DENGUE 1

I . Definisi Dengue adalah penyakit demam akut yang

disebabkan oleh infeksi salah satu atau lebih

serotipe virus dengue. Infeksi dengue dapat

bermanifestasi sebagai demam dengue dengan

gejala klinik ringan dan menyerupai penyakit

flu biasa, atau dalam bentuk yang lebih berat

berupa demam berdarah dengue (DBD). Dalam

kenyataannya, infeksi dengue yang lebih dikenal

oleh masyarakat adalah DBD yang memberikan

man i fes tas i pendarahan d i tanda i dengan

penurunanan kadar trombosit darah, atau adanya

tanda kebocoran plasma berupa peningkatan

hematokrit darah.

II . Epidemiologi Infeksi virus dengue umumnya terdapat di negara-

negara sekitar ekuator yang beriklim tropis di

mana penyebaran kasus berhubungan dengan

daerah penyebaran nyamuk Aedes aegypti yang

menularkan virus dengue dan menjadi vektor

utamanya. Insiden infeksi dengue telah meningkat

lebih dari 30 kali dalam 50 tahun terakhir yang

melibatkan lebih dari 100 negara endemik dengue

di mana sekitar 2,5 milyar orang tinggal di daerah

endemik dengue tersebut, dengan jumlah kasus

mencapai 50-100 juta orang pertahun. Sekitar

500.000 kasus pertahun bermanifestasi sebagai

dengue dengan gejala klinik yang berat dengan

tingkat kematian sekitar 2.5%. Infeksi dengan

kasus berat yang lebih dikenal sebagai DBD mulai

dilaporkan pada tahun 1950an di Filipina dan

Thailand, dan sekarang telah menyerang ke hampir

semua negara tropis di daerah Asia dan Amerika

Latin, serta merupakan penyebab kesakitan dan

kematian anak yang penting.

Ada 4 serotipe virus dengue yang dikenal dengan

Denv 1 sampai 4, di mana penyebarannya berbeda-

beda di setiap daerah. Pada tahun 2010 dilaporkan

bahwa infeksi Denv 1 dan Denv 2 umumnya lebih

dominan pada kasus-kasus yang terjadi di negara-

negara Amerika Latin seperti Meksiko, Kolombia

dan Brasil. Makin ke arah timur, proporsi infeksi

oleh Denv 3 dan Denv 4 semakin banyak seperti di

Thailand, Malaysia dan Indonesia.

Tren musiman insiden kasus infeksi dengue

umumnya mengikuti turun naiknya curah hujan

di suatu daerah, di mana puncak kasus DBD yang

diamati di Indonesia umumnya terjadi pada bulan

Januari – April yang merupakan puncak musim

hujan, sementara pada musim kemarau, kasus DBD

juga menjadi sangat rendah, walaupun di daerah

endemik kasus tidak pernah benar-benar nol.

III . Faktor yang mempengaruhi Pada prinsipnya, ada 4 faktor yang mempengaruhi

geja la dan penularan v i rus dengue, yaitu:

sebaran virus dengue, tingkat imunitas penderita,

keberadaan nyamuk vektor, serta jenis dan keadaan

lingkungan di suatu tempat.

DENGUE

dr. Isra Wahid, PhDBagian Parasitologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Hasanuddin

2 DENGUE

pembentukan virus. Pada saat bersamaan RNA

virus akan diduplikasi oleh enzim yang dihasilkan

sebelumnya untuk membentuk anakan RNA virus.

RNA anakan ini akan bergabung dengan protein

structural yang dibentuk untuk menghasilkan virus

utuh yang belum aktif. Setelah partikel virus ini

dilepaskan oleh sel yang terinfeksi, mereka menjadi

virus yang siap menginfeksi sel lain.

Patogenesis dan imunitas terhadap virus

dengue（Fig.2） Infeksi virus dengue dan replikasinya berperan

dalam timbulnya gejala klinik pada penderita.

Partikel virus yang masuk ke dalam tubuh akan

merangsang respon imun dari penderita, baik

respon imun akut yang sifatnya general, maupun

respon imun jangka panjang yang bersifat spesifik.

Pada infeksi pertama kali (infeksi primer),

respon imun tubuh yang segera bereaksi adalah

sistim innate immunity yang responnya bersifat

umum untuk antigen asing yang masuk ke dalam

tubuh. Innate immunity ini diperantarai Antigen

precenting cells (APC) yang akan memfagositosis

dan memecah virus dengue menjadi bagian-bagian

lebih kecil untuk dipresentasi/disampaikan ke sistem

imun selanjutnya untuk merangsang pembentukan

antibody cepat (IgM) untuk menetralisir partikel

virus, pelepasan sitokin dan mediator kimia

lain yang medorong rantai reaksi radang, serta

pengaktifan sel sitotoksik yang akan melisiskan sel

yang terinfeksi.

Virus dengue（Fig.1） Virus dengue merupakan virus RNA yang

ditularkan oleh nyamuk sebagai vektor penularnya,

sehingga digolongkan ke dalam Arbovirus, virus

yang ditularkan oleh arthropoda. Virus dengue

termasuk dalam family Flaviviridae, bersama

dengan virus Japanese Encephalitis dan virus Yellow

fever.

Virus dengue terdiri dari 4 jenis serotipe seperti

disebutkan di atas: serotipe 1-4, di mana terdapat

variasi pada susunan protein pembungkus virus dan

tingkat virulensi. Struktur virus dengue terdiri dari

asam nukleat RNA sepanjang 11.000 nukleotida di

bagian inti yang terbungkus oleh protein Capsid,

serta pada bagian luar dibungkus oleh protein

Membran dan Envelope. Struktur ini dikode dalam

RNA virus yang terdiri dari 3 gene structural: gene

Envelope (E), Membran (prM) dan Capsid (C), serta

7 gene nonstructural: gene NS1, NS2A, NS2B, NS3,

NS4A, NS4B dan NS5. Setelah di-fagositosis oleh

makrofag, virus dengue akan melepaskan asam

nukleatnya ke dalam sitoplasma sel inang dan mulai

menginisiasi replikasi untuk membentuk anak-

anak virus. Replikasi dimulai dengan RNA virus

dengue menipu sistem tubuh dengan bertindak

menyerupai mRNA yang membawa kode protein

untuk gen structural dan non structural. RNA virus

ini akan diterjemahkan oleh sistem tubuh untuk

membentuk protein structural virus (C, prM dan E)

serta enzim virus (NS1-5) untuk mengkatalisis reaksi

Fig.1 Skema replikasi virus dengue di dalam sel makrofag

DENGUE 3

Pembentukan antibody akut IgM pada infeksi

primer biasanya dimulai beberapa hari setelah

terinfeksi dan akan bertahan sekitar 3 bulan untuk

memberi perlindungan terhadap virus tersebut,

sementara untuk perlindungan jangka panjang,

tubuh akan membentuk antibody IgG yang spesifik

terhadap serotipe virus yang menginfeksi dan

memberikan kekebalan seumur hidup terhadap

serot ipe v i rus yang sama dan menyimpan

informasinya melalui memory sel. Infeksi berikutnya

dengan serotipe yang sama hanya memberikan

gejala ringan atau tanpa gejala. Sementara infeksi

oleh serotipe yang berbeda, yang hanya memiliki

kesamaan epitope antigen akan merangsang

respon imun baru, termasuk untuk pembentukan

antibody IgM dan antibody IgG yang sesuai dengan

type virus yang baru, sehingga antibody IgG lama

yang dibentuk sebelumnya tidak dapat menetralisir

virus yang baru tetapi justru mengopsonisasi

virus tersebut untuk mebantu perlekatan ke sel

makrofag. Hal ini menyebabkan infeksi berulang

virus dengue oleh t ipe virus yang berbeda

cenderung akan meningkatkan tingkat kemampuan

replikasi virus dan pada akhirnya menghasilkan

gejala yang lebih berat, inilah yang dikenal dengan

sebutan antibody dependent enhancement (ADE).

Di samping respon imun yang diperantarai

antibody, respon imun terhadap virus dengue juga

diperantarai oleh sitokin, terutama IFN gamma, TNF

alfa, interleukin 6 (IL6) dan sel sitotoksik. Pelepasan

sitokin ini berakibat pada kerusakan sistem kapiler

pembuluh darah dan penurunan jumlah trombosit

yang berakibat pada terjadinya kebocoran plasma

keluar dari sistim pembuluh darah ke jaringan dan

juga terjadinya pendarahan akibat gangguan sistim

pembekuan yang diperantarai oleh trombosit.

Gejala klinik Gejala klinik dengue biasanya tidak terlalu jelas

pada demam dengue, tetapi lebih jelas pada DBD

berupa demam tinggi mendadak disertai nyeri otot

dan sendi, nyeri retroorbital, mual atau muntah,

adanya bintik kemerahan pada kulit, dengan

atau tanpa pendarahan, serta test tourniquet

(pembendungan vena) menunjukkan timbulnya

peteki di bawah daerah bendungan. Gejala dapat

menjadi berat dan menunjukkan tanda-tanda syok,

pendarahan gusi dan saluran cerna, kegagalan

organ, syok dan bahkan kematian. Kematian oleh

dengue umumnya karena syok hipovolemi akibat

kebocoran plasma ataupun pendarahan masif

organ dalam yang berujung ke berhentinya fungsi

organ vital termasuk jantung dan otak.

Klasifikasi WHO dan DENCO

Fig.2 Respon imun tubuh pada infeksi virus dengue (dikuip dari: Yip WCL. Dengue haemorrhagic fever: current approches to management. Medical Progress, October 1980)

4 DENGUE

Menurut WHO infeksi dengue dibedakan menjadi

demam dengue dan demam berdarah dengue

(DBD) yang dibedakan oleh terjadinya kebocoran

plasma pada penderita DBD, berupa peningkatan

hematokrit, kebocoran plasma ke rongga serosa

berupa ascites, efusi pleura dan bocornya albumin

ke luar pembuluh darah dan menyebabkan

hipoalbuminemia.

DBD oleh WHO diklasifikasikan menjadi 4 derajat

berdasarkan tanda pendarahan dan tanda-tanda

syok;

• Grade I, hanya ditemukan tanda hemokonsentrasi

dan peteki pada tes tourniquet;

• Grade II, terdapat tanda pendarahan spontan

berupa peteki, purpura atau ekimosis, dan

pendarahan subkonjungtiva;

• Grade III, tanda pre-syok berupa nadi cepat,

pulsasi lemah dan berkeringat dingin, atau

terjadi pendarahan saluran cerna;

• Grade IV, penurunan kesadaran, syok, kegagalan

organ dan kematian. Grade III dan IV dikategorikan

sebagai infeksi dengue berat.

Klasifikasi derajat dengue yang diperbaharui

(klasifikasi DENCO, Dengue Control) membagi

infeksi dengue menjadi: dengue dengan atau tanpa

warning sign dan dengue berat:

• Dengue tanpa warning sign disebut sebagai

probable dengue apabila tidak ada konfirmasi

laboratorium tetapi gejala klinis khas ditemui

seperti demam akut, arthralgia, nyeri retroorbital,

sakit kepala, mual, muntah dan adanya peteki

pada tourniquet tes;

• Dengue dengan warning sign jika detemukan

nyeri perut, muntah yang persisten, pendarahan

spontan, efusi pleura atau ascites, pembesaran

hati, dan peningkatan hematokrit disertai

penurunan trombosit;

• Dengue berat, jika ditemukan kebocoran plasma

yang berat berupa syok dan penumpukan cairan

di paru-paru, pendarahan berat, gangguan

organ yang berat berupa gangguan kesadaran,

kenaikan nilai ALT / AST > 1000, kegagalan

jantung dan organ lain.

Diagnosis dan prognosis Diagnosis demam dengue secara klinis agak

sulit mengingat gejalanya yang mirip banyak

penyakit ringan lain dengan demam. Diagnosis

hanya bisa dikonfirmasi dengan pemeriksaan

laboratorium yang menunjukkan adanya RNA (RT-

PCR) atau antigen (Denge NS1) dari virus dengue,

atau adanya peningkatan antibody akut IgM di

dalam darah penderita. Peningkatan antibody IgG

spesifik terhadap virus dengue biasanya tidak bisa

memberikan hasil positif pada infeksi primer, tetapi

lebih bermakna pada infeksi ulangan di mana sel

memory dengan cepat memproduksi antibody dari

ingatan infeksi sebelumnya.

DBD lebih memberikan gejala yang khas seperti

adanya kombinasi antara demam akut, tes

tourniquet positif, sakit kepala, nyeri retroorbital

dan nyeri otot dan sendi serta rasa tidak nyaman

di perut. Jika dua dari gejala tersebut dikombinasi

dengan dua dari penemuan laboratorium berikut:

penurunan trombosit <100.000/ul, peningkatan

hematokrit >20%, adanya hipoalbuminemi atau

timbul hiperkolesterolemi, maka diagnosis DBD

dapat ditegakkan sesuai kriteria WHO. Konfirmasi

DBD tetap ditegakkan dengan pemeriksaan yang

membuktikan adanya RNA atau antigen virus

menggunakan metode molecular atau serologis

seperti disebutkan diatas. Diagnosis pasti yang

dianggap sebagai baku emas adalah ditemukannya

virus dengue pada kultur sel serum penderita.

Umumnya infeksi primer yang bermanifestasi

sebagai demam dengue memberikan prognosis

yang baik, demikian juga DBD grade I dan II,

sementara infeksi dengue berat (DBD grade III dan

IV, atau dengue dengan warning sign dan dengue

berat pada klasifikasi DENCO) memberi prognosis

yang kurang baik.

Managemen infeksi dengue Sampai saat ini belum ada vaksin maupun untuk

DENGUE 5

untuk menghisap darah kembali. Siklus sejak

menghisap darah dan bertelur kembali ini disebut

siklus gonodotropik dan menentukan berapa kali

nyamuk betina dewasa yang terinfeksi virus dapat

menularkan virus tersebut ke manusia. Telur yang

diletakkan di permukaan wadah ini cukup tahan

terhadap kekeringan, sehingga daerah tropis

dengan siklus kering–basah yang cukup sangat

mendukung populasi nyamuk Aedes ini. Telur akan

menetas dalam masa 1-2 jam setelah terendam air,

lalu akan menghasilkan jentik nyamuk Aedes yang

akan berganti kulit sebanyak 4 kali sampai menjadi

pupa (kepompong air) di mana mereka tidak lagi

makan tetapi melakukan proses pematangan

menjadi nyamuk dewasa. Dibutuhkan waktu sekitar

seminggu untuk larva yang baru menetas menjadi

pupa dan nyamuk dewasa. Dalam 1-2 hari setelah

menetas, nyamuk akan kawin dan nyamuk betina

siap menghisap darah.

Jika nyamuk betina Aedes menghisap darah

penderita DBD, maka virus dengue akan ikut

ter isap ke dalam proboscis nyamuk untuk

selanjutnya masuk ke dalam usus nyamuk. Di sini

virus akan menembus dinding usus dan menyebar

ke seluruh jaringan tubuh nyamuk, termasuk

kelenjar ludah. Virus dengue akan ditemukan pada

kelenjar ludah nyamuk Aedes betina dalam waktu

4-7 hari setelah menghisap darah terinfeksi. Inilah

yang disebut masa inkubasi ekstrinsik virus yang

terjadi di dalam tubuh nyamuk. Panjangnya masa

inkubasi dari menghisap darah sampai timbulnya

virus di kelenjar ludah sangat dipengaruhi oleh

suhu sekitar, makin tinggi suhu makin singkat

masa inkubasi ekstrinsiknya. Begitu virus sudah

sampai di kelenjar ludah nyamuk, maka nyamuk

tersebut akan menjadi infekt i f dan dapat

menularkan virus dengue seumur hidupnya setiap

kali ia mengsekresikan ludahnya saat menggigit

dan menghisap darah untuk mencegah terjadi

pembukuan darah selama dalam proses menghisap

tersebut. Nyamuk Aedes betina yang infektif dapat

menularkan virus dengue sebanyak 5-10 kali dalam

mencegah dan melawan infeksi virus dengue.

Penanganan pasien terutama berupa terapi

simptomatik untuk meringankan gejala, dan

terapi suportif berupa rehidrasi untuk mengganti

kebocoran plasma. Jika terjadi pendarahan dapat

diberikan transfusi darah, baik whole blood

maupun untuk komponen darah tertentu saja

seperti eritrosit maupun trombosit. Penanganan

utama untuk penderita DBD adalah diagnosis

yang tepat dan penanganan yang cepat disertai

monitoring tanda vital sesering mungkin, karena

penderita dapat masuk ke fase berat dengan tiba-

tiba, baik oleh karena syok hipovolemik akibat

kebocoran plasma maupun karena pendarahan

masif. Rehidrasi pada penderita DBD dapat

dilakukan secara oral maupun intravena, jika

pemberian oral tidak cukup cepat mengganti

kehilangan cairan.

Dengue vektor（Fig.3） Virus dengue ditularkan oleh nyamuk Aedes

aegypti sebagai vektor utama dan nyamuk Ae.

albopictus sebagai vektor alternatif. Masa hidup

nyamuk di alam berkisar 2 minggu – 2 bulan,

umumnya dapat bertahan hidup sekitar satu bulan.

Hanya nyamuk betina yang menghisap darah untuk

memperoleh protein dalam rangka pembentukan

telur. Dalam masa 3 hari setelah menghisap darah,

nyamuk betina akan menghasilkan telur yang

diletakkan di dinding wadah air tepat di atas garis

permukaan air. Setelah bertelur, nyamuk ini siap

Fig.3 Nyamuk Aedes aegypti (kiri) dan Aedes albopictus (kanan) sebagai vektor penular virus dengue (dikutip dari: ©1999 University of Florida, Florida Medical Entomology Laboratory)

6 DENGUE

masa hidupnya.

Habitat nyamuk Aedes paling sering ditemukan

pada tempat-tempat atau wadah berukuran

kecil yang menyimpan air, karena wadah-wadah

berukuran kecil ini (beberapa cm – beberapa m,

biasanya <10m) memudahkan nyamuk betina

yang akan bertelur menemukan dinding untuk

meletakkan telurnya. Pemilihan tempat bertelur

pada wadah kecil menyebabkan nyamuk Aedes

menyukai kontainer artifisial buatan manusia untuk

bertelur, karena itu air yang terdapat di dalamnya

umumnya kelihatan bersih dan tidak berhubungan

langsung dengan tanah. Wadah yang disukai

adalah wadah yang terletak di tempat-tempat

tersembunyi dan tersimpan tidak terganggu dalam

masa paling sedikit 3-5 hari, sehingga tempat

perindukan Aedes selalu kelihatan menampung

air yang jernih karena telah terjadi pengendapan

selama beberapa hari sebelum digunakan untuk

bertelur.

IV . Penularan virus dengue Penularan virus dengue dimulai saat nyamuk

menghisap darah orang yang terinfeksi. Setelah

melewati masa inkubasi ekstrinsik selama 4-7 hari

di tubuh nyamuk, virus dengue dapat ditemukan

pada cairan ludah nyamuk yang dikeluarkan

melalui saluran pada hypofaring saat melakukan

gigitan berikutnya. Orang sehat menerima virus

dengue saat menerima gigitan infektif dari

nyamuk yang terinfeksi tersebut. Virus yang

masuk ke dalam aliran darah akan bereplikasi di

dalam sel-sel makrofag jaringan dan darah, lalu

selanjutnya keluar dari sel dan menginfeksi sel-

sel berikutnya. Dibutuhkan waktu sekitar 5-7 hari

untuk menghasilkan jumlah virus yang cukup agar

dapat menyebabkan munculnya gejala. Periode

sejak mendapat gigitan nyamuk terinfeksi sampai

timbulnya gejala yang pertama dikenal sebagai

masa inkubasi intrinsik di dalam tubuh manusia.

Setelah timbul gejala inilah virus dapat terdeteksi di

dalam darah, dan pasien menjadi infektif terhadap

gigitan nyamuk berikutnya. Siklus penularan

virus dari orang sehat ke nyamuk melewati masa

inkubasi ekstrinsik di tubuh nyamuk. Perpindahan

dari nyamuk infektif ke orang sehat berikutnya,

siklus intrinsik di tubuh pasien, sampai siap

menginfeksi nyamuk berikutnya merupakan siklus

perjalan virus yang perlu diperhatikan dalam hal

pencegahan penularan virus dengue di masyarakat.

Karena sebagian besar penanganan kasus

penularan DBD dilakukan setelah pasien pergi

berobat dan didiagnosis oleh dokter menderita

DBD. Umumnya tindakan pencegahan penularan

melalui vektor control menjadi terlambat karena

nyamuk terinfeksi telah menggigit banyak orang

selama masa inkubasi intrinsik pada manusia yang

tanpa gejala sebelum datangnya upaya pemutusan

rantai penularan / vektor control oleh petugas

kesehatan.

Prinsip penanganan penularan（Fig.4） Prinsip penangan atau pencegahan penularan

virus DBD sebenarnya meliputi pemotongan dari

siklus virus pada tahap mana saja dalam siklus

penularannya sebagaimana terlihat pada gambar.

Dalam gambar di tersebut, rantai penularan

virus dengue dapat dilakukan pada 5 tempat: 1)

mematikan virus pada saat masih di dalam tubuh

penderita, namun sampai sekarang belum ada obat

yang efektif terhadap virus dengue; 2) mencegah

virus keluar dari tubuh orang sakit dan kontak

dengan nyamuk sehingga penularan melalui gigitan

nyamuk tidak terjadi. Dalam hal ini penderita

yang infektif seharusnya ditempatkan di ruang

isolasi yang bebas nyamuk, atau menggunakan

perlindungan yang menghalangi gigitan nyamuk,

misalnya penderita DBD harus memakai kelambu

di dalam rumah sakit, atau menggunakan baju

khusus yang menolak nyamuk; 3) melindungi

orang sehat dari gigitan nyamuk yang infektif

dengan cara menggunakan proteksi personal yang

melindunginya dari gigitan nyamuk, misalnya

DENGUE 7

penggunaan pakaian lengan panjang, penggunaan

lotion penolak nyamuk, tidak mengunjungi pasien

DBD yang tidak ditempatkan dalam ruang isolasi

yang baik; 4) mencegah infeksi virus dengue

walaupun tergigit nyamuk infektif. Hal ini dapat

dilakukan jika dengan mengembangkan kekebalan

yang efektif terhadap virus dengue dari serotipe

tertentu melalui vaksinasi. Sayangnya, sampai saat

ini belum ada vaksinasi terhadap virus dengue yang

lengkap melindungi dari keempat serotipe yang

beredar; dan 5) melakukan kegiatan vektor control

yang mengurangi populasi nyamuk Aedes yag akan

menularkan virus di daerah endemis. Kegiatan

vektor control ini dapat langsung ditujukan kepada

nyamuknya dengan menggunakan insektisida dan

larvasida, juga dapat dilakukan dengan melakukan

modifikasi lingkungan yang mengurangi tempat

peridukan nyamuk dan perencanaan arsitektur

yang mengurangi struktur yang menyimpan air

sebagai tempat perindukan nyamuk.

Inovasi di Kota Makassar（Fig.5） Untuk mengurangi kasus DBD, Dinas Kesehatan

kota Makassar membuat inovasi vektor control

dengan melakukan kegiatan fogging fokus daerah

padat nyamuk di bulan-bulan kering sekitar

Fig.4 Skema penularan virus dengue dan kemungkinan tempat-tempat pemutusan rantai penularan.

Fig.5 Grafik kasus DBD dan curah hujan di Kota Makassar tahun 2001-2014

8 DENGUE

Agustus – Oktober setiap tahun, di mana kasus

belum muncul atau masih sangat sedikit. Dasar dari

pendekatan ini adalah mencegah populasi nyamuk

yang akan memasuki musim hujan dan menekan

tingkat kepadatan populasi serendah mungkin

sebelum memasuki musim hujan. Penentuan

daerah fokus kepadatan nyamuk dilakukan

dengan surveillans jentik nyamuk di wadah-

wadah air sekitar rumah oleh kader posyandu

atau kader jumantik yang meliputi suluruh kota,

dengan melibatkan seluruh kader posyandu di tiap

kelurahan dan RW. Pendekatan ini memberikan

hasil baik dengan berkurangnya kasus DBD sampai

sepesepuluhnya sejak mulai dilakukan pada tahun

2006 sebagaimana terlihat pada gambar:

V .Daftar Pustaka1. WHO. dengue fact sheet. 2014.

2. WHO. Global Strategy for Dengue Prevention

and Control. 2012.

3. WHO. Dengue Guidel ines for Diagnosis ,

Treatment, Prevention, and Control. 2009.

4. Gubler JD. Dengue and dengue hemorrhagic

fever. Clin Microbiol Rev 1998, 11（3）:480-96.

5. Halstead SB. The XXth century dengue pandemic:

need for surveillance and research. World Health

Stat -Q1992,45: 292-98.

6. Simmons PC et al. Dengue. N Engl J Med 2012,

366:1423-32.