SIRKULASI VIRUS DENGUE SPESIFIK SEROTIPE DANPENYAKIT DENGUE DI BANGKOK, THAILAND DARI TAHUN 1973 SAMPAI 1999

Oleh: Roni ChandraPembimbing : dr. T. Mirawati Sudiro, PhD, SpMKDimuat pada Journal of Tropical Medicine and Hygiene, Pebruari 2003

PENDAHULUANVirus dengue (arbovirus) agen penyebab penyakit demam dengue (DD) dan demam berdarah dengue (DBD).Virus RNA untai tunggalDitransmisikan melalui nyamuk 4 serotipe (DEN-1, DEN-2, DEN-3 & DEN-4)Pertama kali dikenali di Bangkok pada th 1958 dan terus meningkat setiap tahun.

Kerjasama antara Institut Nasional Kesehatan Anak Ratu Sirikit (QSNICH) dan Institut Penelitian Ilmu Kedokteran Angkatan Bersenjata Thailand.

VEKTOR VIRUS DENGUE:

Aedes aegypti Aedes albopictus Aedes polynesiensis Aedes scutellaris

Aedes aegypti

Kasus dengue di Thailand dari tahun 1973-1999 (per 100.000 penduduk)

MATERIAL DAN METODAQSNICH berlokasi di Bangkok, dengan fasilitas 538 tempat tidur, 1520 tempat tidur unit DBD, dan unit observasi jangka pendek 20 tempat tidurDari th 1973, isolasi virus dan serologi pada anak < 18 th dgn dugaan dengue akut dan yg dalam masa penyembuhan.Grade / derajat DBD kriteria WHO Analisis statistik SPSS utk windows versi 10.0

Uji diagnostik Dengue di Institut Penelitian Kedokteran Angkatan Bersenjata Thailand

Uji diagnostik Dengue di Institut Penelitian Kedokteran Angkatan Bersenjata Thailand

Isolasi Virus : Inokulasi Nyamuk

Virus Isolation: Fluorescent Antibody TestHasil positif dari fluorescent antibody test.

Uji ELISA untuk Diagnosa Serologis

ELISA PlateThe ELISA detects the presence of anti-dengue IgM in a patient's blood sample, indicating a recent dengue infection. An ELISA plate is shown here. The more intense the color reaction, the greater the level of anti-dengue IgM antibody in the sample.

Penentuan tingkat keparahan (sedang atau berat) kasus dengue tahunan nasional.Sedang 134 175 kasus per 100,000 penduduk dan berat bila 175 kasus.Th 1973 1999 diagnosa DD & DBD bermacam metoda serologis dan isolasi virus.Kasus dengan tanpa antibodi dengue atau titer antibodi yang stabil tanpa peningkatan 4 kali tdk ada bukti terjadinya infeksi virus dengue.Dengue primer atau sekunder akut didasarkan pada kriteria serologi.

Infeksi virus dengue akut yang tidak dapat diklasifikasikan sebagai primer atau sekunder indeterminate.

INTERPRETASI HASIL HIRESPON ANTIBODI TERHADAP DENGUE

INTERPRETASI HASIL HIRESPON ANTIBODI TERHADAP DENGUE

DBD diklasifikasikan dalam 4 derajat:Derajat I: Demam disertai gejala yang tidak khas dan satu-satunya manifestasi perdarahan adalah uji tourniquet.Derajat II:Seperti derajat I, disertai perdarahan spontan dikulit dan atau perdarahan lain.Derajat III: Kegagalan sirkulasi, yaitu nadi cepat dan lembut, tekanan nadi menurun (20 mmHg atau kurang) atau hipotensi, sianosis di sekitar mulut, kulit dingin, dan anak tampak gelisah.Derajat IV: Shock berat, nadi tidak dapat diraba dan tekanan darah tidak terukur

Positive Tourniquet TestBentuk hasil positif dari tourniquet test Pasien memiliki bintik merah lebih dari 20 setiap inch2 atau 6,25 cm2

HASIL1973-1999 15.376 pasien (773 bayi & 14.603 anak-anak).Pada bayi yang merupakan sebuah populasi yg unik terhadap resiko penyakit dengue yang berat (severe) dibahas terpisah.Data diambil hanya dari pasien dgn umur 12 bulan atau lebih.

Spesifikasi dari diagnosa klinisTidak ada korelasi antara tahun dan jumlah kasus dengue akut yg telah dikonfirmasi secara laboratorium pd semua RS perubahan pada setiap waktu bukanlah karena perubahan kriteria masuk dari RSTerdapat korelasi antara kasus nasional tahunan yang telah dilaporkan dengan spesifikasi klinis dari anak-anak yang diduga mengidap dengue.Kriteria klinis untuk infeksi dengue akut tidaklah berubah dan kemungkinan anak dengan dengue akut tergantung pada kejadian penyakit di dalam populasi

Tingkat isolasi virus dengue Tingkat Isolasi = isolat kasus dengueTidak lebih dari 1 serotipe yang ditemukan pada setiap pasien.Tingkat isolasi keseluruhan pada anak 33% dan meningkat selama proses studi dari 21% pada th 1973 dan mencapai puncak th 1998 dengan 57%

Demografi PasienUmur rata-rata 7,6 tahun (dengan rentang 1,1 sampai 17 tahun).Laki-laki 52% dan 48% perempuan

Kejadian dengue musiman & tahunan serta serotipenya Terdapat korelasi yang kuat antara jumlah total kasus dengue di QSNICH dengan kejadian dengue di Bangkok.Puncak dengue di Bangkok musim hujan, Juni - Oktober.Sebelum tahun 1979 sedikit kasus dengue terjadi pada bulan Desember dan Januari.Semenjak tahun 1979 kasus dengue terjadi sepanjang tahun.

1973-1985 serotipe yang dominan DEN-21987 untuk pertamakalinya DEN-3 menjadi yang paling dominan.1988-1989 DEN-2 kembali menjadi yang paling dominan.1990-1992 didominasi DEN-11993-1994 didominasi DEN-41995-1999 kembali DEN-3 mendominasiSetiap serotipe dengue muncul sebagai penyebab wabah dengue dengan interval 7-9 tahun

Serotipe virus dengue dgn pola antibodiDEN-3 paling sering diisolasi pada dengue primer (49%), diikuti DEN-1 (44%), DEN-2 (5%) dan DEN-4 (2%).Terdapat korelasi antara proporsi tahunan dari kasus dengue primer dengan isolasi dari DEN-1, tetapi tidak untuk tipe yg lainKemungkinan strain DEN-1 Bangkok Bersifat patogenik khususnya pada semua anak tanpa immune priming dari infeksi flavivirus sebelumnya.

DEN-2 paling banyak sering diisolasi pada dengue sekunder (37%), diikuti DEN-3 (29%), DEN-1 (22%) dan DEN-4 (12%).Terdapat korelasi antara proporsi tahunan dari kasus dengue sekunder dan isolasi DEN-2, tetapi tidak untuk tipe yang lain,Kemungkinan strain DEN-2 Bangkok lebih patogenik pada semua anak dengan immune priming dari infeksi flavivirus sebelumnya.Secara keseluruhan DEN-4 lebih sering diisolasi dari kasus dengue sekunder (12%) dibanding primer (2%).

DEN-3 paling sering diisolasi pada kasus kombinasi antara primer dan sekunder, diperkirakan strain Bangkok merupakan gabungan sifat patogen dari DEN-1 dan DEN-2.

Faktor yang berhubungan dengan tahun wabah dengue yang berat (severe)DEN-1, DEN-2, DEN-3 dominan diisolasi pada tahun dimana terjadi wabah dengue yang tingkat keparahannya sedang (moderately severe).Hanya DEN-3 yg dominan diisolasi pada saat terjadinya 2 kali wabah dengue yang berat.Data lebih lanjut menunjukkan strain dengue Bangkok mempunyai kemampuan berbeda untuk menyebabkan keparahan/beratnya penyakit dan DEN-3 adalah yang paling sukses.

Pola respon antibodiDari keseluruhan infeksi virus dengue 16 % merupakan infeksi dengue primer.Proporsi dengue primer meningkat seiring waktu dengan siklus 3-4 tahun.Umur rata-rata anak dengan dengue primer 6,6 tahun dan 7,8 tahun untuk dengue sekunder

Pola antibodi dengue dan tingkat keparahannyaTerdapat 2.396 anak (16%) dirawat dengan diagnosa demam dengue (DD) dan 11.731 (80%) dengan Demam Berdarah Dengue (DBD).

DBD derajat I = 16 %DBD derajat II = 32 % DBD derajat III = 45 % DBD derajat IV = 7 %

Infeksi sekunder lebih cenderung menyebabkan demam berdarah dengue dibanding infeksi primer

Serotipe dengue, pola antibodi dan tingkat keparahannyaPada keseluruhan DD DEN-3 dominan (39%), diikuti DEN-1 (35%), DEN-2 (17%), DEN-4 (9%).Pada DD primer DEN-3 & DEN-1 dominan (46%), diikuti DEN-2 (6%), DEN-4 (2%).Pada DD sekunder DEN-3 dominan (34%), diikuti DEN-1 (29%), DEN-2 (24%), DEN-4 (13%).

Pada keseluruhan kasus DBD DEN-2 dominan (35%), diikuti DEN-3 (31%), DEN-1 (24%), DEN-4 (10%).Pada DBD primer DEN-3 dominan (50%), diikuti DEN-1 (44%), DEN-2 (4%), DEN-4 (2%)Pada DBD Sekunder DEN-2 dominan (40%), diikuti DEN-3 (28%), DEN-1 (20%), DEN-4 (12%).Total kasus kematian untuk semua tahun 0,5%. Puncak th 1987 1,6%.

DENGUE PADA BAYI1973-1999 773 bayi terkena infeksi virus dengue akutUmur rata-rata 7 bulan (rentang 1-12 bln).Laki-laki = 51%, Perempuan = 49%Jumlah terbanyak umur 6-8 bln.Kasus kematian 11/773 (14%) lebih besar dibanding anak yang hanya 0,5%.Total Tingkat isolasi virus = 50% dengan DEN-2 yang paling dominan (37%), DEN-3 (33%), DEN-1 (26%), DEN-4 (4%)

Perbandingan Serotipe yang dominan pada DD & DBD bayi

DISKUSIKe-4 serotipe dengue bersirkulasi terus menerus di Thailand 1 serotipe muncul sebagai penyebab epidemi yang sedang sampai yang berat.Setiap virus dengue mempunyai karakteristik yang mempengaruhi epidemi dengue secara alamiah dan tingkat keparahannya.DEN-1,2&3 berhubungan dengan epidemi dengue yang tingkat keparahannya sedang.Hanya DEN-3 berasosiasi dengan tahun pada masa dengue yang berat.Diperkirakan DEN-3 memiliki karakteristik viral yang berbeda dengan serotipe yg lain menghasilkan epidemi yg besar.

DEN-2 & 3 berasosiasi dengan dengue yg berat, DBD, sedangkan DEN-4 berasosiasi dengue sekunder.Berbeda dengan yang lain, DEN-4 mungkin membutuhkan antibodi dengue heterotipik untuk replikasi atau untuk menghasilkan penyakit yang tampak jelas secara klinis.Banyak faktor yang mempengaruhi penyebaran, siklus epidemi, dan munculnya serotipe baru yg dominan kepadatan vektor & tingkat infeksi, perubahan temperatur, dan pengaruh El Nino.

Kerentanan/kekebalan dan karakteristik intrinsik populasi faktor tambahan yang mempengaruhi keparahan yg disebabkan oleh serotipe baru epidemiDengue primer berasosiasi dgn DEN-1 DEN-1 Bangkok lebih patogenik pada anak yang tidak memiliki immune priming dari infeksi flavivirus sebelumnya.DEN-1 yang meningkat setiap tahun, menjelaskan sebagian kenapa proporsi anak yang dirawat dengan dengue primer meningkat di dalam populasi.

Bayi rentan terhadap dengue yang berat.Kasus kematian pada bayi 3 X lebih besar dibanding pada anak.Kerentanan bayi terhadap komplikasi yang ditimbulkan dari kebocoran plasma dan shock syndrome.Cadangan volume yang kecil pada bayi ketika kebocoran terjadi, tidak dikenalinya kemungkinan DBD pada bayi yang demam, atau perlakuan penggantian volume yg agresif ketika kehabisan volume terjadi.

DEN-2 & 3 serotipe yang paling dominan pada bayi sebagaimana halnya dengue sekunder karakteristik virus dalam menimbulkan penyakit dengue yang berat lebih didasarkan pada kehadiran antibodi dengue heterotropik dibanding Immunologic primming atau imunitas sel-T.

Tingkat korelasi yang tinggi dari DEN-1 & 2 dan ketidakhadirannya dengan DEN-3 dengan dengue primer dan sekunder menunjukkan suatu kecenderungan serotipe ini berasosiasi dengan respon serologis.DEN-4 yang paling sedikit diisolasi dan tidak berkaitan dengan wabah dengue yang berat dan 97% isolat adalah berasal dari infeksi sekunder.Observasi ini menekankan pentingnya memandang setiap serotipe dengue sebagai virus yang terpisah, yang membentuk karakteristik viralnya yang unik dan kecenderungan menimbulkan penyakit dalam keadaan ada/tidaknya antibodi dengue heterotipik.

Seiring waktu perubahan yang tidak bisa dijelaskan pada demografi umur rata-rata dari 7,4 tahun menjadi 7,8 tahun.Juga terdapat peningkatan dalam prosentase pasien yang dirawat karena dengue primer seiring dengan waktu.Anak terinfeksi pada umur yang lebih tua karena peningkatan secara menyeluruh dlm standar hidup di Thailand.Peningkatan standar perumahan, kasa nyamuk pada jendela, berkurangnya tempat berkembang biak nyamuk disekitar rumah, mempunyai andil dalam menurunkan intensitas paparan potensial dari nyamuk demam berdarah pada anak yg lebih kecil.

Gejala infekasi virus dengue mungkin tergantung pada usia dan menyebabkan penyakit yang lebih parah pada anak yang lebih tua. Hal itu mungkin menjelaskan observasi proporsi anak yang dirawat krn dengue primer meningkat.Serotipe dengue dan isolasinya dari suatu spektrum dari respon serologi pada dengue dan keparahan penyakit bukan suatu kejadian yg acak, dan serotipe dengue yg spesifik itu lebih sering diisolasi pada penyakit dengue yang spesifik pula.

Kompleksitas penyebaran dengue dan interaksinya dengan respon inangnya memiliki implikasi dalam faktor identifikasi untuk memprediksi tahun dengue yang berat, pengaruh pembangunan untuk mengontrol wabah dengue dan membuat vaksin dengue yang efektif.Studi spesifik serotipe secara longitudinal pada virus dengue lebih dari 27 tahun adalah unik untuk pengkarakteristikan serologi dengue, keparahan penyakit dan sirkulasi serotipe dengue sebagai model untuk dipelajari oleh negara lain yang menghadapi ancaman berkembangnya infeksi virus dengue.

TERIMA KASIH