disertasi pengaruh latihan jalan kecepatan …repository.unair.ac.id/32122/1/abstrak.pdfdiuji pada...

DISERTASI

PENGARUH LATIHAN JALAN KECEPATAN SEDANG TERHADAP MOBILISASI, DIFERENSIASI DAN MATURASI STEM CELL PADA PBMC SERTA REMODELING TULANG

PEREMPUAN PASCAMENOPAUSE

DAMAYANTI TINDUH

PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS AIRLANGGA

SURABAYA 2012

Diterbitkan untuk Ujian Terbuka

ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga

Disertasi PENGARUH LATIHAN JALAN KECEPATAN SEDANG.... DAMAYANTI TINDUH

LEMBAR PENGESAHAN

Disertasi ini telah disetujui 1 Maret 2012

Oleh Pembimbing Ketua/Promotor

Prof. Dr. Harjanto J. M., dr., AIF, MS. NIP. 194412251973011001

Pembimbing / Ko Promotor I

Prof. Dr. Djoko Roeshadi, dr., Sp.OT(K) NIP. 194111151967011002



Diuji pada Ujian Doktor Tahap I (Tertutup) Tanggal 9 Pebruari 2012 Panitia Penguji Disertasi

Panitia Penguji, Ketua : Dr. FX Judajana, dr., Sp.PK(K) Anggota :

1. Prof. Dr. Harjanto J.M., dr., AIFM 2. Prof. Dr. Djoko Roeshadi, dr., Sp.OT(K) 3. Prof. Dr. Fedik A. Rantam, drh 4. Prof. Dr. Aulani’am DES, drh 5. Dr. Hari Basuki Notobroto, dr, MKes 6. Dr. Hening L. Putra, dr, Sp.KFR(K) 7. Dr. Hendy Hendarto, dr., Sp.OG(K)

Ditetapkan dengan Surat Keputusan Rektor Universitas Airlangga tentang Panitia Penguji Disertasi Nomor : 2639/H3/KR/2012 Tanggal: 16 Pebruari 2012



PENGARUH LATIHAN JALAN KECEPATAN SEDANG TERHADAP MOBILISASI, DIFERENSIASI DAN MATURASI STEM CELL PADA PBMC SERTA REMODELING TULANG

PEREMPUAN PASCAMENOPAUSE

DISERTASI

Untuk memperoleh Gelar Doktor

dalam Program Studi Ilmu Kedokteran

pada Program Pascasarjana Universitas Airlangga

Telah Dipertahankan Di Hadapan

Panitia Ujian Doktor Terbuka

Pada Hari : Kamis

Tanggal : 23 Pebruari 2012

Pukul : 10.00-12.00 BBWI

Oleh :

Damayanti Tinduh

NIM. 090970131



UCAPAN TERIMA KASIH

Pertama dan yang terutama saya panjatkan puji syukur ke hadirat Tuhan

Yang Maha Kuasa, Pencipta alam semesta dengan segenap isinya. Dialah sumber

pengetahuan tertinggi dan karena kasih karunia, penyertaan, perlindungan dan

berkatNyalah, saya dimampukan untuk menyelesaikan penelitian dan penulisan

disertasi ini.

Disertasi ini dapat diselesaikan tidak terlepas dari dorongan, bimbingan,

arahan, saran dan koreksi dari Pembimbing Akademik, tim Promotor serta para

konsultan. Oleh karena itu dengan segala kerendahan hati perkenankanlah saya

menghaturkan terima kasih yang tulus serta penghargaan setinggi-tingginya

kepada yang terhormat :

Prof. Dr. Harjanto J.M, dr., AIFM, sebagai pembimbing akademik dan

promotor saya yang merupakan inspirator saya dalam bidang ilmu keolahragaan,

atas dukungan, masukan serta keikhlasan untuk meluangkan waktu di sela

kesibukan beliau, untuk membimbing saya selama menjalani studi pendidikan

doktor. Saya haturkan terimakasih yang tak terhingga.

Prof. Dr. Djoko Roeshadi, dr., Sp.OT(K), sebagai ko-promotor yang

merupakan inspirator saya pada pengembangan penanganan osteoporosis, yang

dengan penuh perhatian memberikan dorongan, semangat dan meluangkan waktu

bagi saya untuk berkonsultasi. Saya haturkan terima kasih yang tak terhingga.

Prof. Dr. Fedik A. Rantam, drh, sebagai konsultan di bidang stem cell yang

telah dengan sabar di sela kepadatan waktu beliau, memperkenalkan pada saya

mengenai stem cell dan proses isolasinya dari PBMC, sehingga menginsiprasi



saya untuk mengembangkan penelitian ini ke arah endogenous stem cell. Saya

haturkan terima kasih yang tak terhingga.

Dr. Hari Basuki Notobroto, dr., M.Kes, sebagai konsultan di bidang

metodologi penelitian dan statistika yang telah dengan sabar membimbing saya

dalam mengembangkan dan memperkaya pemahaman saya tentang metode

penelitian dan analisis statistika serta aplikasinya dalam penelitian saya. Saya

haturkan terima kasih yang tak terhingga.

Perkenankanlah pula saya mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya

pada :

Rektor Universitas Airlangga, Prof. Dr. H. Fasichul Lisan, Apt, yang telah

memberikan kesempatan bagi saya untuk menjalani program pendidikan doktor

yang sangat berharga ini.

Direktur Program Pascasarjana Universitas Airlangga, Prof. Dr. Hj. Sri

Hajati, SH, MS dan seluruh jajaran baik pimpinan maupun staf Program

Pascasarjana Universitas Airlangga Surabaya, atas kesempatan dan fasilitas yang

diberikan pada saya untuk menjadi mahasiswa program pendidikan doktor.

Prof. Dr. Teddy Ontoseno, Sp.A(K), Sp.JP, FIHA selaku Ketua Program

Studi Ilmu Kedokteran S-3 Program Pascasarjana Universitas Airlangga, dan

Prof. Dr. Harjanto JM, dr., AIFM selaku mantan Ketua Program Studi Ilmu

Kedokteran S-3 Program Pascasarjana Universitas Airlangga, beserta jajarannya,

atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan pada saya untuk menjalani program

pendidikan doktor dengan baik.

Prof. Dr. Agung Pranoto, dr., M.Kes, Sp.PD-KEMD, FINASIM, selaku

Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga dan Prof. Dr. Muhammad



Amin, dr., Sp.P(K), selaku mantan Dekan Fakultas Kedokteran Universitas

Airlangga, atas kesempatan yang diberikan pada saya untuk menjadi mahasiswa

program pendidikan doktor pada Program Pascasarjana Universitas Airlangga.

Dodo Anondo, dr., MPH, selaku Direktur RSUD Dr. Soetomo dan Dr.

Slamet Riyadi Yuwono, dr., DT&MH, MARS selaku mantan Direktur RSUD Dr.

Soetomo, yang telah memberikan ijin bagi saya untuk mengikuti program

pendidikan doktor pada Program Pascasarjana Universitas Airlangga. Demikian

juga saya sangat berterima kasih atas bantuan Eko Dwi Martini, DCN, FX

Wahyurin Mitano, SKM dan Rr. Harudiyati, DCN dari bagian Gizi RSUD Dr.

Soetomo yang telah sangat membantu dalam proses analisis asupan makanan

subyek penelitian saya.

Prof. Dikman Angsar, dr., Sp.OG(K) selaku Direktur Umum RS Pendidikan

Universitas Airlangga, Prof. Dr. Muhammad Amin, dr., Sp.P(K) selaku Direktur

Pelayanan Medis RS Pendidikan Universitas Airlangga, Bayu Santoso, dr.,

Sp.KFR(K) selaku Direktur Keuangan RS Pendidikan Universitas Airlangga,

Ketua Departemen Kedokteran Fisik dan Rehabilitasi RS Pendidikan Universitas

Airlangga serta Imam Subadi, dr., Sp.KFR dan Patricia Maria K, dr., Sp.KFR

sebagai Koordinator Pelayanan Kedokteran Fisik dan Rehabilitasi RS Pendidikan

Universitas Airlangga, yang telah memberikan fasilitas yang sangat baik dan

sangat menunjang pelaksanaan program latihan bagi subyek penelitian saya.

Demikian pula saya ucapkan terima kasih pada staf Departemen Kedokteran Fisik

dan Rehabilitasi yang telah sangat membantu proses pelaksanaan latihan jalan

kecepatan sedang pada subyek penelitian saya, yaitu Rizky Praditiwi Ajeng

Gayatri, SKM dan Muh. Aziz Sukma Wardhana, Amd.Fis.



Prof. Dr. Nasronudin, dr., Sp.PD-KPTI, FINASIM, selaku Ketua Lembaga

Penyakit Tropis Universitas Airlangga, dan Prof. Dr. Fedik A. Rantam, drh,

selaku Kepala Laboratorium Stem Cell yang telah memberikan kesempatan bagi

saya untuk melaksanakan penelitian di Laboratorium Stem Cell. Demikian juga

kepada setiap staf yang telah banyak membantu dalam pelaksanaan penelitian

pendahuluan dan pembuatan PBMC, yaitu Helen Susilowati, SKM, Eryk

Hendrianto, S.Si dan Annas Prasetyo Adi, S.Si.

Prof. Dr. Achmad Sjarwani, dr., Sp.OT(K), selaku Ketua Tim Sport Clinic

RSUD Dr. Soetomo, beserta seluruh tim Sport Clinic yang telah memberikan

dorongan moril dan fasilitas untuk melaksanakan proses skrining subyek

penelitian. Bertumbuh bersama dalam pengembangan sport science, berjuang dan

saling mengisi dalam Tim ini, layaknya sebuah keluarga, sangat memotivasi saya

untuk melakukan yang terbaik. Saya bangga menjadi bagian dalam Tim Sport

Clinic RSUD Dr. Soetomo. Demikian juga saya menyampaikan terima kasih atas

bantuan Mujiasih, yang dengan telaten membantu pelaksanaan penelitian ini

secara keseluruhan.

Dr. Aryati, dr., Sp.PK(K), MS, selaku Ketua Departemen Patologi Klinik

FK Unair, E. Djoko Marsudi, dr., Sp.PK(K), MS, selaku Kepala Instalasi Patologi

Klinik RSUD Dr. Soetomo dan Endang Retnowati, dr., Sp.PK(K), MS, selaku

Wakil Kepala Litbang Departemen Patologi Klinik FK Unair/RSUD Dr. Soetomo,

yang telah berkenan memberi kesempatan dan fasilitas untuk melaksanakan

pemeriksaan laboratorium. Demikian juga pada para staf yang terlibat secara

langsung dalam pemeriksaan ELISA dan flow cytometri, yaitu Sri Hariastuti,

AMdK dan Umi Haryanti, AMdK.



Dr. Hening L. Putra, dr., Sp.KFR(K), selaku Ketua Departemen Kedokteran

Fisik dan Rehabilitasi FK Universitas Airlangga dan Ketua SMF Rehabilitasi

Medik RSUD Dr. Soetomo, yang mengijinkan, memfasilitasi dan mengarahkan

saya dalam mengikuti program pendidikan doktor pada Program Pascasarjana

Universitas Airlangga.

Subagyo, dr., Sp.KFR(K), selaku Kepala Instalasi Rehabilitasi Medik

RSUD Dr. Soetomo yang telah mengijinkan saya menggunakan fasilitas Gait

Analyzer dalam penelitian saya ini. Demikian juga secara khusus saya

menyampaikan terima kasih pada I Putu Alit Pawana, dr., Sp.KFR yang telah

sangat membantu dalam proses pemeriksaan dan interpretasi hasil Gait Analyzer.

Oemijono Moestari, dr., Sp.S(K) (alm) yang saya hormati dan saya kagumi

karena kesederhanaan dan dedikasinya yang kuat, telah merintis Bagian Ilmu

Kedokteran Fisik dan Rehabilitasi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga.

Bayu Santoso, dr., Sp.KFR(K), Fatchur Rochman, dr., Sp.KFR(K), Dr.

Ratna D. Soebadi, dr., Sp.KFR(K), Dr. Hening L. Putra, dr., Sp.KFR(K), S.M.

Mei Wulan, dr., Sp.KFR(K), Subagyo, dr., Sp.KFR(K), Reni Hendrarati

Masduchi, dr., Sp.KFR(K), Meisy Andriana, dr., Sp.KFR(K), Rr. I Lukitra

Wardhani, dr., Sp.KFR, Andriati, dr., Sp.KFR, Imam Subadi, dr., Sp.KFR,

Patricia Maria K, dr., Sp.KFR, Nuniek Nugraheni S, dr., Sp.KFR, Rwahita

Satyawati, dr., Sp.KFR, Noor Idha Handayani, dr., Sp.KFR, para senior, guru dan

panutan saya, yang dengan tulus membentuk pola pikir yang komprehensif sejak

pendidikan dokter hingga spesialis. Hal itu adalah harta yang sangat berharga bagi

saya dan memampukan saya melanjutkan pendidikan ke jenjang pendidikan

doktor. Dewi Poerwandari, dr., Sp.KFR, I Putu Alit Pawana, dr., Sp.KFR dan



Lydia Arfianti, dr., Sp.KFR, yang sangat mendukung dalam bentuk moril dan

memberikan perhatian sejak masa pendidikan spesialis hingga saat ini.

Meisy Andriana, dr., Sp.KFR(K), selaku Ketua Program Studi Kedokteran

Fisik dan Rehabilitasi, yang telah mengijinkan PPDS KFR terlibat dan

berkontribusi dalam penelitian saya. Saya juga menyampaikan terima kasih atas

bantuan Doni Gunawan, dr., Ika Puspitasari, dr., Yudith Dian Prawitri, dr., dan

Febry Indriana, dr., dalam proses skrining subyek penelitian. Demikian juga bagi

para sekretaris di lingkungan Kedokteran Fisik dan Rehabilitasi Medik dan

Perdosri Jatim, saya sampaikan terima kasih atas dukungan dan bantuannya

selama saya menjalani pendidikan doktor.

Kepada para staf pengajar pada Program Doktor Ilmu Kedokteran Program

Pascasarjana Universitas Airlangga, Prof. Dr. Suhartono Taat Putra, dr., MS.,

Prof. Harjanto JM, dr., AIFM, Prof. Dr. Zainuddin, drs., Apt., Prof. Dr. Juliati

Hood A, dr., MS, Sp.PA(K), FIAC., Prof. Dr. Fedik A. Rantam, drh., Prof. Dr.

Aulani’am DES, drh., Prof. Dr. Kuntoro, dr., MPH., PH, Prof. Siti Pariani, dr.,

MS, MSc., PhD., Dr. Sunarjo, dr., MS., MSc., Dr. F. Sustini, dr., MS., Widodo J.

Pudjihardjo, dr., MPH, Dr. PH., Dr. FM Judajana, dr., Sp.PK(K-Im), Dr. Hari

Basuki Notobroto, dr., MKes., Dr. I Ketut Sudiana, Drs., M.Si, Dr. Hendy

Hendarto, dr., Sp.OG(K), yang telah menambah wawasan filsafati, keilmuan serta

memberi bimbingan selama saya mengikuti pendidikan doktor.

Kepada teman-teman peserta pendidikan Program Doktor Ilmu Kedokteran

Program Pascasarjana Universitas Airlangga angkatan 2009/2010, yang saling

mendorong, mendukung, mengingatkan dan memberi masukan, sehingga

berkontribusi pada penyusunan disertasi ini. Tanpa mengurangi rasa penghargaan



http://unair.ac.id/directory.view.php?id=824&d=1�

karena tidak mungkin menyebut nama satu persatu, saya menyampaikan

ungkapan terima kasih atas segala kerjasama yang telah terjalin selama ini.

Pimpinan Laboratorium Prodia Surabaya dan Pusat (Jakarta) beserta seluruh

stafnya, yang telah memfasilitasi saya mendapatkan fasilitas pemeriksaan khusus

P1NP, pelayanan pengambilan darah hingga pelaksanaan pemeriksaan

menggunakan ECLIA, dan mengijinkan saya mengikuti proses pemeriksaan

tersebut.

Kepada pimpinan PT Becton Dickinson Jakarta, yang diwakili Bapak

Effendi, yang telah membantu dalam pengadaan stem cell surface marker,

sehingga penelitian ini dapat berjalan dengan baik.

Kepada para subyek penelitian, yang sangat kooperatif, saling

memperhatikan, rela meluangkan waktu dan setia menjalani rangkaian penelitian

ini, saya menghaturkan terima kasih yang sedalam-dalamnya. Sumbangan ibu

sangat membantu membuka pemahaman baru tentang salah satu upaya

pencegahan dan penanganan osteoporosis.

Dalam kesempatan ini saya menyampaikan rasa hormat setinggi-tingginya

dan kasih sayang pada :

Kedua orangtua, ayahanda Prof. Dr. Djoko Roeshadi, dr., Sp.OT(K) dan

ibunda Irum Jan Sawong dr., Sp.KFR, yang telah mengasuh, mendidik,

menanamkan norma-norma luhur dan mendampingi perjuangan saya dengan doa

dan kasih sayang yang luar biasa. Kepada kedua mertua, ayahanda Ismoeljono,

BA dan ibunda Atikah, BSc yang telah mendampingi saya dalam bentuk

perhatian, doa dan kasih sayang tulus yang luar biasa.



Suamiku tercinta, Pria Istjahja Utama, dr., Sp.PD, yang mendampingi,

memberi semangat, setia dan penuh pengertian dalam menjalani kebahagiaan dan

kesulitan, sehingga semua menjadi lebih ringan dilewati. Kepada kedua mutiara

kami, Primadita Esther Rosita dan Theresia Daniella Rosita, yang menjadi

pemacu semangat, sumber inspirasi dan sukacitaku, terima kasih atas kesabaran,

pengertian, cinta kasih dan keceriaan ananda selama mama menjalani program

Doktor ini.

Kepada seluruh saudaraku yang telah mendukung dan memberi dorongan,

semangat dan doa terus menerus dalam proses penyelesaian penelitian ini, Dr.

Heri Suroto, dr., Sp.OT(K) dan Isdiah Primawati, drg; Kris Nugroho, Drs, M.A

dan Dewi Isadiartuti, Dra., Apt, M.Si; Jesaja Widhia Nugraha, Dipl.-Inf dan

Kartika Ishartadiati, dr., M.Ked; Rady Dwipayana, dr., Sp.OT dan Sawitri

Boengas, dr., SpM; Aria Immanuel Ranying dan Cecilia Erwin Damayanti, S.Pd,

sungguh dukungan itu melebihi yang pernah saya pikirkan.

Kepada para senior yang memberikan semangat dan dukungan moril, Dr.

Cita Rosita, dr., Sp.KK(K), Dr. Ferdiansyah, dr., Sp.OT(K), Paulus Rahardjo, dr.,

Sp.Rad(K), Dwikora NU, dr., Sp.OT(K), Sri Andreani, dr., SpRad(K), Yudha

Haryono, dr., SpS, Andrijano, dr., Sp.OT, serta semua pihak yang tidak dapat saya

sebutkan satu persatu, atas semua dukungan sehingga penelitian ini.

Semoga penelitian ini dapat bermanfaat untuk kemajuan dunia kedokteran,

peningkatan pelayanan kesehatan bagi pasien dan bagi siapapun yang

berkepentingan dengan penelitian ini. Semoga Tuhan memberikan rahmat dan

anugerahNya untuk kita semua.



RINGKASAN

PENGARUH LATIHAN JALAN KECEPATAN SEDANG

TERHADAP MOBILISASI, DIFERENSIASI DAN MATURASI STEM

CELL PADA PBMC SERTA REMODELING TULANG PEREMPUAN

PASCAMENOPAUSE

Penurunan kadar estradiol (E2) pada perempuan pascamenopause secara

umum menyebabkan penurunan massa otot, peningkatan pembentukan jaringan

lemak (Fanciulli et al., 2009) dan menyebabkan peristiwa negative uncoupling

remodeling tulang. Pada kondisi negative uncoupling remodeling tulang terjadi

dominasi aktifitas pembongkaran tulang oleh osteoklas (OC), yang ditandai oleh

marker pembongkaran tulang, dibandingkan aktifitas pembentukan tulang oleh

osteoblas (OB), yang ditandai oleh marker pembentukan tulang (Albright, 1979;

Orum et al., 1996; Rosen dan Tenenhouse, 1998; Bostro et al., 2000; Manolagas,

2000; Mosley, 2000). Negative uncoupling remodeling tulang akan menyebabkan

penurunan massa tulang sehingga memicu kejadian osteoporosis (Frost, 1966;

Forwood, 2001; Rubin, 2001; Blair, 2002; Pavalko, 2002; Schopet, 2002; Pearse,

2006; Lane dan Yao 2009). Osteoporosis berdampak luas karena akan

menyebabkan keluhan nyeri hingga fraktur yang rumit penanganannya, sehingga

meningkatkan angka mortalitas (Leibson et al., 2002) dan morbiditas. Pada 30

tahun terakhir di Asia terjadi peningkatan insiden fraktur femur osteoporosis

hingga 2-3 kali lipat (Baziad, 2003). Morbiditas pasca fraktur osteoporosis akan



menyebabkan penurunan kualitas hidup dan meningkatkan beban ekonomi serta

ketergantungan fisik maupun psikologis.

Remodeling tulang (RT) ditentukan oleh aktifitas OB yang berasal dari

dari progenitor OB hasil diferensiasi stem cell mesenkim (mesenchymal stem

cell/MSC) (Rickard et al., 1996; Chen, 1997; Eghbali-Fatourechi et al., 2005;

Kalajzic, 2007) dan OC yang berasal dari progenitor OC hasil diferensiasi sel

punca hematopoetik (hematopoietic stem cell/HSC) (Takeshita et al., 2000; Xing

dan Schwarz, 2005). Sumber MSC tidak hanya dari sumsum tulang, namun

dilaporkan juga bahwa jaringan lemak menyediakan adipose-derived stem cell

(ADSC) yang memiliki sifat MSC (Kern et al., 2006). Diferensiasi MSC menjadi

osteoprogenitor cell dipengaruhi kondisi microenvironment yang bersifat

osteogenik yang melibatkan hormon, interleukin, vitamin dan gaya mekanik

(Huang et al., 2010). Segala upaya untuk meningkatkan diferensiasi MSC menjadi

progenitor OB dan OB mature, serta penurunan apoptosis OB akan meningkatkan

pembentukan tulang (Forwood, 2001; Rubin, 2001; Blair, 2002; Pavalko, 2002;

Schopet, 2002; Huang et al., 2010).

Latihan jalan kecepatan sedang merupakan suatu bentuk rangsangan

mekanik fungsional yang bersifat osteogenik, yang bila dilakukan selama 30

menit, 3 kali seminggu akan memiliki OI 23-25 tergantung pada kecepatannya

(Santos-Rocha et al., 2006). Latihan fisik menyebabkan perubahan pada proses

RT, yang responnya tergantung pada tipe, intensitas dan durasi latihan (Tinduh et

al, 2004; Rantailainen et al, 2009), yang berarti bersifat response-dose dependent

(Forwood, 2001; Rubin, 2001; Blair, 2002; Pavalko, 2002; Schopet, 2002).

Latihan jalan bekerja secara lokal dan sistemik (Lanyon, 1991). Aktifasi RT pasca



latihan jalan cepat diduga terjadi akibat respon lokal (pada osteosit) dan sistemik

(melalui aktifitas IL-6 dan PTH) yang menyebabkan dominasi peningkatan

pembentukan tulang (Pedersen dan Fischer, 2010; Ortega et al., 2010). Diduga

positive uncoupling RT melibatkan aktifitas stem cell dan osteoprogenitor cell

yang diperantarai oleh IL-6 dan PTH, namun mekanismenya belum jelas. Sejauh

ini pengaruh latihan jalan kecepatan sedang pada mobilisasi stem cell,

diferensiasi dan maturasinya menjadi osteoprogenitor cell pada peripheral

blood mononuclear cell (PBMC) yang menyebabkan positive uncoupling

remodeling tulang perempuan pascamenopause serta peran perubahan IL-6

dan PTH serum pada proses tersebut belum diketahui.

Tujuan penelitian ini untuk menjelaskan pengaruh latihan jalan kecepatan

sedang terhadap mobilisasi, diferensiasi dan maturasi stem cell pada PBMC serta

remodeling tulang perempuan pascamenopause alami, serta menjelaskan pengaruh

perubahan kadar IL-6 dan PTH serum pada proses tersebut. Disain penelitian ini

adalah one group pretest-posttest design pada 14 perempuan pascamenopause

alami (1-5 tahun), dengan perlakuan jalan kecepatan sedang (kecepatan

ditingkatkan 25% dari kecepatan awal) selama 30 menit 3 kali seminggu selama 3

minggu. Proposal penelitian ini disetujui oleh Komite Etik Penelitian Kesehatan

RSUD Dr. Soetomo yang dinyatakan dengan Keterangan Kelaikan Etik no

197/Panke.KKE/IX/2011. Variabel yang dimati adalah proporsi persentase stem

cell yang bermobilisasi, berdiferensiasi dan mengalami maturasi dalam PBMC

dan proses remodeling tulang yang ditunjukkan oleh kadar C-terminal cross-

linking telopeptide of type I collagen/CTx dan N-terminal propeptide of type I

collagen/P1NP dalam serum.



Pasca latihan jalan kecepatan sedang, pada serum subyek penelitian

terjadi penurunan bermakna pada kadar IL-6 (p=0,003), peningkatan kadar PTH

yang tidak bermakna (p=0,480), peningkatan kadar P1NP yang tidak bermakna

(p=0,635), penurunan CTx yang tidak bermakna (p=0,056) dan peningkatan rasio

P1NP/CTx yang tidak bermakna (p=0,121). Sedangkan pada PBMC subyek

penelitian terjadi peningkatan yang bermakna pada persentase AD-MSC

(p=0,006) dan T-MSC (p=0,008), namun persentase MD-MSC mengalami

peningkatan yang tidak bermakna (p=0,365). Persentase HSC pasca latihan

mengalami penurunan bermakna (p=0,001). Rasio persentase T-MSC/HSC

mengalami peningkatan bermakna (p=0,045). Terjadi peningkatan bermakna pada

persentase early OB lin cell (p=0,000), early OC lin cell (p=0,025) dan rasio

persentase early OB/OC lin cell (p=0,001). Terjadi peningkatan yang tidak

bermakna pada persentase late OB lin cell (p=0,344) dan peningkatan bermakna

pada late OC lin cell (p=0,001), sehingga rasio persentase late OB/OC lin cell

tidak mengalami perubahan (p=0,864).

Perubahan rasio persentase early OB/OC lin cell dipengaruhi oleh

perubahan OI (γ= -0,301, p=0,001) dan perubahan kadar IL-6 serum (γ= 0,276,

p=0,004), namun tidak dipengaruhi oleh perubahan kadar PTH serum. Perubahan

persentase late OC lin cell dipengaruhi oleh perubahan kadar IL-6 serum (γ=

0,541, p=0,0496). Perubahan kadar P1NP serum dipengaruhi oleh perubahan OI

(γ= 0,499, p=0,033) dan kadar IL-6 serum (γ= -0,625, p=0,011), namun tidak

dipengaruhi oleh perubahan kadar PTH serum. Perubahan kadar CTx serum

dipengaruhi oleh perubahan kadar PTH serum (β= 0,544, p=0,044), namun tidak

dipengaruhi oleh perubahan OI dan kadar IL-6 serum. Perubahan rasio P1NP/CTx



serum dipengaruhi oleh perubahan kadar P1NP serum (β= 0,661, p=0,000),

perubahan kadar CTx serum (β= -0,324, p=0,000), perubahan OI (γ= 0,123,

p=0,010) dan perubahan kadar PTH serum (β= -0,150, p=0,004), namun tidak

dipengaruhi oleh perubahan kadar IL-6 serum.

Dapat disimpulkan bahwa latihan jalan kecepatan sedang meningkatkan

mobilisasi stem cell dan diferensiasi dan maturasinya menjadi osteoprogenitor

cell pada PBMC yang lebih dominan terjadi pada jalur osteoblas lineage cell,

sehingga bersifat osteogenik yang akan berkontribusi pada positive uncoupling

remodeling tulang pada perempuan pascamenopause. Perubahan kadar IL-6 serum

pada fase subakut latihan berperan pada proses diferensiasi stem cell menjadi

osteoprogenitor pada PBMC dan secara langsung pada osteoblas dewasa,

sedangkan perubahan kadar PTH serum pada fase subakut latihan berperan pada

proses positive uncoupling remodeling tulang secara langsung.

Hasil temuan baru dari penelitian ini adalah sel yang mengekspresikan

marker permukaan AD-MSC yaitu CD34-CD105+CD49d+ (yang berdiferensiasi

ke arah osteoprogenitor cell) dan CD34+CD105-CD49d+ (yang berdiferensiasi ke

arah pericyte – endothelial stem cell) dapat mengalami mobilisasi secara spontan

pasca latihan jalan kecepatan sedang. Dinamika IL-6 dan PTH serum memiliki

pola spesifik yang berhubungan dengan perannya dalam dimensi waktu pada

positive uncoupling remodeling tulang dan mobilisasi serta diferensiasi stem cell.



SUMMARY

THE EFFECTS OF MODERATE INTENSITY WALKING EXERCISE ON

STEM CELL MOBILIZATION, DIFERENTIATION AND MATURATION

IN PBMC AND BONE REMODELING

OF POSTMENOPAUSAL WOMEN

Reduced serum estradiol (E2

Bone Remodeling (BR) is determined by activities of osteoblast (OB),

the mature form of OB progenitor which is coming from mesenchymal stem

cell/MSC differentiation (Rickard et al., 1996; Chen, 1997; Eghbali-Fatourechi et

) level on postmenopausal women leads to

decreased muscle mass, increased adipogenesis (Fanciulli et al., 2009) and

negative uncoupling bone remodeling. Negative uncoupling bone remodeling is

caused by more prominent osteoclastic bone resorption than osteoblastic bone

formation activities (Albright, 1979; Orum et al., 1996; Rosen dan Tenenhouse,

1998; Bostro et al., 2000; Manolagas, 2000; Mosley, 2000). Negative uncoupling

bone remodeling leads to reduced bone mass and increased osteoporosis incidence

(Frost, 1966; Forwood, 2001; Rubin, 2001; Blair, 2002; Pavalko, 2002; Schopet,

2002; Pearse, 2006; Lane dan Yao 2009). Osteoporosis has wide range impacts

from bone pain to fracture, which are difficult to treat, and will increase mortality

(Leibson et al., 2002) morbidity rate. On the last 30 years, incidence of

osteoporotic fracture increased 2-3 folds in Asia (Baziad, 2003). Post osteoporotic

fracture morbidity leads to decreased quality of life, increase economical burden

and physical and phsychological dependency.



al., 2005; Kalajzic, 2007) and activities of osteoclast (OC), the mature form of

OC progenitor which is coming from hematopoietic stem cell/HSC differentiation

(Takeshita et al., 2000; Xing dan Schwarz, 2005). The MSC are coming from

marrow and adipose tissue (Kern et al., 2006). MSC differentiation to

osteoprogenitor cells are affected by ostegenic microenvironment including

humoral, interleukin, vitamine and mechanical force factors (Huang et al., 2010).

Every action increasing MSC differentiation to OB progenitor and mature OB,

and reducing OB apoptosis will increase bone formation (Forwood, 2001; Rubin,

2001; Blair, 2002; Pavalko, 2002; Schopet, 2002; Huang et al., 2010).

Moderate intensity walking exercise is a form of osteogenic functional

mechanical loading, which is performed regularly in 30 menit, 3 times a week,

depend on walking speed, will give the range of Osteogenic Index 23-25 (Santos-

Rocha et al., 2006). Physical exercise will change BR process related to the type,

intensity and duration of exercise (Tinduh et al, 2004; Rantailainen et al, 2009),

and it is response-dose dependent (Forwood, 2001; Rubin, 2001; Blair, 2002;

Pavalko, 2002; Schopet, 2002). Walking exercise works locally and systemically

(Lanyon, 1991). Post moderate intensity walking exercise, BR activation occur as

a local (on osteocyte) dan systemic (via IL-6 and PTH activities) responses which

leads to bone formation domination (Pedersen dan Fischer, 2010; Ortega et al.,

2010). It is suspected positive uncoupling BR recruites stem cell and

osteoprogenitor cell activites mediated by IL-6 and PTH, but the mechanism still

not clear. The effects of moderate intensity walking exercise on stem cell

mobilization, diferentiation and maturation to osteoprogenitor cell in

peripheral blood mononuclear cell (PBMC) which leads to positive



uncoupling BR on postmenopausal women and the role of serum IL-6 and

PTH changes in this process still not clear.

The aim of this study to reveal the effect of moderate intensity walking

exercise to stem cell mobilization, differentiation and maturation in PBMC and

BR on postmenopausal women, and reveal the role of serum IL-6 and PTH

changes in that process. This one group pretest-posttest design research has done

on 14 postmenopausal women (the postmenopausal period within 1-5 years),

which underwent moderate intensity walking exercise (the cadence was increased

25% from initial cadence) for 30 minute 3 times a week for 3 weeks. This

research has been approved by Komite Etik Penelitian Kesehatan RSUD Dr.

Soetomo. Observed variables were proportion of percentage of mobilize,

differentiate and mature stem cell in PBMC and BR showed by serum C-terminal

cross-linking telopeptide of type I collagen/CTx and N-terminal propeptide of

type I collagen/P1NP level.

After 3 weeks session of moderate intensity walking exercise, there were

marked reduced on serum IL-6 (p=0,003), non significant increased on serum

PTH (p=0,480), serum P1NP (p=0,635), and serum P1NP/CTx ratio (p=0,121)

and non significant decreased on serum CTx (p=0,056). Observation on PBMC

showed marked increased on AD-MSC (p=0,006) and T-MSC (p=0,008)

percentage, but non significant increased on MD-MSC (p=0,365). HSC

percentage reduced significantly (p=0,001), so there was marked increased on

ratio of T-MSC/HSC percentage (p=0,045). There were marked increased on early

OB lin cell (p=0,000) and early OC lin cell (p=0,025) percentage and ratio of

early OB/OC lin cell (p=0,001) percentage. There were non significant increased



on late OB lin cell (p=0,344) percentage and marked increased on late OC lin cell

(p=0,001) percentage, so the ratio of late OB/OC lin cell percentage did not

changed (p=0,864). The change of ratio of early OB/OC lin cell percentage was

affected by the change of OI (γ= -0,301, p=0,001) and serum IL-6 (γ= 0,276,

p=0,004), but did not affected by the change of serum PTH. The change of late

OC lin cell percentage was affected by the change of serum IL-6 (γ= 0,541,

p=0,0496). The change of serum P1NP was affected by the change of OI (γ=

0,499, p=0,033) and serum IL-6 (γ= -0,625, p=0,011), but not affected by the

change of serum PTH. The change of serum CTx was affected by the changes of

serum PTH (β= 0,544, p=0,044), but not affected by the change of OI and serum

IL-6. The change of the ratio of serum P1NP/CTx was affected by the change of

serum P1NP (β= 0,661, p=0,000), serum CTx (β= -0,324, p=0,000), OI (γ= 0,123,

p=0,010) and serum serum PTH (β= -0,150, p=0,004), but did not affected by the

change of serum IL-6.

The conclusion is moderate intensity walking exercise increase stem cell

mobilization, differentiation and maturation in PBMC, with domination on

osteoblastic lineage cell, which will have contribution on positive uncoupling BR

on postmenopausal women. The change of serum IL-6 on subacute exercise phase

affected stem cell differentiation to osteoprogenitor cell in PBMC and directly

affected the mature OB, the change of serum PTH on subacute exercise phase

affected positive uncoupling BR directly via OC.

This research found that cells expressed the surface marker of AD-MSC

(CD34-CD105+CD49d+, which will be differentiated to osteoprogenitor cell) can

mobilize spontaneously post moderate intensity walking exercise. The dynamics



of serum IL-6 and PTH have a specific pattern related to their role in temporal

dimension on positive uncoupling BR and stem cell mobilization and

differentiation.



ABSTRAK

PENGARUH LATIHAN JALAN KECEPATAN SEDANG TERHADAP MOBILISASI, DIFERENSIASI DAN MATURASI STEM CELL PADA PBMC,

SERTA REMODELING TULANG PEREMPUAN PASCAMENOPAUSE

Damayanti Tinduh

Penurunan kadar estradiol (E2) serum pascamenopause menyebabkan penurunan

massa otot, peningkatan adipogenesis dan negative uncoupling bone remodeling, yang cenderung meningkatkan insiden osteoporosis. Remodeling Tulang (RT) ditentukan oleh aktifitas osteoblas (OB), yang berasal dari MSC dari sumsum tulang dan jaringan lemak, dan aktifitas osteoklas (OC), dari hematopoietic stem cell/HSC. Diferensiasi MSC osteogenik dipengaruhi oleh lingkungan mikro osteogenik yang meliputi faktor hormonal, interleukin, vitamin dan gaya mekanik. Latihan jalan kecepatan sedang telah terbukti meningkatkan RT pascamenopause, namun efeknya pada mobilisasi, diferensiasi dan maturasi stem cell (SC) yang cenderung menyebabkan positive uncoupling RT serta peran sIL-6 dan PTH dalam proses ini masih belum jelas.

Tujuan penelitian ini untuk mengetahui efek latihan jalan kecepatan sedang pada mobilisasi, diferensiasi dan maturasi stem cell pada PBMC dan RT pascamenopause, dan mengetahui peran perubahan sIL-6 dan PTH pada proses tersebut. Penelitian yang berdesain one group pretest-posttest dilakukan pada 14 perempuan pascamenopause, yang menjalani latihan jalan kecepatan sedang selama 30 menit 3 x/minggu selama 3 minggu. Penelitian ini mendapat persetujuan laik etik dari Komite Etik Penelitian Kesehatan RSUD Dr. Soetomo.

Terdapat peningkatan mobilisasi MSC, dan penurunan mobilisasi HSC pada PBMC. Terdapat peningkatan diferensiasi dan maturasi stem cell yang bersirkulasi pada PBMC. Perubahan osteogenic index (OI) mempengaruhi perubahan %early OB/OC lin cell, sP1NP dan rasio sP1NP/CTx. Perubahan sIL-6 mempengaruhi perubahan %early OB/OC lin cell, %late OC lin cell dan sP1NP. Perubahan sPTH mempengaruhi perubahan sCTx dan rasio sP1NP/CTx.

Disimpulkan bahwa latihan jalan kecepatan sedang meningkatkan mobilisasi, diferensiasi dan maturasi stem cell pada PBMC, didominasi oleh osteoblastic lineage cell, yang cenderung menyebabkan positive uncoupling RT pada perempuan pascamenopause. Pada fase subakut pasca latihan, kadar sIL-6 mempengaruhi diferensiasi stem cell pada PBMC dan OB dewasa, sedangkan kadar sPTH mempengaruhi positive uncoupling RT melalui OC. Kata kunci : latihan jalan, stem cell, remodeling tulang, IL-6, PTH



ABSTRACT

THE EFFECTS OF MODERATE INTENSITY WALKING EXERCISE ON STEM CELL MOBILIZATION, DIFERENTIATION AND MATURATION

IN PBMC AND BONE REMODELING OF POSTMENOPAUSAL WOMEN

Damayanti Tinduh

Reduced serum estradiol (E2

The aim of this study to revealed the effect of moderate intensity walking exercise to stem cell mobilization, differentiation and maturation in PBMC and BR on postmenopausal women, and revealed the role of serum IL-6 and PTH changes in that process. This one group pretest-posttest design research has done on 14 postmenopausal women, which underwent moderate intensity walking exercise for 30 minute 3 times a week for 3 weeks. This research has been approved by Komite Etik Penelitian Kesehatan RSUD Dr. Soetomo.

) level on postmenopausal women leads to decreased muscle mass, increased adipogenesis and negative uncoupling bone remodeling, which tends to increased osteoporosis incidence. Bone Remodeling (BR) is determined by activities of osteoblast (OB), from marrow derived- and adipose derived-mesenchymal stem cell/MSC, and activities of osteoclast (OC), from hematopoietic stem cell/HSC. The MSC’s osteogenic differentiation are affected by osteogenic microenvironment including humoral, interleukin, vitamine and mechanical force factors. Moderate intensity walking exercise has been proved promote BR in postmenopausal women, but its effects on stem cell mobilization, differentiation and maturation which leads to positive uncoupling BR and the role of serum IL-6 and PTH in this process still not clear.

There was increasing MSC mobilization, but reduced HSC mobilization on PBMC. There were increasing on differentiation and maturation of circulated stem cell on PBMC. The change of OI affected the changes of %early OB/OC lin cell, sP1NP and the ratio of sP1NP/CTx. The change of sIL-6 affected the changes of %early OB/OC lin cell, %late OC lin cell and sP1NP. The change of sPTH affected the changes of sCTx and the ratio of sP1NP/CTx.

The conclusion was moderate intensity walking exercise increased stem cell mobilization, differentiation and maturation in PBMC, with domination on osteoblastic lineage cell, which lead to positive uncoupling BR on postmenopausal women. Subacute exercise sIL-6 affected stem cell differentiation in PBMC and mature OB, subacute exercise sPTH affected positive uncoupling BR via OC.

Keywords : walking exercise, stem cell, bone remodeling, IL-6, PTH



disertasi pengaruh latihan jalan kecepatan …repository.unair.ac.id/32122/1/abstrak.pdfdiuji pada...

Documents