DETEKSI METABOLOMIK TRIMESTER PERTAMA PADA

PREEKLAMSI ONSET LAMBAT

Objektif : kami melakukan pengamatan untuk mengidentifikasi biomarker serum pada ibu

trimester pertama untuk memprediksi preeklamsi onset lambat dengan mengunakan

analisis metabolomik.

Design Penelitian : dalam sebuah penelitian case-control, menunjukan analisis

metabolimik berbasis Nuclear Magnetic Resonance (NMR) muncul pada serum ibu

trimester pertama dengan usia kehamilan 11-13 minggu. Ada 30 kasus preeklamsi onset

lambat dengan usia kehamilan 37 minggu dan 59 kasus sebagai control. 40 konsentrasi

metabolik dibandingkan antara ke 2 kelompok. Kami juga membandingkan 30 kasus onset

dini dan onset lambat.

Hasil : ada 14 serum metabolik yang meningkat secara signifikan dan 3 yang menurun

signifikan pada trimester pertama preeklamsi onset lambat. Model kompleks termaksud

metabolit-metabolit dan karakter demografik maternal memiliki tingkat sensitifitas 76,6%

dan spesifisitas 100% untuk deteksi preeklamsi. Model simple menggunakan predictor

yang lebih sedikit dengan sensitifitas 60% dan spesifisitas 96,6%. maka ada perpedaan

yang kuat antara onset dini dan onset lambat.

Kesimpulan : perbedaan signifikan metabolit trimester pertama yang memiliki arah untuk

berkembang kepada preeklamsi onset lambat dan keduanya baik, onset lambat maupun

dini.

Metabolomik, bidang tambahan yang relatif baru untuk keluarga "omics",

melibatkan karakterisasi, interpretasi dari metabolit molekul kecil (_1500 d) yang

diproduksi oleh sel-sel, jaringan, dan organisme. Sampai saat ini, _8000 metabolit manusia

dari _ 80 kelas kimia telah teridentifikasi. Seiring kemajuan teknologi diharapkan jumlah

ini bisa berkembang dengan kelipatan ≥10. Karena keanekaragaman kimia metabolit,

mereka memiliki kaitan yang erat dengan interaksi lingkungan (makanan, obat-obatan,

mikrobiota usus), dan ketergantungan fenotipik yang besar dengan variasi konsentrasi

(≥10), metabolomik menawarkan gambaran kuantitatif fenotipe sebenarnya sel, jaringan,

atau organisme dalam keadaan normal dan berpenyakit. Baru-baru ini, kemajuan signifikan

telah terjadi baik dalam tekhnik identifikasi metabolit dan tekhik komputerisasi untuk

menganalisis sejumlah besar data yang dihasilkan oleh penelitian metabolomik.. Saat ini

ada kecenderungan besar untuk menggunakan metabolomik dalam mengkarakterisasi dan

mendiaknosa suatu penyakit yang kompleks.

Preaklamsi adalah penyakit yang sering dijumpai dalam bidang obstetric, yang

dikarakterisasi sebagai hipertensi dan proteinuri selama kehamilan. Menyebabkan

morbiditas yang nyata pada ibu dan dan janin. Namun, penyebab dan patofosiologinya

masih menjadi misteri yang besar. Sekarang preeklamsi digolongkan menjadi 2 kelompok

penyakit yang cukup berbeda yaitu onset dini dan onset lambat. Onset dini adalah tipe yang

muncul antara 34-35 minggu umur kehamilan dan dihubungkan dengan morbiditas janin

yang signifikan. Patofisiologinya mungkin dikarenakan kegagalan invasi trofoblas pada

arteriol spiralis ibu, mengakibatkan tahanan vaskuler ibu yang meningkat. Hal ini sejalan

dengan peningkatan pelaporan hipoperfusi plasenta pada penyakit ini.

Pada preeklamsi onset lambat lebih dikarenakan penyakit ibu, semisal penyakit

mikrovaskuler seperti hipertensi atau predisposisi genetik kesulitan invasi trofoblas,

namun ini tidak terlalu signifikan. Preeklasmsi onset lambat lebih sering memiliki tingkat

morbiditas yang ringan. Tapi penting untuk menginvestigasi pathogenesis dan menyelidiki

biomarker penanda penyakit ini.

Studi ini telah dikonfirmasi kelayakan klinis untuk skrining trimester pertama

varietas preeklamsi onset dini-, lsmbst-, dan menengah dengan menggunakan demografi,

klinis, biomarker, dan Doppler arteri rahim ibu. Baru-baru ini, National Collaborating

Center for Women’s and Children’s Health di Inggris mengeluarkan pedoman klinis untuk

skrining awal rutin prenatal untuk preeklamsi berdasarkan demografi ibu, riwayat, dan

karakteristik klinis. Ada kemungkinan bahwa, di masa depan, menggabungkan klinis

dengan prediksi biomarker selanjutnya dapat meningkatkan akurasi skreening. Tujuan

utama kami adalah mengevaluasi penggunaan metabolomik untuk mengidentifikasi

biomarker trimester pertama pada preeklasmi onset lambat dan dini. Kedua, kami

mengevaluasi akurasi marker diagnostik tersebut untuk prediksi preeklasmi onset lambat.

Terakhir, kami mengevaluasi kemampuan metabolomik untuk membedakan preeklamsi

onset lambat dengan onset dini.

METODE DAN ALAT

Studi Populasi

Penelitian ini merupakan bagian dari studi prospektif yang sedang berlangsung,

dilakukan oleh Yayasan Fetal Medicine, London, Inggris, untuk prediksi gangguan janin dan

kehamilan yang penting pada trimester pertama. Persetujuan institusional proyek # 02-03-

033 diperoleh pada tanggal 14 maret 2003. Rincian evaluasi pasien dan metode studi telah

dijelaskan dalam laporan sebelumnya yaitu prediksi metabolomik preeklasmi onset dini.

Sebuah populasi wanita di Inggris secara rutin diskrening secara prospektif dari Maret

2003 sampai September 2009 dan mereka semua memberi persetujuan tertulis untuk

berpartisipasi dalam penelitian, yang telah disetujui oleh King’s College Hospital Research

Ethics Committee. Singkatnya, wanita yang direkrut dengan usia kehamilan 11-13 minggu.

karakteristik dan riwayat kesehatan ibu didokumentasikan, USG trimester pertama,

termasuk crown-rump length (CRL) dan Indeks Pulsality (PI) doppler arteri uterine juga

telah dihitung.

Pengumpulan data direncanakan sebelum test laboratorium. Nilai yang rendah pada

Indeks Pulsality (PI) doppler arteri uterine kiri dan kanan digunakan untuk prediksi PE.

Sampel serum ibu juga diperoleh dan disimpan pada suhu 80 ° C untuk analisis

laboratorium selanjutnya. Tujuan jangka panjang dari proyek ini adalah untuk

mengembangkan dan mengevaluasi penanda dan biomarker baru preeklamsi. Terlepas

dari studi yang telah di publikasikan sebelumnya yaitu onset dini preeklamsi. kasus ini

menggambarkan hasil studi populasi analisis metabolomik yang pertama pada preeklamsi.

Sebanyak 30 kehamilan tunggal kemudian menjadi preeklamsi diusia 34 minggu

dibuat dalam satu kelompok dan dicocokkan dengan 60 kehamilan normal sebagai control.

Kelompok ini tidak diikutsertakan dalam penelitian sebelumnya. Kasus-kasus Preeklamsi

onset lambat dipilih secara acak dari database yang tersedia dalam penyimpanan data

kami. Tiap 1 kasus preeklamsi dicocokkaan dengan 2 kontrol yang memiliki fenotip

neonatus normal yaitu berat badan yang sesuai dengan usia kehamilan dan tidak memiliki

penyakit hipertensi pada kehamilan dan telah mengumpulkan sampel darah dalam 3 hari

pendiagnosaan preeklamsi onset lambat. Tidak ada bukti penelitian yang membiaskan

seleksi kasus maupun control.

Definisi dari preeklamsi diambil dari “International Society for the Study of

Hypertension in Pregnancy” yaitu tekanan darah sistolik ≥ 140 mmHg atau diastolik ≥ 90

mmHg ≥2 kali pemeriksaan dengan usia kehamilan > 20 minggu, pada wanita yang

sebelumnya memiliki tensi normal. Proteinuria didefinisikan sebagai 300 mg protein pada

urin tampung 24 jam atau pada 2 kali pembacaan yang menghasilkan 2+ dari spesimen urin

pancaran tengah atau hasil kateter, hasil urin tampung 24-jam harus ada selain hipertensi

untuk mendiagnosis preeklamsi. Tidak ada sindrom HELLP atau hipertensi gestasional

yang masuk dalam kasus.

Spektometri Nuclear magnetic resonance (NMR) digunakan untuk mengidentifikasi

sampel specimen. Persiapan sample dan metode spektroskopi NMR ditampilkan dalam

detil sebelum, yaitu menggunakan spectrometer NMR variasi Inova 500-MHz

Nuclear magnetic resonance (NMR) spectrometry was used for metabolite

identification in the specimen samples. Sample preparation and NMR spectroscopy

methods were performed as detailed previously using a 500-MHz Varian Inova NMR

spectrometer (Varian Inc, Palo Alto, CA). 40 metabolit pada tiap sampel serum baik

kelompok kasus maupun kontrol diidentifikasi dan dihitung menggunakan software

comersil pencocokan spektrum yang memiliki penyimpanan referensi sebanyak >200

spekrum, orang yang bertugas mencocokan spectrum tidak mengatahui status pasien.

ANALISIS STATISTIK

Analisis data telah mengikuti standar prosedur yang direkomendasikan.

Penyekalaan Log digunakan untuk menormalisasikan semua data metabolomik. Analisis

komponen utama (Principle component analysis/PCA) dan analisis diskriminan parsial

kuadrat terkecil (partial least squares discriminant analysis (PLS-DA)) dilakukan untuk

mengidentifikasi pola. PCA adalah tekhnik klasifikasi yang mengubah data-data yang

kompleks menjadi tampilan yang lebih sederhana dengan mengubah property penting data

kedalam sumbu X dan Y. Dua kelompok yang dimasukan dalam PCA mengindikasikan

perbedaan metabolit yang signifikan.

PLS-DA digunakan untuk peningkatkan pemisahan antara kedua kelopmpok dengan

merangkaum data kedalam beberapa variabel laten yang akan memaksimalkan covarian

antara respon dan prediktor. Untuk memperkecil nilai kemungkinan yang disebabkan oleh

kebetulan dari pemisahan PLS-DA maka dilakukan uji permutasi. Uji ini terdiri atas

pengulangan data sampling (2000x), dengan label acak yang berbeda. Nilai P yang

signifikan mengindikasikan pemisahan yang teramati antara ke-2 kelompok tidak terjadi

karena kebetulan. Program computer Metaboanalisis digunakan untuk pengujian (PCA dan

PLS-DA). Plot proyeksi variabel penting ( Variable importance in projection VIP) adalah

plot peringkat metabolit berdasarkan kepentingan mereka yang membedakan dengan

kelompok control. Metabolit-metabolit yang memiliki nilai tinggi pada sumbu X dan Y

adalah yang memiliki nilai perbedaan yang paling kuat.

Dalam membandingkan konsentrasi metabolit antara kedua kelompok, dilakukan

tes outlier menggunakan uji Dixon Q. uji Dixon Q digunakan untuk mengindentifikasi data

set outliers dan mengganti nilai meraka dengan yang paling mendekati. Penggantian

outliers membantu untuk menemukan asumsi distribusi normal dan menyetarakan varian

dari kedua kelompok. Hanya ada satu nilai yang berhasil dengan cara ini yaitu valin.

Bagaimanapun uji Kolmogorov-Smirnov dan Shapiro-Wilk dilakukan pada data yang

terdistribusi normal. Konsentrasi metabolit pada preeklamsi onset cepat-lambat vs control

dibandingkan menggunakan uji t-test. Uji U Mann-whitney digunakan untuk

membandingkan konsentrasi metabolit pada kelompok data terdistribusi tidak normal.

Variabel independen lainnya termaksud CRL janin, Doppler arteri uterine, PI, Usia ibu,

paritas, berat, etnis, meroko dan kelainan medis dimasukkan kedalam analisis computer

genetik bersama dengan konsentrasi metabolit untuk mempredikasi preeklamsi.

Program genetik adalah cabang evolusioner dari komputerisasi bagian

pemrogaman, keuntungan dari computer genetic ini terletak pada kemampuan untuk

menangani hasil perhitungan data yang terdistribusi tidak normal dan mengeneralisasi

sejumlah besar data “omik” dari analisis laboratorium sebelumnya program ini telah

berhasil digunakan untuk analisis metabolomik. Komputer genetik menghasilkan aturan

variabel dengan jumlah optimal yang bisa dipilih dari sejumlah besar variabel eksplorasi

untuk mendapatkan prediksi hasil yang optimal. Program computer yang digunakan adalah

Gmax versi 11.09.23 (Genetic Computing Consultants Limited, London, UK).

Sebagai tambahan, kami membatasi variabel biokimia bebas dan prediktor

demografik, regresi logistic digunakan untuk menghasilkan probalitas yang setara untuk

prediksi preeklamsi. Berdasarkan persamaan regresi yang dihasilkn, probabilitas individu

berkembang kearah preeklamsi onset lambat dihitung. Reserver karakteristik operasi

kurva sensitivitas diatur terhadap rata-rata positif palsu (1-spesifitas), yang digeneralisasi

bersama dengan confidence interval 95% dan/atau nilai P ada dibawah area curva. Pada

analisa primer, kekuatan analisis diindikasikan dengan jumlah minimal 17 kasus pada

setiap group untuk memiliki kekuatan 80% dengan analisa 2-sisi P < .0001.

Setelah analisis primer, kelompok normal sebagai control yang dilaporkan pada

penelitian sebelumnya ditambahkan sebagai pasien populasi studi saat ini yang terdiri dari

30 kasus dan 59 pasien control untuk menggenapi kekurangan data agar bisa ditampilkan

dalam analisis regresi. Akhirnya, kami menggunakan PCA dan PLS-DA untuk menentukan

apakah preeklamsi onset lambat dapat dibedakan dari preeklamsi onset dini dengan

membandingkan secara langsung 30 kasus onset dini yang telah dilaporkan dalam studi

sebelumnya dan 30 kasus inset lambat pada studi saat ini.

HASIL

Hasil total 30 kasus dan 59 (dari 60) kontrol yang digunakan untuk analisis primer

Telah dilaporkan, dengan kekurangan volume serum telah di lengkapi untuk analisis

metabolomic di salah satu sampel kontrol. Tabel 1 membandingkan usia ibu, berat badan,

ras, dan usia kehamilan saat pengumpulan darah ditentukan dan digambarkan melalui

pengukuran CRL, antara preeklamsi onset lambat dan kasus normal. Ada perbedaan yang

signifikan pada grup preeklamsi onset lambat terhadap ras ibu dengan persentase lebih

rendah pada kulit putih dan persentase yang lebih tinggi pada orang kulit hitam, demikan

juga pada berat badan yang lebih besar pada kelompok PE (Tabel 1). Pada Tabel 2 kami

menilai perbedaan berpasangan antara konsentrasi metabolit individu untuk kontrol dan

PE onset lambat. Sebanyak 17 metabolit tergambar dalam konsentrasi yang berbeda secara

signifikan pada PE onset labat vs kelomok kontrol. Empat belas dari 17 konsentrasi

metabolit yang meningkat pada kelompok PE onset lambat, sementara 3 berkurang

dibandingkan dengan normal. Nilai P ditentukan melalui uji student t membuktikan bahwa,

perbedaan konsentrasi 17 senyawa metabolit individu signifikan (berarti dan

direproduksi) tingkatannya ditentukan oleh nilai P< .05. perubahan kelipatan juga

disajikan pada Tabel 2. Pemisahan dan diskriminasi dapat dicapai antara kasus PE onset

lambat dan control melalui PCA pada NMR data ditunjukan pada gambar 1. Walaupun

demikian pemisahan ini tidak terlalu Nampak. PLS-DA berhasil untuk mendeteksi PE onset

lambat (hijau) jika dibandingkan dengan kelompok control (merah) (gambar2.). pada tes

pemutasi mengungkapkan pemisahan yang teramati pada PE onset lambat dengan

kelompok control sanga tidakt mungkin merupakan kebetulan (p< .0005.) gambar 3

menunjukan plot VIP. Gliserol, karnitin, metilhistidin dan aseton nampaknya merupakan

metabolit yang penting untuk membedakan PE onset lambat dari kasus normal,

berdasarkan analisis VIP. Sebuah peta menunjukan dari kanan plot VIP. Warna merah

mengindikasikan konsentrasi partikel metabolit yang meningkat pada kasus PE onset

lambat sementara warna hijau penurunan konsentrasi jika dibandingkan dengan kontrol

normal.

Pada table 3, dengan menggunakan analisis computer genetic pada data primer

didapatkan 30 kasus PE onset lambat dan 59 kontrol, dapat mendiagnosis PE onset lambat

dengan akurasi tinggi. Doppler arteri uterine juga dihitung, namun tidak berbeda

segnifikan antara kelompok kasus dan control. (Tabel 1.) dan tidak menunjukan

peningkatan prediksi pada PE onset lambat. Prediksi berdasarkan regresi Log,

menggunakan sejumlah subjek yang diperluas, 30 kasus PE onset lambat dan total 119

kasus normal, menunjukan prediksi diagnosis yang akurat pada PE onset lambat (Tabel 4.)

persamaan probabilitas masing-masing diturunkan untuk PE juga disediakan dalam

legenda Tabel 4. Untuk analisis regresi berbasis sejumlah prediksi, gliserol dan karnitin,

yang dipilih berdasarkan plot VIP (Gambar 3) bersama dengan baik ras ibu atau alternatif

berat badan. The 2 yang terakhir diketahui menjadi faktor risiko untuk timbulnya akhir

PE.23 Satu-methylhistidine juga dikombinasikan dengan glisin dan karnitin untuk

membentuk algorithm.There biokimia-satunya adalah tidak ada korelasi yang signifikan

dicatat antara berat badan ibu atau status ras dan glisin, karnitin, atau 1-methylhistidine

baik dalam kelompok akhir-onsetPE (P .37?) atau normal (P .36?) pasien. Baik berat badan

ibu atau ras tampaknya secara signifikan meningkatkan prediksi PE selama ini metabolit

saja (Tabel 4) dalam regresi berbasis analisis.

persamaan probabilitas masing-masing diturunkan untuk PE juga disediakan dalam

legenda Tabel 4. Untuk analisis regresi berbasis sejumlah prediksi, gliserol dan karnitin,

yang dipilih berdasarkan plot VIP (Gambar 3) bersama dengan baik ras ibu atau alternatif

berat badan. The 2 yang terakhir diketahui menjadi faktor risiko untuk timbulnya akhir

PE.23 Satu-methylhistidine juga dikombinasikan dengan glisin dan karnitin untuk

membentuk algorithm.There biokimia-satunya adalah tidak ada korelasi yang signifikan

dicatat antara berat badan ibu atau status ras dan glisin, karnitin, atau 1-methylhistidine

baik dalam kelompok akhir-onsetPE (P .37?) atau normal (P .36?) pasien. Baik berat badan

ibu atau ras tampaknya secara signifikan meningkatkan prediksi PE selama ini metabolit

saja (Tabel 4) dalam regresi berbasis analisis.

Masing-masing derifat kemungkinan yang setara untuk PE juga ditampilkan dalam

table 4. Untuk analisi berbasis regresi pembatasan jumlah prediktor, gliserol dan carnitin

dipilih sebagai dasar plot VIP (gambar 3) bersama dengan ras ibu atau berat badan, sebagai

alternative. Dua yang terakhir diketahui sebagai factor resiko PE onset lambat. 1-

methilhistidin juga dikombinasikan dengan glisin dan karnitin untuk membentuk algoritma

biokimia. Ada korelasi tidak signifikan yang tercatat antara berat badan ibu atau ras dan

glisin, karnitin atau 1-metilhistidin baik pada pasien kasus PE onset lambat atau normal.

Berat ibu maupun ras tidak menunjukan perubahan yang signifikan sebagai predictor PE

jika berdiri sendiri (table 4) pada analisi berbasis regresi.

Hal yang penting, diskriminasi signifikan antara onset dini dan onset lambat sudah

ditercapai menggunakan metabolomik (gambar 4, A). hasil ini mendukung pandangan

baru-baru ini , bahwa keduanya merupakan penyakit yang berbeda. Gliserol, asetat,

trimetilen dan suksinat nampaknya menjadi metabolit yang paling penting untuk

membedakan kedua jenis Preeklamsi ini berdasarkan analis VIP ditunjukkan oleh gambar

4,B.

KOMENTAR

Menggunakan NMR berbasis analisis metabolomik kami menemukan 17 metabolit

telah menunjukkan perbedaan konsentrasi yang signifikan secara statistik pada PE onset

lambat jika dibandingkan dengan control. Menggunakan metabolit atau kombinasi dengan

demografik tradisional ibu dan marker klinis, diagnosis PE onset lambat yang akurat dapat

dibuat. PE onset lambat lebih sering terjadi dibandingkan PE onset dini dan bisa

dihubungkan dengan morbiditas yang signifikan, hal ini membenar kepentingkan deteksi.

Kami juga membedakan preeklamsi onset dini dengan onset lambat dengan menggunakan

metabolomik. Perbedaan etiologi pada PE onset lambat telah menjadi tantangan tersendiri

untuk mengembangkan biomarker prediktif. Keragaman ini bagaimana pun adalah

kekuatan dan bukan suatu kelemahan untuk analisis metabolomik. Temuan ini menjadi

menarik mengingat lamanya interval antara pengujian dan manifestasi klinis. Metabolit

dikenal dapat stabil dalam penyimpanan pada suhu 80oC dan sejak pengumpulan sampel

kasus dan control pada waktu yang sama dan disimpan dalam kondisi yang indentik maka

tidak mungkin terdapat perbedaan antara ke dua grup dikarenakan cara penyimpanan.

Prediksi trimester pertama dari PE bisa berpotensi untuk memasukan profilaksis aspirin

pada usia kehamilan 16 minggu.

Fakta bahwa perubahan konsentrasi metabolit menjadi kelipatannya pada studi

kami tidaklah besar dan bukan hal yang tidak diperkirakan. Darah sudah diatur pada

homeostatis yang ketat. Dalam beberapa kasus perubahan level vital metabolit sebesar 2

kali lipat menunjukan perbedaan antara sehat dan sakit. Perubahan sebesar 3 kali lipat bisa

berarti kematian atau hidup. Lebih lanjut PE onset lambat merupakan penyakit yang sangat

heterogen. Biomarker tunggal yang bisa membedakan secara pasti (perubahan kelipatan

yang sangat tinggi) pada penyakit ini dengan yang normal akan jadi tidak masuk akal dan

akan menyingkirkan kebutuhan akan analisi metabolomik. Seperti yang telah diungkapkan

keuntungan dari analisi metabolomik untuk penyakit kompleks adalah kemampuannya

untuk mengidentifikasi konstilasi marker pada individu yang memiliki akurasi diagnostik

yang sederhana namun ketika dikombinasikan memiliki prediksi yang kuat bagi suatu

penyakit.

Keakuratan diagnostik metabolit dikombinasikan dengan ras dan atau berat badan

ditemukan dalam penelitian ini muncul lebih tinggi marker klinis tradisional yang telah

digunakan secara luas. Dalam sebuah studi prospektif besar prediksi trimester pertama PE

onset lambat, faktor risiko ibu, tekanan darah sistolik dan diastolik, serta AMP masing-

masing memiliki sensitivitas 41,4%, 31,2%, 33,6%, dan 36,7%, dengan tingkat positif palsu

10% .23 konsentrasi dari 3 marker metabolomic ditemukan independen terhadap berat

badan ibu atau etnis. Kami juga menampilkan bukti bahwa analisis metabolomic dapat

membedakan kasus yang akhirnya akan berkembang menjadi PE onset dini dan PE onset

lambat.

Sangat sedikit publikasi tentang prediksi preeklamsi menggunakan metabolomik.

Keterbatasan data yang tersedia, serempak mendukung nilai temuan ini. Menariknya ada

sedikit nilai yang tumpang tindih pada nilai signifikan diagnostic dalam manuskrip jika

dibandingkan dengan publikasi ini. Penjelasan untuk perbedaan ini mungkin ada beberapa

factor. Kami menggunakan platform berbasis NMR kuaktitatif yang secara tepat

menentukan konsentrasi metabolit sementara Kenny dkk. Mengunakan platform Liquid

chromatography (LC) – Mass Spectrometry (MS). Meskipun terjadi tumpang tindih,

platform metabolomic yang berbeda yang digunakan dalam ke 2 peneliatian dikenal untuk

mengidentifikasi metabolit yang berbeda. Misalnya NMR digunakan untuk

mengidentifikasi senyawa polar sedang LC-MS untuk senyawa non polar. Sebagai

tambahan, metabolit yang diidentifikasi oleh LC-MS oleh studi Kenny hanya diperoleh dari

pencocokan masal, sedangkan metabolit yang diindetifikasi / diukur dalam penelitian ini

telah diidentifiasikan berdasarkan standar yang otentik dan pencocokan spectrum yang

komprehensif. Persamaan dengan study yang dilakukan Kenny et, al. juga menggunakan

metode elektrospray inonisasi MS dan metabolit yang ditemukan menjadi predictor

signifikan untuk PE jadi perbedaan yang dilaporkan tidak terlalu mengherankan. Penelitian

oleh Odibo dkk. Dengan menggunakan platform LC / MS-MS dilaporkan dapat menjadi

prediksi akurat PE. Sekali lagi metabolit yang teridentifikasi adalah asam amino dan sangat

berbeda dari yang dilaporkan disini. Manuskrip mereka terfokus pada preeklamsi onset

dini. Pada tingkat ini perbedaan kemampuan platform metabolomik masih memberi hasil

positif untuk pencarian yang lebih komprehensif yang berpotensi digunakan sebagai

marker. Pada akhirnya studi prospektif yang lebih besar diperlukan untuk mengidentifikasi

kombinasi optimal untuk marker klinis yang lebih berguna bagi skrining PE dengan

platform yang lebih bermanfaat secara klinis.

Meskipun bukan objek primer studi ini, metabolomik dikenal sebagai alat yang kuat

untuk menjelaskan pathogenesis penyakit-penyakit yang kompleks. Sebuah data base yang

mereview metabolomik manusia telah disusun untuk menentukan peran metabolit yang

tercatat menjadi tidak normal pada PE onset lambat. Dua metabolit berdasarkan plot VIP

yang sangat penting untuk membedakan preeklamsi dan kelompok normal: gliserol dan

karnitin. Gliserol adalah 3-karbon alcohol yang berasal dari glikolipid tulang belakang.

Senyawa ini penting untuk metabolisme lipid. Abnormalitas metabolisme lipid dapat

menjadi tanda bagi PE dan diperkirakan mempunyai peran dalam pathogenesis. Lebih

lanjut, ada dokumen yang menjelaskan hubungan antara obesitas pada ibu dan

peningkatan resiko PE onset lambat, yang mana juga ditemukan dalam studi ini. Karnitin

adalah senyawa ammonium kuartener yang bertanggung jawab ntuk transport lipid dari

sitoplasma ke dalam mitokondria untuk metabolisme energy. Senyawa ini terutama dibuat

di hati dan ginjal, dimana keduanya secara signifikan terkena imbas dari PE. Karnitin

menghambat stress oksidatif dan peroksidasi lipid. Kedunya penting dalam proses

patologikal PE. Peningkatan produksi karnitin mungkin bisa bertanggung jawab sebagai

respon yang menghambat oksidasi metabolisme lipid yang berlebihan. Berdasarkan data

metabolomik yang ditemukan disini, ada gambaran gangguan metabolisme lipid sentral

yang muncul pada PE onset lambat.

Kesimpulannya, marker metabolomik yang muncul pada trimester pertama berguna

untuk membedakan PE onset lambat dan control kasus normal atau PE onset dini.

Berdasarkan hasil tinjauan yang menjanjikan ini, nilai dari prediksi klinis metabolomik dan

diagnosis untuk PE harus diselidiki lebih lanjut.