)Beberapa faktor yang mempermudah timbulnya trombosis vena pada tindakan operatif, adalah sebagai berikut :a. Terlepasnya plasminogen jaringan ke dalam sirkulasi darah karena trauma pada waktu di operasi.b. Statis aliran darah karena immobilisasi selama periode preperatif, operatif dan post operatif.c. Menurunnya aktifitas fibrinolitik, terutama 24 jam pertama sesudah operasi.d. Operasi di daerah tungkai menimbulkan kerusakan vena secara langsung di daerah tersebut.

3. Kehamilan dan persalinanSelama trimester ketiga kehamilan terjadi penurunan aktifitas fibrinolitik, statis vena karena bendungan dan peningkatan faktor pembekuan VII, VIII dan IX. Pada permulaan proses persalinan terjadi pelepasan plasenta yang menimbulkan lepasnya plasminogen jaringan ke dalam sirkulasi darah, sehingga terjadi peningkatkan koagulasi darah.(7)

4. Infark miokard dan payah jantungPada infark miokard penyebabnya adalah dua komponen yaitu kerusakan jaringan yang melepaskan plasminogen yang mengaktifkan proses pembekuan darah dan adanya statis aliran darah karena istirahat total.Trombosis vena yang mudah terjadi pada payah jantung adalah sebagai akibat statis aliran darah yang terjadi karena adanya bendungan dan proses immobilisasi pada pengobatan payah jantung.

5. Immobilisasi yang lama dan paralisis ekstremitas.Immobilisasi yang lama akan menimbulkan statis aliran darah yang mempermudah timbulnya trombosis vena.

6. Obat-obatan konstrasepsi oralHormon estrogen yang ada dalam pil kontraseptis menimbulkan dilatasi vena, menurunnya aktifitas anti trombin III dan proses fibrinolitik dan meningkatnya faktor pembekuan darah. Keadaan ini akan mempermudah terjadinya trombosis vena.

7. Obesitas dan varicesObesitas dan varices dapat menimbulkan statis aliran darah dan penurunan aktifitas fibriolitik yang mempermudah terjadinya trombosis vena.

8. Proses keganasanPada jaringan yang berdegenerasi maligna di temukan tissue thrombo plastin-like activity dan factor X activiting yang mengakibatkan aktifitas koagulasi meningkat. Proses keganasan juga menimbulkan menurunnya aktifitas fibriolitik dan infiltrasi ke dinding vena. Keadaan ini memudahkan terjadinya trombosis.(8)PATOGENESISBerdasarkan Triad of Virchow, terdapat 3 faktor yang berperan dalam patogenesis terjadinya trombosis pada arteri atau vena yaitu kelainan dinding pembuluh darah, perubahan aliran darah dan perubahan daya beku darah. Trombosis vena adalah suatu deposit intra vaskuler yang terdiri dari fibrin, sel darah merah dan beberapa komponen trombosit dan lekosit.Patogenesis terjadinya trombosis vena adalah karena terjadi gangguan sebagai berikut:1. Stasis vena.3. Kerusakan pembuluh darah.4. Aktivitas faktor pembekuan.

Tabel 2.1 FAKTOR RISIKO TROMBOEMBOLI VENA (9)

Faktor Pasien Usia > 40 tahun Immobilisasi Obesitas Riwayat pernah menderita TVD Kehamilan Masa Nifas Terapi esterogen dosis tinggi Varises Vena

Faktor Medikal/Surgikal Tindakan bedah mayor Malignansi Riwayat infark miokard Riwayat stroke Fraktur pelvic/ekstremitas bawah Gagal jantung kongestif Inflammatory bowel disease Sindroma nefrotik Pengunaan pacemaker Polisitemia

Faktor Hiperkoagulasi Antibodi Antifosfolipid Homosisteinemia Disfibrinogenemia Gangguan myeloproliferatif Defisiensi anti-thrombin Gangguan Plasminogen dan aktivasinya Heparin Induced Trombositopenia Sindroma Hiperviskositas Mutasi gen prothrombin 2021A

Faktor yang sangat berperan terhadap timbulnya suatu trombosis vena adalah statis aliran darah dan hiperkoagulasi.1. Statis VenaAliran darah pada vena cendrung lambat, bahkan dapat terjadi statis terutama pada daerah-daerah yang mengalami immobilisasi dalam waktu yang cukup lama. Statis vena merupakan predis posisi untuk terjadinya trombosis lokal karena dapat menimbulkan gangguan mekanisme pembersih terhadap aktifitas faktor pembekuan darah sehingga memudahkan terbentuknya trombin.

2. Kerusakan pembuluh darahKerusakan pembuluh darah dapat berperan pada pembentukan trombosis vena, melalui :a. Trauma langsung yang mengakibatkan faktor pembekuan.b. Aktifitasi sel endotel oleh cytokines yang dilepaskan sebagai akibat kerusakan jaringan dan proses peradangan.

Permukaan vena yang menghadap ke lumen dilapisi oleh sel endotel. Endotel yang utuh bersifat non-trombo genetik karena sel endotel menghasilkan beberapa substansi seperti prostaglandin (PG12), proteoglikan, aktifator plasminogen dan trombo-modulin, yang dapat mencegah terbentuknya trombin.Apabila endotel mengalami kerusakan, maka jaringan sub endotel akan terpapar. Keadaan ini akan menyebabkan sistem pembekuan darah di aktifkan dan trombosir akan melekat pada jaringan sub endotel terutama serat kolagen, membran basalis dan mikro-fibril. Trombosit yang melekat ini akan melepaskan adenosin difosfat dan tromboksan A2 yang akan merangsang trombosit lain yang masih beredar untuk berubah bentuk dan saling melekat. Kerusakan sel endotel sendiri juga akan mengaktifkan sistem pembekuan darah.

3. Perubahan daya beku darahDalam keadaan normal terdapat keseimbangan dalam sistem pembekuan darah dan sistem fibrinolisis. Kecendrungan terjadinya trombosis, apabila aktifitas pembekuan darah meningkat atau aktifitas fibrinolisis menurun.Trombosis vena banyak terjadi pada kasus-kasus dengan aktifitas pembekuan darah meningkat, seperti pada hiper koagulasi, defisiensi Anti trombin III, defisiensi protein C, defisiensi protein S dan kelainan plasminogen.

TABEL 2.2 FAKTOR RISIKO TROMBOEMBOLI VENADENGAN TINGKATANNYA (9)

Tingkatan resikoKarakteristik

Tinggi (odds ratio >9)Riwayat stroke kurang dari 1 bulanFraktur panggul, paha, maupun kaki (< 1 bulan)Trauma multipel (< 1 bulan)Penggantian lutut maupun total hip replacementCedera medulla spinalis akut (3 hari Duduk lama Obesitas Peningkatan usia

Berikut ini adalah coagulation pathway berdasarkan waktu (time-based): (10)1. Inisiasi ; Tissue factor (TF) yang diekspresikan oleh vaskular yang rusak mengikat FVIIa (yang bersirkulasi dalam jumlah kecil), yang kemudian memicu koagulasi dengan mengaktivasi FIX menjadi FIXa dan FX menjadi Fxa. Fxa kemudian mengikat FII, menghasilkan thrombin (FIIa) dalam jumlah kecil. Pada reaksi yang lebih lambat, FIXa mengikat dan mengaktivasi FX menjadi FXa. Kebanyakan proses koagulasi invivo diinisiasi oleh tissue factor, sedangkan aktivasi kontak (aktivasi FXII) masih belum jelas perannya secara klinis, akan tetapi kemungkinan diduga karena RNA dari sel yang rusak menjadi aktivator FXII invivo.2. Amplifikasi ; Karena pada tahap inisiasi thrombin yang dibentuk masih sedikit untuk dapat mengaktivasi fibrinogen menjadi fibrin, maka ada beberapa mekanisme amplifikasi umpan balik. Yang pertama, pembentukan FVIIa ditingkatkan oleh aktivasi FVII yang terikat pada tissue factor oleh FVIIa, FIXa dan Fxa. Thrombin kemudian mengaktivasi kofaktor non enzymatik FV dan FVIII, yang mengakselerasi aktivasi FII oleh Fxa dan Fxa oleh FIXa secara berurutan. Pada umpan balik berikutnya, thrombin juga mengaktivasi FXI menjadi FXIa yang meningkatkan pembentukan FIXa.3. Propagasi ; Untuk mempertahankan pembentukan thrombin kontinu, memastikan pembentukan bekuan yang besar, sejumlah besar FXa diprodukasi oleh aktivasi FX oleh FIXa dan FVIIIa (intrinsic tenase complex). FIXa utamanya dari aktivasi FIX oleh kompleks FVIIa/TF.4. Stabilisasi ; pembentukan thrombin maksimal terjadi setelah pembentukan monomer-monomer fibrin. Hanya setelah itu terjadi maka jumlah trombin cukup untuk mengaktivasi FXIII, sebuah tranglutaminase, yang kemudian mengcross-link monomer-monomer fibrin menjadi jaringan fibrin yang stabil. Sebagai tambahan, thrombin kemudian mengaktivasi thrombin-activatable-fibrinolysis-inhibitor (TAFI) yang melindungi bekuan fibrin dari aktifitas fibrinolisis.

Tindakan bedah sering menganggu keseimbangan sistem ini yang dapat menyebabkan kecenderungan terjadinya trombosis ataupun perdarahan. Selain tindakan bedah, banyak faktor risiko klinis lain yang dapat menyebabkan gangguan yaitu immobilisasi, infeksi, kanker (keganasan) dan obat-obatan, dan juga berbagai macam faktor perioperatif seperti hipotermia, asidosis metabolik, penggunaan volume expander dan sirkulasi ekstrakorporeal. Beberapa jam setelah operasi terdapat peningktan tissue factor, tissue plasminogen activator, plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) dan vWF yang menyebabkan hiperkoagulasi dan hipofibrinolitik.(11)Sedangkan mekanisme bagaimana kanker dapat menyumbang risiko besar pada tromboemboli vena belum dapat sepenuhnya dimengerti, akan tetapi ada beberapa faktor yang telah diidentifikasi: tipe kanker tertentu, terapi terhadap kanker, usia, indeks massa tubuh dan genetik. Secara umum dapat dibagi menjadi dua faktor, yaitu faktor intrinsik (sel tumor dan microenvironment) dan ekstrinsik (intervensi teraupetik).(12)Sel tumor dapat menyebabkan upregulasi banyak faktor koagulasi, down regulasi sistem protein fibrinolitik dan mengekspresikan beberapa sitokin atau protein regulator yang berkaitan dengan pembentukan trombus, sehingga rentan terhadap keadaan protrombotik. Keadaan ini menyebabkan gangguan keseimbangan sistem koagulasi/antikoagulasi, kerusakan endotel pembuluh darah dan mengaktivasi trombosit. Profil dari tumor juga berpengaruh, karena beberapa jenis sel tumor mensekresikan faktor koagulasi seperti TFs (faktor III) dan trombin (faktor IIa). Juga dijumpai peningkatan faktor koagulasi dan protein regulator pada peritoneum pasien dengan kanker ovarium (faktor XII, faktor XI, faktor XIII, faktor II-reseptor faktor II, faktor VII, faktor X dan faktor I, fibrin, heparin cofactor II dan reseptor endothelial protein-C.

Gambar 1. Efek protrombotik sel tumor 16

Protein prokoagulan penting yang dihasilkan oleh sel tumor adalah TF (tissue factor) dan CP (cancer procoagulant), meskipun TF adalah produk sel normal, akan tetapi tidak diekspresikan dalam keadaan normal atau istirahat, dan produksinya distimulasi oleh inflamasi. Sedangkan, sel kanker mengekpresikan TF secara kontinu, sedangkan CP adalah cyteine protease dengan substrat koagulasi faktor X. Tumor juga dapat menimbulkan efek massa/penekanan yang menyebabkan stasis aliran darah vena.(13)Terapi terhadap kanker adalah faktor ekstrinsik pencetus tromboemboli vena. Beberapa obat antineoplastik dapat menyebabkan upregulasi protein prokoagulan, downregulasi antikoagulan (antithrombin, protein C dan protein S), menekan aktifitas fibrinolitik, meningkatkan aktifitas trombosit, meningkatkan adhesi neutrofil dan memicu pelepasan beberapa sitokin dan tumor prokoagulan dari sel tumor yang lisis.Tindakan bedah juga meningkatkan risiko tromboemboli vena 2-3 kali lipat pada keganasan ginekologi dibandingkan dengan operasi non malignansi.

Gambar 2. Model koagulasi dan fibrinolisis. FX (1) dan FIX (2) = fase inisiasi, (3) = fase amplifikasi, (4) = stabilisasi. 18

Mayoritas kejadian tromboemboli vena bermula dari deep calf veins, dimana mayoritas trombosis akan menghilang spontan, sekitar 15% akan berlanjut ke vena proksimal yang menyebabkan sumbatan dan rentan terjadi embolisasi. Bila tidak ditata laksana, maka trombosis vena yang terjadi di atas lutut, sekitar lebih dari 50% akan menyebabkan emboli paru. (14)

GEJALA KLINIS

Trombosis vena terutama mengenai vena-vena di daerah tungkai antara lain vena tungkai superfisialis, vena dalam di daerah betis atau lebih proksimal seperti v.poplitea, v.femoralis dan v.iliaca. Sedangkan vena-vena di bagian tubuh yang lain relatif jarang terkena gangguan ini.Pada trombosis vena superfisialis tungkai, biasanya terjadi varikositis dan gejala klinisnya ringan dan bisa sembuh sendiri. Kadang-kadang trombosis vena tungkai superfisialis ini menyebar ke vena dalam dan dapat menimbulkan emboli paru yang tidak jarang menimbulkan kematian. Manifestasi klinik trombosis vena dalam tidak selalu jelas, kelainan yang timbul tidak selalu dapat diramalkan secara tepat lokasi / tempat terjadinya trombosis.Trombosis di daerah betis mempunyai gejala klinis yang ringan karena trombosis yang terbentuk umumnya kecil dan tidak menimbulkan komplikasi yang hebat. Sebagian besar trombosis di daerah betis adalah asimtomatis, akan tetapi dapat menjadi serius apabila trombus tersebut meluas atau menyebar ke lebih proksimal.Trombosis vena dalam akan mempunyai keluhan dan gejala apabila menimbulkan : bendungan aliran vena. peradangan dinding vena dan jaringan perivaskuler. emboli pada sirkulasi pulmoner.

Keluhan dan gejala trombosis vena dalam dapat berupa :1. NyeriIntensitas nyeri tidak tergantung kepada besar dan luas trombosis. Trombosis vena di daerah betis menimbulkan nyeri di daerah tersebut dan bisa menjalar ke bagian medial dan anterior paha.Keluhan nyeri sangat bervariasi dan tidak spesifik, bisa terasa nyeri atau kaku dan intensitasnya mulai dari yang enteng sampai hebat. Nyeri akan berkurang kalau penderita istirahat di tempat tidur, terutama posisi tungkai ditinggikan.

2. PembengkakanPembengkakan disebabkan karena adanya edema. Timbulnya edema disebabkan oleh sumbatan vena di bagian proksimal dan peradangan jaringan perivaskuler.Apabila pembengkakan ditimbulkan oleh sumbatan maka lokasi bengkak adalah di bawah sumbatan dan tidak nyeri, sedangkan apabila disebabkan oleh peradangan perivaskuler maka bengkak timbul pada daerah trombosis dan biasanya di sertai nyeri. Pembengkakan bertambah kalau penderita berjalan dan akan berkurang kalau istirahat di tempat tidur dengan posisi kaki agak ditinggikan.

3. Perubahan warna kulitPerubahan warna kulit tidak spesifik dan tidak banyak ditemukan pada trombosis vena dalam dibandingkan trombosis arteri. Pada trombosis vena perubahan warna kulit di temukan hanya 17%-20% kasus. Perubahan warna kulit bisa berubah pucat dan kadang-kadang berwarna ungu.Perubahan warna kaki menjadi pucat dan dingin, merupakan tanda-tanda adanya sumbatan vena yang besar yang bersamaan dengan adanya spasme arteri, keadaan ini di sebut flegmasia alba dolens.

4. Sindroma post-trombosis.Penyebab terjadinya sindroma ini adalah peningkatan tekanan vena sebagai konsekuensi dari adanya sumbatan dan rekanalisasi dari vena besar. Keadaan ini mengakibatkan meningkatnya tekanan pada dinding vena dalam di daerah betis sehingga terjadi imkompeten katup vena dan perforasi vena dalam.Semua keadaan di atas akan mengkibatkan aliran darah vena dalam akan membalik ke daerah superfisilalis apabila otot berkontraksi, sehingga terjadi edema, kerusakan jaringan subkutan, pada keadaan berat bisa terjadi ulkus pada daerah vena yang di kenai.Manifestasi klinis sindroma post-trombotik yang lain adalah nyeri pada daerah betis yang timbul / bertambah waktu penderitanya berkuat (venous claudicatio), nyeri berkurang waktu istirahat dan posisi kaki ditinggikan, timbul pigmentasi dan indurasi pada sekitar lutut dan kaki sepertiga bawah.

BAB IIIKESIMPULAN

Trombosis vena dalam adalah suatu kondisi yang membahayakan bagi penderitanya. Sedikitnya jumlah pasien TVD ini menunjukkan kemungkinan masih banyaknya fenomena gunung es yang terjadi, baik karena kurangnya kesadaran masyarakat tentang penyakit ini maupun karena kesalahan diagnosis. Faktor resiko trombosis vena adalah operasi, kehamilan, immobilisasi, kontrasepsi oral, penyakit jantung, proses keganan dan obesitas. Manifestasi kliniknya tidak spesifik, sehingga memerlukan pemeriksaan obyektif lanjutan.

BAB IVDAFTAR PUSTAKA

1. Trombosis Vena Dalam dan Emboli Paru. Dalam: Sukrisman L. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid II. Edisi ke-5. Jakarta: Internal Publishing; 2009. p. 1354-8.2. Patogenesis Trombosis. Dalam: Tambunan KL. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid II. Edisi ke-5. Jakarta: Internal Publishing; 2009. p. 1301-6.3. Perdarahan Bedah dan Masalah Vaskular Terkait Pembedahan. Dalam: Tahalele P. Buku Ajar Ilmu Bedah Sjamsuhidajat de Jong. Edisi ke-3. Jakarta: EGC; 2007. p.216-26.4. Cardiac Physiology. In: Human Physiology From Cells to Systems. 7th edition. Canada: Brooks/Cole; 2010. p.334-5.5. Deep Venous Thrombosis. Patel K, Chun LJ, Brenner BE, Basson MD, Borsa JJ, Charles HW, et al. Medscape. Updated Aug 28, 2014.6. Breddin HK et al. Effects of a LMH on Thrombus Regression and Recurrent Thrombo-embolism in Patient DVT. N. Engl J of Med 344:626-631, 2001.7. Ginsberg J.S. et al : A Venous Thrombosis. KONAS PHTDI Semrang, September 2001.8. Heit JA, Mohr DN, Silverstein MD, Petterson TM, O'Fallon WM, Melton LJ 3rd. Predictors of recurrence after deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based cohort study. Arch Intern Med. Mar 27 2000;160(6):761-8.9. MR Yaznil dkk. Prevalensi Trombosis Vena Dalam dengan Compression Ultra Sound B-mode Image pada Pasien Tumor Ginekologi Resiko Tinggi dna Resiko Rendah di RS H. Adam Malik Medan. Repository USU. 28 Jan 2011.10. Platelets and Hemostasis. In: Human Physiology From Cells to Systems. 7th edition. Canada: Brooks/Cole; 2010. p.405-11.11. Bombeli T, Spahn D.R. Updates in perioperative coagulation: physiology and management of thromboembolism and haemorrhage. Br J Anaesth 2004; 93: 275-87.12. Wang X, Fu S, Freedman R.S, Kavanagh J.J. Venous thromboembolism syndrome in gynecological cancer. Int J Gynecol Cancer 2006, 16 (Suppl. 1), 458-471.13. Kessler C.M. The link between cancer and venous thromboembolism: A review. Am J Clin Oncol 2009;32: S3-S7.14. Peterson D, Harward S, Lawson J.H. Anticoagulation strategies for venous thromboembolism. Perspect Vasc Surg Endovasc Ther 2009; 21;125.

.

.

6