dfo dfp.txt

7/25/2019 dfo dfp.txt

1/9

78Sari PediaStarrii, PVeodl.i a8tr, iN, Voo. l4. 8(S, uNpole. m4 e(nS)u, pMlemei e2n0)0, 7M: e7i8 2 -0 8047Pendekatan Mutakhir Kelasi Besi pada ThalassemiaDjajadiman Gatot, Pustika Amalia, Teny Tjitra Sari, Novie Amelia ChozieDivisi Hematologi onkologi, Departemen Ilmu Kesehatan Anak FKUI RS Dr. Cipto Mangunkusumo Jakarta

Thalassemia merupakan salah satu penyakitgenetik terbanyak di dunia. Pembawa sifatthalassemia- dan thalassemia-a mencapai1,67% populasi dunia sedangkan pembawa sifatAbstrak. Hemosiderosis atau hemokromatosis merupakan masalah utama yang dialamioleh pasien thalassemia ( mayor/-Hb E) yang senantiasa memerlukan transfusi darah.Penimbunan besi dalam berbagai organ tubuh secara umum akan menyebabkan gangguanfungsi organ, sehingga mengakibatkan gangguan tumbuh kembang. Secara spesifikpenimbunan besi dalam organ tertentu seperti jantung, hati, kelenjar endokrin dan parumemberikan dampak yang seolah berdiri sendiri-sendiri seperti gagal jantung, sirosis

hati, gangguan endokrin, dan restriksi fungsi paru. Untuk mengatasi hal tersebutperluupaya pencegahan penimbunan besi akibat transfusi berulang dengan cara meningkatkanpengeluaran besi (kelasi). Obat kelasi besi yang paling lama dan banyak dipakaiialahdeferoksamin. Deferoksamin dengan segala efek sampingnya secara umum cukup amandipakai, namun tidak nyaman bagi pasien karena harus diberikan melalui infus subkutanselama minimal 8 jam/hari terus menerus seumur hidupnya. Cara ini efektif menurunkankadar besi dalam darah dan jaringan secara bermakna, bila dilakukan teratur dengan

kepatuhan tinggi. Namun pada kenyataannya sulit terlaksana, maka dicari obat kelasibesi yang dapat diberikan secara lebih nyaman. Saat ini telah ditemukan obat kelasi besiyang dapat diberikan peroral, yaitu deferiprone(L1) dan deferasirox (ICL 670). Potensikedua obat ini sebagai kelator besi sangat baik, walaupun masing-masing tetap memilikiefek samping yang membutuhkan monitor ketat. Kedua obat tersebut terbukti dapatmengeluarkan timbunan besi intraselular. Dengan pemberian peroral diharapkankepatuhan pasien lebih baik, sehingga kerusakan organ akibat timbunan besi yangberlebihan menjadi minimal. Disayangkan harga obat tersebut belum dapat dijangka

uoleh sebagian besar masyarakat di negara berkembang termasuk Indonesia.Kata kunci: thalassemia, hemosiderosis, kelasi besi oralAlamat korespondensi:Dr. Djayadiman Gatot, SpA(K)Divisi Hematologi Onkologi Departemen Ilmu Kesehatan Anak FKUIRSCMJl. Salemba no. 6, Jakarta 10430.Telepon: 021-3907744, 31901170 Fax.021-3913982.hemoglobin E sekitar 0,95%.1 Pembawa sifatthalassemia- di Indonesia ditemukan lebih tingiyaitu 3%-10%,2 pembawa sifat thalassemia-a 2,6%-11% dan pembawa sifat hemoglobin E 1,5%-33%.3Di Pusat Thalassemia Jakarta pada akhir bulan

Maret 2007 tercatat 1264 pasien dengan 80-100pasien baru setiap tahun. Kasus thalassemia-bmerupakan kasus yang terbanyak didapatkan yaitu


2/9

50,6%, thalassemia -HbE 46,7% dan thalassemia-a 2,2%.479Sari Pediatri, Vol. 8, No. 4 (Suplemen), Mei 2007Pasien thalassemia akan senantiasa mengalamianemia akibat gangguan produksi hemoglobin.1Derajat anemia yang terjadi dapat bervariasi dari

ringan hingga berat. Anemia ini merupakan masalahutama pada thalassemia mayor, baik pasienthalassemia- mayor ataupun -Hb E. Transfusidarah merupakan tata laksana suportif utama padapasien thalassemia dengan tujuan mempertahankankadar hemoglobin 9 - 10 g/dL untuk meningkatkantumbuh kembang anak serta mengurangi deformitastulang dan hepatosplenomegali akibat hematopoeisisekstramedular.1Anemia herediter pada thalassemia menyebabkanpasien harus mendapatkan transfusi darah terusmenerusyang dapat menimbulkan komplikasi

penimbunan zat besi dalam tubuh.5 Pada pasien yangtidak sering mendapatkan transfusi darah pun, tetapterjadi absorpsi besi abnormal yang menyebabkanpenumpukan besi berkisar 2 5 gram per tahun.Kelebihan besi ini menyebabkan kapasitas transferinserum untuk mengikat besi bebas akan terlampauisehingga besi bebas ini akan menghasilkan radikalbebas yang berbahaya bagi tubuh. Kelebihan besi (ironoverload) ini dideposit dalam berbagai organ terutamadi hati dan jantung hingga terjadi disfungsi organtersebut dan mengakibatkan gangguan tumbuhkembang.5Kelebihan besi merupakan komplikasi yang fatal

pada thalassemia bila tidak diatasi dengan baik, karenaitu hal ini menjadi fokus utama dalam tata laksanathalassemia.6 Bila seorang pasien thalassemia tidakmendapatkan kelasi besi, akan terjadi disfungsi pada hati,jantung, dan kelenjar endokrin yang progresif berakibattimbulnya fibrosis hati, sirosis hati, gagal jantung,diabetes melitus, hipogonadism, hipotiroidism,hipoparatiroidism hingga kematian.1,5,7 Kematian padathalassemia dilaporkan terbanyak akibat kelainanjantung yang didasari oleh hemokromatosis padajantung. Borgna-Pignatti6 di Italia, mendapatkanpenyebab utama kematian pasien thalassemia adalahgagal jantung (50,8%). Pusat Thalassemia Jakarta jugamendapatkan penyebab kematian terbanyak padathalassemia adalah gagal jantung.4Angka kesintasan thalassemia dilaporkan semakinmembaik dengan mulai diberikannya terapi kelasi besi(deferoksamin/DFO) sejak pertengahan 1970-an,namun mortalitas akibat kelainan jantung terkaitkelebihan besi masih tetap tinggi.6 Adanya obat kelasioral tahun 1990-an yang dapat digunakan secaramonoterapi maupun kombinasi dengan deferoksamindilaporkan menurunkan mortalitas thalassemia akibatkelainan jantung.8Terapi kelasi besi

Tujuan utama terapi kelasi besi adalah mencapaikadar besi tubuh yang aman. Pemberian terapi kelasibesi yang adekuat dan kepatuhan pasien sangat


3/9

menentukan keberhasilan terapi ini.9 ,10 Terapi kelasibesi dimulai apabila kadar feritin serum mencapai1000 ng/dL, yaitu kira-kira setelah 10-20 kalitransfusi untuk mencegah kerusakan jaringan. Terapikelasi besi yang ideal mempunyai syarat-syaratsebagai berikut.9Afinitas tinggi dan spesifik terhadap Fe3+

Stabilitas kompleks besi-kelatorEfisiensi kelasi tinggiLaju metabolisme rendahBerat molekul tidak terlalu besarPenetrasi jaringan dan selSolubilitas dalam air dan lipidTidak ada redistribusi besiRelatif non-toksikPencapaian keseimbangan besi negatifMurahDapat diberikan secara oralPenelitian untuk meningkatkan kualitas terapi

kelasi besi telah dilakukan dalam 30 tahun terakhir.Deferoksamin merupakan kelasi besi yang paling lamadipakai di dunia. Pemberian deferoksamin secarasubkutan ternyata memberikan perubahan yang besardalam meningkatkan usia harapan hidup danmengurangi komplikasi akibat kelebihan besi, sehinggaterapi ini dijadikan terapi standar untuk pasienthalasemia di seluruh dunia. Tetapi pemberian dengancara subkutan menyebabkan ketidakpatuhan yangcukup tinggi, sehingga para ahli dunia mencobamencari alternatif lain dengan menemukan formulasikelasi besi secara oral.11Deferoksamin

Deferoksamin (DFO) merupakan kelator besi yangpaling lama dan banyak dipakai yaitu sejak tahun 1976.Deferoksamin adalah molekul berbentuk heksadentatdengan berat molekul 560 kDa, dengan demikiandeferoksamin sulit diabsorpsi di saluran cerna. Satu80Sari Pediatri, Vol. 8, No. 4 (Suplemen), Mei 2007molekul DFO dapat mengikat 1 atom besi danmemiliki stabilitas yang tinggi terhadap Fe3+.Deferoksamin merupakan suatu molekul hidrofiliksehingga ambilan ke dalam sel dan kompartemensubselular menjadi lambat, tetapi ambilan ke dalamhepatosit cukup cepat. Kadar terapi dicapai dalamwaktu singkat yaitu 5-10 menit dan akan hilang segerasetelah penghentian terapi yaitu sekitar 20 menit.Ekskresi obat terjadi melalui urin dan feses.12 Dosisyang biasa diberikan adalah 40 mg/kg secara infussubkutan diberikan 8-12 jam, dalam 5-7 hariperminggu. Pemberian vitamin C sebesar 2-3 mg/kgperoral akan meningkatkan ekskresi besi di urin. 9,10,12Pemakaian DFO cukup efektif dalam menurunkankadar besi dalam darah dan jaringan secara bermakna.Hal tersebut mengakibatkan kesintasan pasienthalassemia mayor meningkat.8,10,13 Gabutti14mendapatkan jumlah pasien yang hidup pada usia 30

tahun lebih besar pada kelompok yang patuhmenggunakan DFO dibandingkan kelompok yangtidak patuh (95% vs 12%). Modell dkk15 juga


4/9

mendapatkan kematian yang masih terjadi akibat gagaljantung, terutama disebabkan oleh ketidakpatuhandalam menggunakan kelasi besi.Masalah yang timbul pada penggunaan DFO adalahharga obat mahal, kepatuhan rendah dan komplikasiyang timbul.10 Beberapa komplikasi akibat penggunaanDFO adalah gangguan pendengaran sensorineural

frekuensi tinggi (18%), gangguan penglihatan/retina(6%), reaksi alergi (2%), gangguan pertumbuhan (2%),infeksi akibat Yersinia (1%), dan nyeri pada tempatpemasangan (9%). Cunningham7 mendapatkan bahwanyeri pada tempat pemasangan DFO merupakanpenyebab tersering pasien thalassemia menghentikanpenggunaan DFO. Olivieri dkk16 merekomendasikandeteksi dini toksisitas DFO untuk mengembalikanabnormalitas dengan cara modifikasi terapi (Tabel 1).Berbagai penelitian telah menunjukkan bahwaDFP berhasil menurunkan kadar feritin secarabermakna.17 ,18 ,19 Keuntungan lain menggunakan

DFP adalah efek proteksi terhadap jantung yangmerupakan penyebab kematian terbesar pada pasienthalassemia. Efek kardioproteksi dilaporkan lebihsuperior dibandingkan DFO.8,20 Anderson dkk21menunjukkan bahwa pasien thalassemia yangmenggunakan deferipron mempunyai kandunganbesi di jantung yang lebih rendah dibandingkandengan menggunakan deferoksamin. Pennell dkk22menemukan bahwa DFO monoterapi selama 1 tahunlebih efektif secara bermakna dibandingkan DFOdalam memperbaiki siderosis miokardial asimptomatikpada thalassemia- mayor.Efek samping yang mungkin terjadi akibat

penggunaan DFP adalah agranulositosis (0,5%),neutropenia (8,0%), artropati (15,0%), keluhangastrointestinal (33,2%) dan peningkatan enzimtransaminase hati. Agranulositosis dan neutropenialebih sering timbul pada pasien yang mengalamihipersplenisme dan merupakan efek samping serius.20Meskipun demikian, Pennel dkk22 menemukan dalampenelitian selama 1 tahun bahwa agranulositosis inibersifat sementara dan bahkan dapat membaik tanpapenghentian pengobatan. Artropati awalnya didugaterkait dengan kadar feritin serum pasien, namunpenelitian tidak dapat membuktikan adanyaketerkaitan tersebut.20 Keluhan gastrointestinal danartropati akan makin menurun seiring dengan makinlama penggunaan DFP.19Tabel 1. Pemantauan toksisitas pada penggunaan deferoksamin16Toksisitas Pemeriksaan Frekuensi Perubahan terapi1. Gangguan pendengaran Audiogram Setiap tahun; Hentikan DFO segera; evaluasi beban besisensorineural frekuensi bila ada gejala: tubuh. Hentikan DFO 6 bulan bilatinggi evaluasi segera konsentrasi besi di hati mencapai 3,2-7 mg/g2. Abnormalitas retina Pemeriksaan retina berat kering3. Abnormalitas metafisis dan X-ray pergelangan Setiap tahun Kurangi dosis DFO menjadi 25 mg/kg/hari xspinal tangan, lutut, torako- 4/minggu. Evaluasi beban besi tubuh;

lumbar, usia tulang Hentikan DFO 6 bulan bila konsentrasi besidi hati 3 mg/g berat kering4. Penurunan percepatan Pengukuran tinggi Dua kali setahun


5/9

tumbuh &/ tinggi duduk duduk dan berdiri81Sari Pediatri, Vol. 8, No. 4 (Suplemen), Mei 2007Pemberian DFP pada thalassemia pernah dikaitkandengan peningkatan enzim alanin transferase (ALT)dan kejadian fibrosis hati.19 Sejauh ini belum adapenelitian yang dapat menunjukkan adanya kaitan

bermakna antara penggunaan DFP dan fibrosis hati.Wanless dkk23 membuktikan dengan melakukanbiopsi sebelum dan sesudah pemberian DFO padapasien thalasemia dan tidak ada satupun pasien yangmengalami fibrosis hati. Fibrosis hati pada pemberianDFP lebih sering terjadi pasien thalassemia yangmenderita hepatitis C sehingga diduga kuat bahwakejadian fibrosis tersebut lebih disebabkan oleh infeksihepatitis C.20DeferasiroxDeferasirox atau ICL 670 adalah molekul tridentatyang molekulnya akan membentuk ikatan 2 kelator

dengan 1 atom besi (2:1). Afinitas deferasirox terhadapbesi sangat tinggi, mudah diabsorpsi,dan dapatbersirkulasi selama beberapa jam. Hal ini terjadi karenakonsentrasi puncak plasma dicapai dalam waktu 2 jam,dan masih dapat terdeteksi selama 24 jam; rerata waktuparuh eliminasi antara 11-16 jam. Dengan demikiandeferasirox dapat diberikan hanya dosis tunggal untukmencapai kadar terapi. Ekskresi utama deferasiroxadalah melalui feses.10,12Deferasirox telah disetujui oleh United StatesFood and Drug Administration untuk digunakanpada pasien kelebihan besi akibat transfusi bagi pasienberusia lebih dari 2 tahun.24 Dosis deferasirox yang

dapat diberikan adalah 20-40 mg/kg/hari.25 Dengandosis ini eksresi besi dalam feses paling sedikit 0,3mg/kgBB/hari yang cukup baik untuk menjagakeseimbangan besi pada pasien thalassemia. Dosis 20mg/kgBB/hari dalm 18 bulan pengobatan dilaporkandapat mengurangi konsentrasi besi dalam hatisebanyak 1,2 mg/g berat kering hati dan ini sebandingdengan pengurangan besi hati oleh DFO yaitu 1,3mg/g berat kering hati.Efek samping utama adalah ruam kemerahan yangtimbul bila diberikan dosis melebihi 40 mg/kg/hari.20Ruam ini dapat hilang meskipun tanpa menghentikanpengobatan. Efek samping lain adalah peningkatanenzim transaminase, nausea, diare, nyeri kepala, dannyeri abdomen. 20,24 Efek nefrotoksik pernah dilaporkanterjadi pada penelitian terhadap tikus yang sebelumnyatidak mengalami kelebihan besi, sehingga diduga efekini terkait dengan deprivasi besi yang berat.20Proteinuria ringan sementara pernah terlihat padapasien thalassemia yang mendapat deferasirox namunhal ini lebih disebabkan oleh adanya kelainan ginjalsebelumnya.24 (Tabel 2)Terapi kombinasiTerapi kombinasi adalah terapi kelasi besi yangmenggunakan 2 jenis kelator yaitu deferoksamin dan

deferipron. Kebutuhan akan terapi kombinasididasari oleh perlunya kepatuhan dalam terapi kelasibesi dan kebutuhan kardioproteksi.26 Kombinasi


6/9


7/9

dalam plasma. Besi selanjutnya ditransfer menjadideferoksamin untuk diekskresikan ke urin dan feses(Gambar 1).10Terapi kombinasi tersebut menunjukkan hasil yangcukup baik, terlihat dari penurunan kadar feritin yangcukup bermakna untuk memperbaiki gangguanintolerasni glukosa.27 Kattamis dkk melakukan penelitian

terapi kombinasi menggunakan DFP 50 mg/kg/hari danDFO 2,5-3 g/hari 3 hari/minggu dan menemukanpeningkatan eksresi besi melalui urin dan penurunankadar feritin serum yang baik.28 Origa dkk29 melaporkanpemberian DFP rutin dan DFO intermitten efektif dalammenurunkan kelebihan besi dan meningkatkan fungsijantung pasien thalassemia. Pemakaian terapi kombinasitersebut juga dilaporkan meningkatkan kesintasanthalassemia yang bermakna di Cyprus.26Terapi kombinasi dapat diberikan secara simultanmaupun sekuensial dalam waktu yang berbeda.10,11Cara dan dosis pemakaian tertera pada Tabel 3.

Gambar 1. Dasar terapi kombinasi10Keterangan: DFO, deferoksamin; DFP, deferipron; NTBI, non-transferrin-bound plasmaironTabel 3. Kombinasi terapi deferoksamin(DFO) dan deferipron (DFP)10Jumlah Lama Dosis Dosis Jumlah Feritin(bulan) DFP DFO DFO/ Kemaknaan(mg/kg/h) (/hari) minggu Awal AkhirWonke dkk 5 6 75-110 2 g 2-6 6397 2439 nsBalveer dkk 7 12 75-85 1 g 2 6619 2996 P


8/9

Presentasi poster pada Symposium Indonesia-Italy Meeting:Future Trends in Molecular Medicine, 20034. Data Pusat Thalassemia Jakarta, Maret 20075. Olivieri NF. The -Thalassemias. N Engl J Med1999;341:99-109.6. Borgna-Pignatti C, Rugolotto S, De Stefano P, Zhao H,Cappellini MD, Del Vecchio GC dkk. Survival and complications

in patients with thalassemia major treated withtransfusion and deferoxamine. Hematologica 2004;89:1187-93.7. Cunningham MJ, Macklin EA, Neufeld EJ, Cohen AR.Complication of b-thalassemia major in North America.Blood. 2004; 104:34-39.8. Borgna-Pignatti C, Cappellini MD, De Stefano P, DelVecchio GC, Forni GL, Gamberini MR dkk. Cardiacmorbidity and mortality in deferoxamine- or deferipronetreatedpatients with thalassemia major. Blood 2006;107:3733-7.9. Thalassemia International Federation. Guidelines for the

clinical management of thalassaemia. Athens: ThalassemiaInternational Federation; 2000.10. Beutler E, Hoffbrand AV, Cook JD. Iron chelationtherapy. Hematology Am Soc. Hematol Educ Program.Review, 2003:2003;:40-61.11. Piga A. New approaches to iron chelation. Abstrak.Disampaikan pada 10th International Conference onThalassemia and Hemoglobinopathies. Dubai, Januari2006.12. Cohen AR, Galanello R, Pennel DJ, Cunningham MJ,Vichinsky E. Thalassemia. Hematology 2004; 1:14-32.13. Brittenham GM, Griffith PM, Nienhuis AW, McLaren CE,Young NS, Tucker EE, dkk. Efficacy of deferoxamine in

preventing complications of iron overload in patients withthalassemia major. N Engl J Med. 1994; 331:567-73.14. Gabutti V, Piga A. Results of long-term iron-chelatingtherapy. Acta Haematologica. 1996; 95:26-36.15. Modell B, Khan M, Darlison M. Survival in betathalassaemia major in the United Kingdom: data from theU.K. Thalassaemia Register. Lancet. 2000; 355:2051-52.16. Olivieri NF, Brittenham GM. Iron-chelating therapy andthe treatment of thalassemia. Blood 1997; 89:739-61.17. Olivieri NF, Brittenham GM, McLaren CE, TempletonDM, Cameron RG, McClelland RA. Long-term safetyand effectiveness of iron-chelation therapy withdeferiprone for thalassemia major. N Engl J Med 1998;339:417-23.18. Mazza P, Amurri B, Lazzari G, Masi C, Palazzo G,Spartera MA, dkk.. Oral iron chelating therapy. A singlecenter interim report on deferiprone (L1) in thalassemia.Haemotologica 1998; 83:496-501.19. Cohen AR, Galanello R, Piga A, De Sanctis, Tricta F.Safety and effectiveness of long-term therapy with theoral iron chelator deferiprone. Blood 2003; 102:1583-7.20. Kwiatkowski JL, Cohen AR. Iron chelation therapy insickle-cell disease and other transfusion-dependent anemias.Hematol Oncol Clin N Am 2004; 18:1355-77.21. Anderson LJ, Wonke B, Prescott E, Holden S, Walker

JM, Pennell DJ. Comparison of effects of oraldeferiprone and subcutaneous desferrioxamine on myocardialiron concentrations and ventricular function in


9/9

beta-thalassemia. Lancet 2002; 360:516-20.22. Pennell DJ, Berdoukas V, Karagiorga M, Ladis V, Piga A,Aessopos A dkk. Randomized controlled trial ofdeferiprone or deferoxamine in beta-thalassemia majorpatients with asymptomatic myocardial siderosis. Blood2006; 107:3738-44.23. Wanless IR, Sweeney G, Dhillon AP, Guido M, Piga A,

Galanello R, dkk. Lack of progressive hepatic fibrosisduring long-term therapy with deferiprone in subjectswith transfusion dependent beta-thalassemia. Blood2002; 100:1566-9.24. Cappellini MD, Cohen A, Piga A, Bejaoui M, PerrottaS, Agaoglu L.. Phase three study of deferasirox (ICL670),84Sari Pediatri, Vol. 8, No. 4 (Suplemen), Mei 2007a once-daily oral iron chelator in patients with thalassaemia. Blood 2006; 107:3455-62.25. Porter JB. Deferasirox; an update on the new clinicalstudies on the oral chelator. Abstrak. Disampaikan pada

10th International Conference on Thalassemia andHemoglobinopathies. Dubai, Januari 2006.26. Telfer P, Coen PG, Cristou S, Hadjigavriel M, KolnakouA, Pangalou E, dkk. Survival of medically treated thalassemiapatients in Cyprus. Trends and risk factors over theperiode 1980-2004. Haematologica 2006; 91:1187-92.27. Farmaki K, Angelopoulos N, Anagnostopoulos G,Gotsis E, Rombopoulos G, Tolis G. Effect of enhancediron chelation therapy on glucose metabolism in patientswith -thalassemia major. Br J Haematol 2006;134:438-44.28. Kattamis A, Kassou C, Ladis V, Berdoussi H,Papasotiriou I, Kattamis C. Safety and efficacy of combining

deferiprone and deferoxamine in iron chelationtherapy in patients with thalassemia. Blood 2002;100:11.(abstrac)29. Origa R, Bina P, Agus A, Crobu G, Defraia E, Dessi C,dkk. Combined therapy with deferiprone anddesferoxamine in thalassemia major. Hematologiza2005; 90:1309-14.

dfo dfp.txt

Documents