cushing syndrome

Metabolik Endokrin - 2

Sindrom CushingNur Hafizah Ainaa Abu Hassan

10 2008 307

ABSTRAKGlukokortikoid yang berlebihan kronis, apa pun penyebabnya menyebabkan

terjadinya gejala-gejala dan gambaran fisik yang dikenal sebagai sindrom Cushing. Keadaan

tersering secara iatrogenik, diakibatkan oleh terapi glokokortikoid kronis. Sindrom Cushing

‘spontan’ disebabkan oleh kelainan hipofisis atau adrenal atau dapat terjadi sebagai

konsekuensi sekresi ACTH oleh tumor-tumor non-hipofisis (sindrom ACTH ektopik). Penyakit

Cushing didefinisikan sebagai bentik spesifik tumor hipofisis yang berhubungan sekresi

ACTH hipofisis berlebihan.


PENDAHULUANSindrom Cushing adalah gangguan hormonal yang disebabkan kortisol plasma berlebihan

dalam tubuh (hiperkortisolisme), baik oleh pemberian glukokortikoid jangka panjang dalam

dosis farmakologik (iatrogen) atau oleh sekresi kortisol yang berlebihan akibat gangguan

aksis hipotalamus-hipofisisadrenal (spontan).

Nama sindrom Cushing diambil dari Harvey Cushing, seorang ahli bedah yang

pertama kali mengidentifikasikan penyakit ini pada tahun 1912. Penyakit ini ditandai dengan

obesitas badan (truncal obesity), hipertensi, mudah, lelah, amenorea, hirsutisme, striae

abdomen berwarna ungu, edema, glukosuria, osteoporosis, dan tumor basofilik hipofisis.

Sindrom Cushing relatif langka dan paling sering terjadi pada usia 20 hingga 50 tahun. Orang

yang menderita obesitas dan DM-tipe 2, disertai dengan hipertensi dan gula darah yang tidak

terkontrol, akan meningkatkan risiko terserang penyakit ini.

Sebagian besar kasus sindrom Cushing disebabkan iatrogenik pemberian

glukokortikoid eksogen, sedangkan kejadian tahunan sindrom Cushing endogen telah

diperkirakan sebesar 13 kasus per juta individu. Dari kasus-kasus ini, sekitar 70% disebabkan

hiperplasi adrenal bilateral oleh hipersekresi ACTH hipofisis atau produksi ACTH oleh tumor

non endokrin (pituitary ACTH-producing tumor), 15% karena ACTH ektopik, dan 15%

karena tumor adrenal primer.4 Insiden hiperplasi hipofisis adrenal tiga kali lebih besar pada

wanita dari pada laki-laki, kebanyakan muncul pada usia dekade ketiga atau keempat. Insiden

puncak dari sindrom Cushing, baik yang disebabkan oleh adenoma adrenal maupun hipofisis

terjadi sekitar usia 25-40 tahun. Pada ACTH ektopik, insiden lebih sering pada laki-laki

dibanding wanita.

Kasus kali ini mengenai seorang ibu ke puskesmas dengan keluhan bertambah gemuk.

Berdasarkan anamnesa diketahui bahwa pasien sering merasa nyeri pada sendi lutut sejak dua

tahun lalu. Selama ini pasien selalu minum jamu rematik untuk menghilangkan rasa nyeri.

Pemeriksaan Fisik: Keadaan umum baik, kesedaran compos mentis, TB 158cm, BB72 kg, TD

150/90 mmHg, Nadi 90 kali/menit. Muka tampak bulat, abdomen membesar, tampak striae

pada perut, hepar, lien tidak teraba membesar.

Laboratorium: Hb 16 g/dL, leukosit 4800/uL, GDP 140 mg/dL.


RUMUSAN MASALAHBertambah gemuk, muka tampak bulat, abdomen membesar, tampak striae dan nyeri sendi

lutut 2 tahun yang lalu.

ANAMNESISSemasa anamnesis, soal jawab antara doktor dan pasien adalah sangat penting untuk

melakukan pemeriksaan lanjut untuk diagnosis penyakit yang dihidapi. Doktor perlulah

menanyakan riwayat sesorang pasien misalnya:

i. Apakah keluhan pasien?

ii. Apakah gejala-gejala yang dirasakan pasien ?

iii. Ada tidak pasien mengalami peningkatan berat badan?

iv. Pasien ada merasakan mual dan muntah tidak?

v. Nafsu makan pasien meningkat atau menurun?

vi. Adakah pasien pernah terjatuh?

vii. Menanyakan riwayat penyakit pasien.

viii. Menanyakan riwayat keluarga.

ix. Menanyakan riwayat konsumsi obat yang pernah diambil.


PEMERIKSAANPEMERIKSAAN FISIK 10

Jenis Pemeriksaan

B1 (Breath) Inspeksi: Pernafasan cuping hidung kadang terlihat, pergerakan

dada simetris

Palpasi: Vocal premitus teraba, tidak terdapat nyeri tekan

Perkusi: Suara sonor

Auskultasi: Terdengar bunyi nafas normal, tidak terdengar

bunyi nafas tambahan

B2 (Blood) Leukositosis

Granulositosis

Limfopenia relatif

B3 (Brain) Compos mentis,

Perasaan depresi

B4 (Bladder) Poliuria

Kadang terbentuk batu ginjal

Retensi natrium

B5 (Bowel) Peningkatan berat badan

Nyeri pada daerah lambung

Striae pada daerah abdomen

Mukosa bibir kering

Suara redup

B6 (Muskulokeletal dan

integuman)

Kulit tipis

Peningkatan pigmentasi

Mudah memar

Atropi otot

Ekimosis

Moon face

Obesitas trunkus

Pada pemeriksaan fisik akan didapatkan :


1. Obesitas 4

Pasien mengalami peningkatan jaringan adiposa di wajah (moon face), punggung atas

di pangkal leher (buffalo hump), dan di atas klavikula (bantalan lemak

supraklavikularis).

Obesitas sentral dengan jaringan adiposa meningkat di mediastinum dan peritoneum;

peningkatan ratio pinggang-pinggul yakni > 1 pada pria dan > 0,8 pada wanita. Hasil

CT scan abdomen, menunjukkan peningkatan lemak visceral yang jelas.

2. Kulit 4

Facial plethora terutama di pipi.

Violaceous striae (striae ungu) > 0,5 cm, umumnya di abdomen, pantat, punggung

bawah, paha atas, lengan atas, dan payudara.

Terdapat ekimosis.

Pasien dapat mempunyai telangiectasias dan purpura.

Atrofi cutaneous dengan eksposur jaringan vaskular subkutan dan kulit tenting .

Kelebihan glucocorticoid menyebabkan peningkatan lanugo facial hair.

Acanthosis nigricans, yang berhubungan dengan resistensi insulin dan

hiperinsulinisme . Umumnya ditemukan di axila, siku, leher, dan di bawah payudara.

3. Jantung dan renal

Hipertensi dan edema dapat terjadi karena aktivasi kortisol dari reseptor

mineralokortikoid menuju natrium dan retensi air. 3

4. Gastroenterologi

Ulkus peptikum dapat terjadi dengan atau tanpa gejala. Khususnya pada risiko pasien

yang diberi dosis tinggi glukokortikoid.

5. Endokrin

Galaktore dapat terjadi ketika tumor hipofisis anterior menghambat tangkai hipofisis

yang mengarah ke tingkat prolaktin tinggi.

Rendahnya kadar testosteron pada pria dapat mengakibatkan penurunan volume testis

dari penghambatan LHRH dan LH / FSH fungsi. 3

6. Rangka / otot

Dapat terjadi kelemahan otot proksimal. Terjadinya osteoporosis dapat menyebabkan

patah tulang, kyphosis, kehilangan tinggi, dan nyeri tulang rangka aksial.


PEMERIKSAAN PENUNJANG

A. Pemeriksaan Laboratorium

1. Pada pemeriksaan laboratorium sederhana biasanya ditemukan leukositosis dengan

granulositosis dan limfopenia relatif. Jumlah netrofil antara 10.000 – 25.000/ mm3,

eosinofil 50/ mm3.

2. Hipokalemia, hipokloremi, dan alkalosis metabolik biasanya ditemukan pada kasus

ACTH ektopik. Hiperglikemi (DM terjadi pada 10% kasus) dan hipokalemia.

3. Pemeriksaan laboratorik diagnostik.

Pemeriksaan kadar kortisol dan ‘overnight dexmethasone supression test’ yaitu dengan

memberikan 1 mg dexamethason pada jam 11 malam, esok harinya diperiksa lagi

kadar kortisol plasma. Pada keadaan normal kadar ini menurun. Pemeriksaan 17-

hidroksi kortikosteroid dalam urin 24 jam (hasil metabolisme kortisol), 17-ketosteroid

dalam urin 24 jam.

4. Tes tes khusus untuk membedakan hiperplasi-adenoma atau kadar karsinoma:

a. Urinary dexamethasone suppression test

Ukur kadar 17-hidroksi kortikosteroid dalam urin 24 jam, kemudian diberikan

dexamethasone 4 X 0,5 mg selama 2 hari, perikda lagi kadar 17-hidroksi

kortikosteroid bila tidak ada atau hanya sedikit menurun, mungkin ada

kelainan.

Berikan dexamethasone 4 X2 mg selama 2 hari, bila kadar 17-hidroksi

kortikosteroid menurun berarti ada supresi kelainan adrenal itu berupa

hiperplasi, bila tidak ada supresi kemungkinan adenoma atau karsinoma.

b. Short oral metyrapone test

Metirapone menghambat pembentukan kortisol sampai pada 17-hidroksi

kortikosteroid. Pada hiperplasi, kadar 17-hidroksi kortikosteroid akan naik

sampai 2 kali, pada adenoma dan karsinoma tidak terjadi kenaikan kadar 17-

hidroksi kortikosteroid dalam urin.

c. Pengukuran kadar ACTH plasma

d. Test stimulasi ACTH

Pada adenoma didapati kenaikan kadar sampai 2-3 kali, pada karsinoma tidak

terdapat kenaikan.


Pemeriksaan kadar ACTH plasma dapat digunakan untuk membedakan berbagai penyebab

Sindrom Cushing, terutama memisahkan penyebab dependen ACTH dan independen ACTH.

Pada sindrom ACTH ektopik, kadar ACTH bisa jadi meningkat > 110 pmol/L (500pg/mL),

dan pada kebanyakan pasien, kadar ACTH berada di atas 40 pmol/L (200pg/mL).

Pada sindrom Cushing sebagai akibat mikroadenoma atau disfungsi hopotalamik pituitari,

kadar ACTH berkisar 6-30pmol/L (30-150pg/mL) [normal : < 14 pmol/L (< 60pg/mL) ].

B. Pemeriksaan Radiologi

Pemeriksaan radiologik untuk memeriksa adrenal adalah pencitraan tomografi komputer (CT

Scan) abdomen. CT Scan bernilai untuk menentukan lokalisasi tumor adrenal dan untuk

mendiagnosis hiperplasia bilateral. CT scan resolusi tinggi pada kelenjar hipofisis dapat

menunjukkan daerah-daerah dengan penurunan atau peningkatan densitas yang konsisten

dengan mikroadenoma pada sekitar 30% dari penderita-penderita ini. 9

CT scan kelenjar adrenal biasanya menunjukkan pembesaran adrenal pada pasien

dengan sindrom Cushing dependen ACTH dan massa adrenal pada pasien dengan adenoma

atau karsinoma adrenal.

Semua pasien yang mengalami hipersekresi ACTH hipofisis harus menjalani

pemeriksaan pancitraan MRI scan hipofisis dengan bahan kontras gadolinium. Dengan teknik

ini, mikroadenoma kecil bisa ditemukan. Pada pasien dengan produksi ACTH ektopik,

tomografi menjadi pilihan utama. 5

Penyebab ACTH plasma Supresi

deksametason

CT scan

Penyakit cushing Meningkat Ya Adenoma hipofisis, hiper plasia

adrenal bilateral

Adenoma adrenal Rendah Tidak Neoplasma adrenal

Karsinoma adrenal Rendah Tidak Neoplasma adrenal, besar

ACTH ektopik Sangat tinggi Tidak Hiperplasia adrenal bilateral,

hipofisis normal, beberapa

neoplasma ganas lain


DIAGNOSISDIAGNOSIS KERJA

Adanya sindrom Cushing dapat ditentukan berdasarkan anmnesis dan pemeriksaan jasmani

yang telah dijelaskan. Diagnosis umum sindrom Cushing bergantung pada kadar produksi

kortisol dan kegagalan menekan produksi kortisol secara normal bila diberikan dexamethason.

Ada juga tes tes spesifik yng dipakai untuk menentukan ada tidaknya irama srikadian normal

pelepasan hormon kortisol dan mekanisme pengaturan umpan balik yang sensitif. Tidak ada

irama srikandian dan berkurang atau berkurangnya kepekaan sistem pengaturan umpan balik

merupakan ciri sindrom cushing. 2

Pemeriksaan fisiologi dapat membantu membedakan Cushing hipofisis dari Cushing

ektopik atau Cushing korteks adrenal primer. Pada sindrom Cushing ektopik dan korteks

adrenal terdapat sekresi abnormal ACTH atau kortisol biadanya tidak berubah pada

perengsangan ataupun penekanan untuk menguji mekanisme kontrom umpan balik negatif

yang normal. 2

Pada pemeriksaan laboratorium jika uji kadar kortisol plasma > 5 µg/dl pada sampel jam 8

pagi setelah pemberian deksametason pada tengah malam, uji urine 24 jam dengan kadar

kortisol bebas > 100 µg/hari, supresi deksametason dosis rendah selama 2 hari dan kegagalan

menekan kortisol plasma hingga < 5 µg/dl ini di diagnosiskan dengan sindrom Cushing.

Untuk mengetahui penyebab sindrom cushing dilakukan uji deksametason 2 hari dosis tinggi

dan uji ACTH plasma

CT Scan resolusi tinggi pada kelenjar hipofisis dapat menunjukan daerah-daerah

penurunan atau peningkatan densitas yang konsisten dengan mikroedema pada sekitar 30%

dari penderita-penderita ini. CT Scan kelenjar adrenal biadanya menunjukkan pembesaran

adrenal pada kasus sindrom Cushing tergantung ACTH dan massa adrenal pada pasien

dengan adenoma atau karsinoma adrenal. 2


DIAGNOSIS BANDING

Obesitas

Merupakan problem bandingan yang paling sering dijumpai pada sindroma Cushing. 17-

Hidroksikortikosteroid di urin sering meningkat; lebih lanjut, sekitar 15% pasien-pasien yang

gemuk, kadar kortisol dalam plasma tidak tersupresi secara adekuat sebagai respons terhadap

uji supresi deksametason 1 mg semalaman. Pada obesitas sederhana, ekskresi kortisol bebas

dalam urin normal, seperti juga suprebilitas yang normal dari kortikosteroid dalam urin pada

uji supresi dengan dosis rendah selama 2 hari. 5

Alkoholisme Kronik

Sejumlah pasien-pasien alkoholisme mempunyai gambaran klinis dan biokimia sindroma

Cushing (sindroma pseudo-Cushing yang diinduksi oleh adanya alkohol) disertai dengan

peningkatan kadar basal kortisol dalam plasma, variasi diurnal yang abnormal, peningkatan

jumlah produksi kortisol, peningkatan ekskresi kortikosteroid urin, dan supresibilitas dengan

deksametason yang abnormal. Abnormalitas-abnormalitas ini akan kembali normal bila

penggunaan alkohol dihentikan. 5

Depresi

Depresi endogen sering menyebabkan peningkatan sekresi kortisol disertai dengan

peningkatan kadarnya dalam plasma, tidak adanya variasi diurnal, peningkatan kortisol bebas

dalam urin, peningkatan 17-hidroksikortikosteroid urin dan gagalnya supresibilitas dengan

deksametason. Dinamika steroid yang abnormal akan pulih kembali bila keadaan psikologis

kembali normal. Pasien-pasien ini dapat dibedakan dengan sindroma Cushing sejati, karena

pasien-pasien yang hanya mengalami depresi akan tetap menunjukkan respons kortisol yang

normal terhadap hipoglikemia yang diinduksi oleh insulin, sedangkan pasien-pasien dengan

sindroma Cushing tidak. Di samping itu, pasien depresi biasanya mempertahankan respons

normal terhadap uji deksametason dosis rendah 2 hari. 5


ETIOLOGISindrom Cushing dibagi menjadi dua jenis: 3

1. Dependan ACTH

i. Hiperfungsi korteks adrenal tumor

ii. Sindrom ACTH ektopik

2. Independan ACTH

i. Hiperplasi korteks adrenal autonom

ii. Hiperfungsi korteks adrenal tumor (adenoma dan karsinoma)

Penyebab sindrom Cushing dapat berupa: 3

a) Pemberian steroid eksogen

Pemberian steroid eksogen dapat menyebabkan terjadinya sindrom Cushing.

Gejala kelebihan glukokortikoid umumnya terjadi dengan pemberian steroid oral,

namun kadang-kadang suntikan steroid ke dalam sendi dan penggunaan inhaler steroid

juga dapat menyebabkan sindrom Cushing.

Pasien yang sedang mendapat terapi steroid dapat mengalami sindrom Cushing

dengan gangguan yang mencakup berbagai penyakit rematologi, paru, saraf, dan

nefrologi.

Pasien yang telah mengalami transplantasi organ juga beresiko terkena sindrom

Cushing karena steroid eksogen diperlukan sebagai bagian dari rejimen obat

antipenolakan.

b) Overprduksi glukokortikoid endogen 4

Adenoma penghasil ACTH hipofisis

Adenoma hipofisis yang mensekresi ACTH berasal dari corticotrophs di

hipofisis anterior.

ACTH yang disekresi oleh corticotrophs dilepaskan ke dalam sirkulasi dan

bekerja pada korteks adrenal untuk menghasilkan hiperplasia dan merangsang

sekresi steroid adrenal.


Adenoma yang besar dapat menyebabkan hilangnya produksi hormon lainnya

dari hipofisis anterior (TSH, FSH, LH, hormon pertumbuhan, dan prolaktin)

dan hormon vasopresin di hipofisis posterior.

Adrenal lesi primer 4

Overproduksi glucocorticoids dapat disebabkan adanya adenoma adrenal,

karsinoma adrenal, macronodular atau hiperplasia adrenal micronodular. Para zona

fasciculata dan reticularis zona lapisan korteks adrenal biasanya menghasilkan

glukokortikoid dan androgen.

Kompleks Carney adalah bentuk familial micronodular hiperplasia kelenjar

adrenal. Ini merupakan gangguan dominan autosomal dan ACTH yang

menyebabkan sindrom Cushing independen. Hiperpigmentasi merupakan salah

satu ciri gangguan tersebut.

c) Ektopik ACTH kadang-kadang disekresi oleh sel oat atau smal cell lung tumors atau

tumor karsinoid. 3

PATOFISIOLOGIKorteks adrenal mensintesis dan mensekresi empat jenis hormon kortisol (glukokortikoid),

aldosterol (mineralokortikoid), androgen dan estrogen. Secara fisiologis hipotalamus berada

di otak dan kelenjar hipofisis berada tepat di bawahnya.7 Inti paraventrikular (PVN) dari

hipotalamus melepaskan Corticotrophin-releasing hormone (CRH), yang merangsang

kelenjar hipofisis untuk melepaskan adrenocorticotropin (ACTH). ACTH bergerak melalui

darah ke kelenjar adrenal kemudian merangsang pelepasan kortisol. Kortisol disekresi oleh

korteks kelenjar adrenal dari daerah yang disebut zona fasciculata sebagai respons terhadap

ACTH. Peningkatan kadar kortisol menyebabkan umpan balik negatif (negative feedback)

pada hipofisis sehingga menurunkan jumlah ACTH yang dilepaskan dari kelenjar hipofisis. 6

Sindrom Cushing mengacu terhadap kelebihan kortisol berdasarkan etiologi apapun,

baik kelebihan kadar pemberian glukokortikoid eksogen ataupun overproduksi kortisol

endogen. Overproduksi glukokortikoid endogen atau hiperkortisolisme yang independen

ACTH biasanya disebabkan oleh neoplasma yang mensekresi kortisol dalam korteks kelenjar

adrenal (neoplasma adrenocortical primer). Biasanya merupakan sebuah adenoma dan jarang


karsinoma. Adenoma ini menyebabkan kadar kortisol dalam darah sangat tinggi, terjadinya

umpan balik negatif terhadap hipofisis dari tingkat kortisol yang tinggi akan menyebabkan

tingkat ACTH sangat rendah.5 Kelebihan glukokortikoid dapat menyebabkan keadan-keadaan

seperti dibawah ini:

1. Metabolisme protein dan karbohidrat 2

Glukokortikoid mempunyai efek katabolik dan anti-anabolik pada protein, menyebabkan

menurunnya kemampuan sel-sel pembentk protein untuk mensistesis protein, sebagai

akibatnya terjadi kehilangan protein pada jaringan seperti kulit, otot, pembuluh darah, dan

tulang. Secara klinis dapat ditemukan: Kulit mengalami atropi dan mudah rusak, luka-luka

sembuh dengan lambat. Ruptura serabut-serabut elastis pada kulit menyebabkan tanda

regang pada kulit berwarna ungu (striae). Otot-otot mengalami atropi dan menjadi lemah.

Penipisan dinding pembuluh darah dan melemahnya jaringan penyokong vaskule

menyebabkan mudah timbul luka memar. Matriks protein tulang menjadi rapuh dan

menyebabkan osteoporosis, sehingga dapat dengan mudah terjadi fraktur patologis.

Metabolisme karbohidrat dipengaruhi dengan merangsang glukoneogenesis dan

menganggu kerja insulin pada sel-sel perifer, sebagai akibatnya penderita dapat

mengalami hiperglikemia. Pada seseorang yang mempunyai kapasitas produksi insulin

yang normal, maka efek dari glukokortikoid akan dilawan dengan meningkatkan sekresi

insulin untuk meningkatkan toleransi glukosa. Sebaliknya penderita dengan kemampuan

sekresi insulin yang menurun tidak mampu untuk mengkompensasi keadaan tersebut, dan

menimbulkan manifestasi klinik DM.

2. Distribusi jaringan adiposa

Distribusi jaringan adiposa terakumulasi didaerah sentral tubuh Obesitas

Wajah bulan (moon face). Memadatnya fossa supraklavikulare dan tonjolan servikodorsal

(punguk bison), Obesitas trunkus dengan ekstremitas atas dan bawag yang kurus akibat

atropi otot memberikan penampilan klasik perupa penampilan Chusingoid. 2

3. Elektrolit

Efek minimal pada elektrolit serum. Kalau diberikan dalam kadar yang terlalu besar dapat

menyebabkan retensi natrium dan pembuangan kalium. Menyebabkan edema,

hipokalemia dan alkalosis metabolik. 2


4. Sistem kekebalan

Ada dua respon utama sistem kekebalan; yang pertama adalah pembentukan antibody

humoral oleh sel-sel plasma dan limfosit B akibat ransangan antigen yang lainnya

tergantung pada reaksi-reaksi yang diperantarai oleh limfosit T yang tersensitasi.

Glukokortikoid mengganggu pembentukan antibody humoral dan menghambat pusat

germinal limpa dan jaringan limpoid pada respon primer terhadap anti gen. Gangguan

respon imunologik dapat terjadi pada setiap tingkatan berikut ini: 2

Proses pengenalan antigen awal oleh sel-sel sistem monosit makrofag

Induksi dan proleferasi limfosit imunokompeten

Produksi antibodi

Reaksi peradangan

Menekan reaksi hipersensitifitas lambat

5. Sekresi lambung

Sekeresi asam lambubung dapat ditingkatkan sekresi asam hidroklorida dan pepsin dapat

meningkat. Faktor-faktor protekitif mukosa dirubah oleh steroid dan faktor-faktor ini

dapat mempermudah terjadinya tukak. 2

6. Fungsi otak

Perubahan psikologik terjadi karena kelebihan kortikosteroid, hal ini ditandai dengan oleh

ketidak stabilan emosional, euforia, insomnia, dan episode depresi singkat. 2

7. Eritropoesis

Involusi jaringan limfosit, ransangan pelepasan neutrofil dan peningkatan eritropoiesis.

Namun secara klinis efek farmakologis yang bermanfaat dari glukokortikoid adalah

kemampuannya untuk menekan reaksi peradangan. Dalam hal ini glukokortikoid dapat

menghambat hiperemia, ekstra vasasi sel, migrasi sel, dan permeabilitas kapiler,

menghambat pelapasan kiniin yang bersifat pasoaktif dan menekan fagositosis. Efeknya

pada sel mast; menghambat sintesis histamin dan menekan reaksi anafilaktik akut yang

berlandaskan hipersensitivitas yang dperantarai anti bodi. Penekanan peradangan sangat

deperlukan, akan tetapi terdapat efek anti inflamasi yang merugikan penderita. Pada

infeksi akut tubuh mungkin tidak mampu melindungi diri sebagai layaknya sementara

menerima dosis farmakologik. 2


Pada kasus lain dengan dependen ACTH, Penyakit Cushing hanya merujuk kepada

hiperkortisolisme sekunder akibat produksi berlebihan ACTH dari corticotrophic pituitary

adenoma. Hal ini menyebabkan kadar ACTH dalam darah meningkat bersamaan dengan

kortisol dari kelenjar adrenal. Kadar ACTH tetap tinggi karena tumor menyebabkan hipofisis

menjadi tidak responsif terhadap umpan balik negatif dari kadar kortisol yang tinggi. Pada

Cushing disease, hipersekresi ACTH terjadi secara episodik tidak beraturan sehingga ritme

sirkadian tidak dapat dideteksi. Glukokortikoid yang dihasilkan tidak mampu memberi efek

umpan balik negatif sehingga hipersekresi ACTH dapat terus berlangsung. Selain itu,

ketidakteraturan hipersekresi dapat menyebabkan hasil pemeriksaan ACTH dan kortisol

dalam batas normal. Walau demikian, ketidakteraturan ritme diurnal dapat dideteksi dengan

peningkatan kortisol bebas di urin dan kadar kortisol malam hari. 4

ACTH juga dapat disekresi berlebihan pada pasien-pasien dengan neoplasma yang

memiliki kapasitas untuk menyintesis dan melepaskan peptida mirip ACTH baik secara kimia

maupun fisiologik. ACTH berlebihan yang dihasilkan dalam keadaan ini menyebabkan

rangsangan yang berlebihan terhadap sekresi kortisol oleh korteks adrenal dan disebabkan

oleh penekanan pelepasan ACTH hipofisis. Jadi, kadar ACTH yang tinggi pada penderita ini

berasal dari neoplasma dan bukan dari kelenjar hipofisisnya. Sejumlah besar neoplasma dapat

menyebabkan sekresi ektopik ACTH. Sekresi ACTH pada pasien neoplasma adrenal bersifat

otonom. Adenoma korteks adrenal umumnya hanya menyebabkan manifestasi ekses

glukokortikoid karena hanya mensekresi kortisol. Sebaliknya, karsinoma adrenal juga

mensekresi mineralokortikoid dan androgen. Neoplasma-neoplasma ini biasanya berkembang

dari jaringan-jaringan yang berasal dari lapisan neuroektodermal selama perkembangan

embrional. Karsinoma sel paru, karsinoid bronkus, timoma, dan tumor sel-sel pulau di

pankreas, merupakan contoh-contoh yang paling sering ditemukan. 4

Pada pasien dengan sekresi ACTH ektopik, peningkatan ACTH dan kortisol lebih

besar dan episodik. Selain itu, sekresi ini tidak dapat dikontrol dengan umpan balik negatif

menggunakan terapi glukokortikoid. Gejala sindroma Cushing tidak terlalu tampak karena

awitannya mendadak dan dibarengi gejala keganasan yang mendasarinya. 5

Pada Cushing disease, sekresi androgen adrenal juga meningkat seiring kadar ACTH

dan kortisol. Pada wanita akan terjadi hirsutisme, akne, dan amenorrhea; pada pria, kortisol

akan menghambat sekresi LH sehingga sekresi testosteron dari testis turun. Hasilnya adalah

impotensi dan penurunan libido. 5


MANIFESTASI KLINISBanyak dari tanda dan gejala sindrom Cushing mengikuti secara logis dari aksi yang diketahui

akan aksi glukokortikoid. Respon katabolik dalam jaringan yang mendukung perifer

menyebabkan kelemahan otot dan lemas, osteoporosis & striae kulit yang lebar. Ostoporosis

dapat menyebabkan kolapsnya badan vertebral dan fraktur patologis dari tulang lain. Karena

kelemahan otot proksimal yang progresif, pasien mungkin mengalami kesulitan naik tangga,

keluar dari kursi yang rendah, dan mengangkat tangan mereka.

Peningkatan glukoneogenesis hepatic dan resistensi insulin dapat menyebabkan

toleransi glukosa yang terganggu. Diabetes Mellitus klinis dijumpai pada kira-kira 20%

pasien yang mungkin bersifat individu denga predisposisi diabetes. Diabetes Mellitus timbul

dalam 140 nmol/hari d (50 µg/d) mendukung sindrom Cushing. Diagnosis definitif kemudian

ditegakkan dengan kegagalan urine kortisol untuk turun 95%, dan diperlukan test kombinasi

untuk memberikan diagnosa yang tepat. Memburuknya hipertensi dan diabetes mellitus,

kesulitan dengan penyembuhan luka, peningkatan infeksi, osteopenia, dan osteoporosis

sehingga dapat terjadi fraktur. 5

Pasien dengan sindrom Cushing dapat mengeluhkan berat badannya bertambah,

terutama di wajah, daerah supraclavicula, punggung atas dan dada. Pasien sering melihat

perubahan di kulit mereka, termasuk stretch mark ungu, mudah memar, dan tanda-tanda lain

dari kulit yang menipis.

Hiperkortisolisme mendorong penumpukan jaringan adiposa pada tempat-tempat

tertentu, khususnya di wajah bagian atas (menyebabkan moon face), daerah antara kedua

tulang belikat (buffalo hump) dan mesentrik (obesitas badan). Jarang, tumor lemak episternal

dan pelebaran mediastinum sekunder terhadap penumpukan lemak. Alasan untuk diatribusi

yang aneh jaringan adiposa ini belum diketahui tetapi berhubungan dengan resistensi insulin

atau peningkatan kadar insulin. 5

Wajah tampak pletorik tanpan disertai peningkat kadar sel darah merah. Hipertensi

sering terjadi dan bisa dijumpai perubahan emosional, mudah tersinggung dan labil sampai

depresi berat, bingung dan psikosis.

Pada wanita peningkatan kadar androgen adrenal dapat menyebabkan jerawat,

hirsustism, oligomenorea atau amenorea dan haid tidak teratur. Beberapa tanda-tanda dan

simptom pada pasien dengan hiperkortisolisme misalnya obesitas, hipertensi, osteoporosis dan

diabetis adalah non-spesifik dan kerana itu kurang membantu dalam mengdiagnosis


hiperkortisolisme. Sebaliknya tanda-tanda mudah berdarah, striae yang khas, miopati dan

virilisasi (meskupon kurang sering) adalah lebih sugestif sindrom Cushing. Pada pria,

penghambatan LHRH dan FSH / LH fungsi dapat menyebabkan penurunan libido dan

impotensi.

Kecuali pada sindrom Cushing iatrogenik, kadar kortisol plasma dan urin meningkat.

Kadang-kadang hipokalemia, hipokloremia dan alkalosis metabolik dijumpai terutama dengan

produksi ACTH ektopik. Pasien dengan tumor pituitari yang menghasilkan ACTH (penyakit

Cushing) dapat mengeluh sakit kepala, poliuria dan nokturia, masalah penglihatan, atau

galaktorea.

Gejala klinis dapat digolongkan menurut faal hormon korteks adrenal:

1. Gejala hipersekresi kortisol (hiperkortisisme)

a. Obesitas yang sentrifetal dan “moon face”

b. Kulit tipis sehingga muka tampak merah, timbul striae dan ekimosis

c. Otot-otot atofi karena efek katabolisme protein

d. Osteoporosis dapat menimbulkan fraktur kompresi dan kifosis

e. Aterosklerosis yang menimbulkan hipertensi

f. Diabetes Mellitus

g. Alkalosis, hipokalemia dan hipokloremia

2. Gejala hipersekresi 17-ketosteroid:

a. Hirsurtisme (wanita menyerupai lelaki)

b. Suara dalam

c. Acne

d. Amenorea atau impotensi

e. Pembesaran klitoris

f. Otot-otot hipertrofi (maskulinisasi)

Pada sindrom Cushing yang paling karakteristik adalah gejala hipersekresi kortisol, kadang-

kadang bercampur gejala-gejala lain. Umumnya penyakit ini tidak jelas diketahui, gejala

pertama ialah penambahan berat badan. Sering di sertai gejala psikis sampai psikosis.

Penyakit ini hilang timbul, kemudian terjadi kelemahan, mudah infeksi, timbul ulkus

peptikum dan mungkin frakture vertebra. Kematian disebabkan oleh kelemahan umum,

penyakit kardiovaskular (CVD) dan jarang oleh koma diabetikum.


Gambaran klinis sindrom Cushing Persentase

Obesitas 94

Pletora facial 84

Hirsutisme 82

Kelainan menstruasi 76

Hipertensi 72

Kelemahan otot 58

Nyeri tubuh bagian belakang 58

Striae 52

Akne 40

Gejala-gejala psikologis 40

Luka-luka memar 36

Gagal jantung kongestif 22

Edema 18

Batu ginjal 16

Sakit kepala 14

Poliuria-Polidipsi 10

Hiperpigmentasi 6

PENATALAKSANAANPengobatan sindrom cushing tergantung ACTH, apakah sumber ACTH adalah hiposis atau

ektopik. Beberapa pendekatan terapi dugunakan pada kasus dengan hipersekresi ACTH

hipofisis. Jika dijumpai tumor hipofisis sebaiknya diusahakan reseksi tumor transfenoidal.

Tetapi jika terdapat bukti hiperfungsi hipofisis namun tumor tidak dapat ditemukan maka

sebagai gantinya dapat dilakukan radiasi kobalt pada kelenjar hipofise.

Kelebihan kortisol juga dapat ditanggulangi dengan adrenalektomi total dan diikuti

pemberian kortisol dosis fisiologik atau dengan kimia yang mampu menghambat atau

merusal sel-sel korteks adrenal yang mensekresi kortisol. Pengobatan sindrom ACTH ektopik

adalah dengan reseksi neoplasma yang mensekresi ACTH atau adrenalektomi atau supresi

kimia fungsi adrenal seperti dianjurkan pada penderita sindrom cushing jenis tergantung

ACTH hipofisis.


A. Penyakit Cushing 1

Mengangkat dan menghancurkan lesi dasar sehingga dapat mengkoreksi hipersekresi

hormon-hormon adrenal tanpa menyebabkan induksi terjadinya kerusakan adrenal atau

hipofisis ayang membutuhkan terapi pengganti permanen terhadap defisiensi hormon-

hormon yang timbul. Kini, terapi penyakit Cushing adalah untuk mengontrol hipersekresi

ACTH oleh hipofisis dengan cara pembedahan mikro, berbagai bentuk terapi radiasi dan

inhibisi sekresi ACTH secara farmakologis. Untuk terapi hiperkortisolisme sendiri dengan

adrenalektomi.

B. Sindrom ACTH Ektopik 1

Penyembuhan sindrom ACTH ektopik hanya dapat dilakukan pada tumor yang bersifat

‘benign’ seperti karsinoid-karsinoid bronkial atau timus atau feokromositoma. Terapi akan

dipersulit jika ada tumor metastase yang maligna dan disertai dengan hiperkortisolisme

yang berat. Terapi untuk tumor primer biasanya tidak berhasil dan tindakan lain harus

diambil untuk mengatasi kadar steroid yang berlebihan.

Hipokalemia berat mungkin membutuhkan penggantian kaliun dalam dosis besar serta

sipronolakton untuk memblokade efek mineralokortikoid.

Obat untuk memblokade sintesis steroid (ketokonazol, metirapon dan aminoglutetimid)

bermanfaat tetapi obat-obat ini dapat menyebabkan hipoadrenalisme dan sekresi steroid

harus dimonitor dan diberikan setoid pengganti bila perlu. Dosis ketokonazol ialah 400-

800 mg/hari terbagi dalam dosis dan biasanya ditoleransi dengan baik.

Adrenalektomi bilateral jarang dibutuhkan tapi mungkin jika hiperkortisolisme sulit di

kontrol.

C. Tumor-tumor Adrenal 1

Adenoma Adrenal

Dilakukan adrenalektomi unilateral dan hasilnya sangat baik karena aksis

hipotalamus-hipofisis dan adrenal kontralateral tersupresi oleh adanya sekresi kortisol

yang berlangsung lama. Penderita-penderita ini dapat mengalami insufisiensi adrenal

pada masa post operatif dan membutuhkan terapi glukokortikoid selama maupon

sesudah tindakan pembedahan sampai adrenal yang tersisa pulih berfungsi kembali.


Karsinoma Adrenal

Terapinya kurang memuaskan dan sebagian besar penderita telah mengalami

metastasis pada saat diagnosis dibuat, biasanya ke retroperitoneum, hepar dan paru-

paru.

Terapi Operatif

Jarang terjadi penyembuhan dengan tindakan pembedahan tetapi eksisi bermanfaat

untuk mengurangi massa tumor dan derajat hipersekresi steroid steroid. Sekresi steroid

yang menetap tidak dapat disupresi segera setelah periode operasi menunjukan adanya

sisa metastasis.

Terapi Medis

Mitotan merupakan obat pilihan. Dosisnya 6-12 g/hari peroral dibagi 3-4 dosis. Dosis

ini sering harus dikurangi karena timbulnya efek samping pada 80% penderita (diare,

nausea, muntah, somnolen, depresi). Sekitar 70% penderita berhasil mencapai reduksi

sekresi steroid tetapi hanya 35% yang berhasil dikecilkan ukuran tumornya. Karena

mitotan akan mengurangi 17-hidroksi kortikosteroid dalm urin dengan pengaruhnya

pada metabolisme kortisol di hepar.

D. Hiperplasia Adrenal Nodular

Bila ketergantungan ACTH hipofisis dapat diperlihatkan, hiperplasia makronoduler dapat

diobat seperti kasus penyakit Cushing yang lain. Ketika ketergantungan tidak ada seperti

hiperplasia makronoduler dan pada beberapa kasus hiperplasia makronodular maka

adrenalektomi bilateral dapat dilakukan. 1

KOMPLIKASISindrom Cushing, jika tidak diobati, menghasilkan morbiditas serius dan bahkan kematian.

Pasien mungkin menderita dari salah satu komplikasi hipertensi atau diabetes. Kerentanan

terhadap infeksi meningkat. Kompresi patah tulang belakang osteoporosis dan nekrosis

aseptik kepala femoral dapat menyebabkan kecacatan.9 Nefrolisiasis dan psikosis dapat

terjadi. Setelah adrenalektomi bilateral, seorang dengan adenoma hipofisis dapat

memperbesar progresifitas, menyebabkan kerusakan lokal (misalnya, penurunan bidang

visual) dan hiperpigmentasi; komplikasi ini dikenal sebagai sindrom Nelson. 9


PROGNOSIS1. Sindrom Cushing

Merupakan tipe sindroma Cushing yang paling sering ditemukan dan berjumlah kira-kira

70% dari kasus yang dilaporkan. Penyakit Cushing lebih sering pada wanita dari pada pria

(rasio wanita; pria kira-kira 8:1) dan umur saat diagnosis biasanya antara 20 dan 40 tahun.

Sindrom Cushing yang tidak diobat sering berakibat fatal dan kematian dapat disebabkan

oleh tumor-tumor yang mendasarinya, seperti pada sindrom ACTH ektopik dan karsinoma

adrenal. Pada sebagian besar kasus, kematian terjadi akibat hiperkortisolisme yang

menetap dan komplikasi-komplikasinya termasuk hipertensi, penyakit kardiovaskular,

stroke, tromboembolisme dan kerentanan terhadap infeksi. Pada penelitian, 50% penderita

meninggal dunia dalam waktu 5 tahun setelah awitan. 1

2. Penyakit Cushing

Dengan kemajuan teknik pembedahan mikro hipofisis dan iradiasi dengan partikel besar

sejumlah besar penderita puenyakit Cushing dapat berhasil diterapi dan angka morbiditas

serta mortalitas operasi yang terjadi dengan melakukan adrenalektomi bilateral tidak lagi

merupakan gambaran riwayat alamiah penyakit tersebut. Harapan hidup untuk pasien

diperkirakan lebih panjang pada penelitian terdahulu. Namun peningkatan angka

mortalitas iadalah karena kardiovaskular. Penderita penyakit Cushing yang mempunyai

tumor hipofisis berukuran besar pdaa saat didagnosis akan mempunyai prognosis yang

lebih buruk dan dapat menngal akibat invasi tumor atau hiperkortisolisme yang menetap. 1

3. Tumor-tumor Adrenal

Tumor-tumor primer adrenal menyebabkan 17-19% kasus-kasus sindroma Cushing;

adenoma dan karsinoma terjadi dalam jumlah jumlah kurang lebih sama dengan dewasa.

Prognosis pada adenoma sangat baik, walaupon angka mortalitas dan morbiditas yang

terjadi dalam kaitan dengan tindakan adrenalektomi harus dipertimbangkan pada penderita

tersebut.1 Adenoma adrenal yang berhasil diobati dengan pembedahan mempunyai

prognosis baik dan tidak mungkin kekambuhan terjadi. Prognosis bergantung pada efek

jangka lama dari kelebihan kortisol sebelum pengobatan, terutama aterosklerosis dan

osteoporosis.


Prognosis karsinoma adrenal adalah amat jelek, disamping pembedahan. Laporan-laporan

memberi kesan survival 5 tahun sebesar 22 % dan waktu tengah survival adalah 14 bulan.

Usia kurang 40 tahun dan jauhnya metastasis berhubungan dengan prognosis yang jelek. 5

4. Sindrom ACTH Ektopik

Kelainan ini berjumlah sekitar 15% dari seluruh kasus sindroma Cushing. Sekresi ACTH

ektopik paling sering terjadi akibat karsinoma small cell di paru-paru; tumor ini menjadi

penyebab pada 50% kasus sindroma tersebut. Hipersekresi ACTH ektopik diperkirakan

terjadi pada 0,5-2% pasien dengan tumor ini.Prognosis buruk pada penderita sindrom

ACTH ektopik yang disebabkan tumor-tumor maligna pada penderita-penderita ini yang

disertai dengan hiperkortisolisme sering hanya bertahan hidup berhari atau beminggu

belaka. Sebagian penderita menunjukkan respons terhadap sekresi tumor dan kemoterapi.

Prognosis lebih baik pada penderita sindrom ACTH ektopik yang disebabkan oleh tumor

benigna. 1

EPIDEMIOLOGISindrom Cushing iatrogenik (akibat pengobatan dengan kortikosteroid) adalah bentuk paling

umum dari sindrom Cushing. Insidensi tumor hipofisis mempunyai kadar kejadian lebih

tinggi, sebanyak satu dari lima orang, tetapi hanya sejumlah kecil yang aktif dan

memproduksi hormon berlebihan. Orang dewasa dengan penyakit ini juga mungkin

mengalami gejala berat badan ekstrim, pertumbuhan rambut berlebihan pada wanita, tekanan

darah tinggi, dan masalah kulit. Selain itu, mereka juga menunjukkan keadaan seperti: 9

Kelemahan otot dan tulang

Kemurungan, mudah marah, atau depresi

Gangguan tidur

Kadar gula darah tinggi

Gangguan haid pada wanita dan libido pada pria

Kepala botak/ alopesia

Hiperkolesterolemia


KESIMPULANSindrom Cushing adalah gangguan hormonal yang disebabkan kortisol plasma berlebihan

dalam tubuh (hiperkortisolisme), baik oleh pemberian glukokortikoid jangka panjang dalam

dosis farmakologik (iatrogen) atau oleh sekresi kortisol yang berlebihan akibat gangguan

aksis hipotalamus-hipofisisadrenal (spontan). Sindrom cushing bisa diakibatkan oleh adenoma

adrenal, karsinoma adrenal, penyakit cushing, dan ACTH ektopik. Diagnosis penyakit dapat

dilakukan dengan mendapatkan data daripada anamnesa dan pemeriksaan yang benar.

Penatalaksanaan yang diberikan tergantung etiologinya, sebagai contoh bila diagnosis

adenoma atau karsinoma ditegakkan, maka dapat dilakukan eksplorasi adrenal dengan eksisi

tumor. Sindrom Cushing, jika tidak diobati, menghasilkan morbiditas serius dan bahkan

kematian. Pasien mungkin menderita dari salah satu komplikasi hipertensi atau diabetes.

Kerentanan terhadap infeksi meningkat. Kompresi patah tulang belakang osteoporosis dan

nekrosis aseptik kepala femoral dapat menyebabkan kecacatan.


DAFTAR PUSTAKA

1. Sindrom Cushing. Francis S. John D. Endokrinologi Dasar & Klinik. Ed. 4. Jakarta: ECG;

2004:430-45

2. Sylvia A. Price; Patofisiolgi Konsep klinis Proses-Proses Penyakit Jakarta;ECG:2004

3. Schteingart D. Gangguan Hipersekresi Adrenal. In : Price SA, Wilson LM, editors.

Patofisiologi Konsep Klinis Proses Penyakit. Ed 6. Vol 2. Jakarta: EGC; 2003:1237-1244.

4. Adler GK. Cushing Syndrome. Harvard Medical School. USA 2009. Available from

http://emedicine.medscape.com/article/117365.

5. Piliang S, Bahri C. Hiperkortisolisme. In : Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jilid III.

Jakarta: Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam. Edisi IV FKUI.

2006.halm .1979-1983

6. Ganong, William F. 1998. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran.17th . Jakarta: EGC.

7. Guyton, AC. 1997. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran.9th . Jakarta: EGC.

8. Mansjoer, Arif, dkk. 2007. Kapita Selekta Kedokteran Jilid 1. Edisi 3. Jakarta: Media

Aesculapius FKUI

9. Gordon H, et al. Disorders of the Adrenal Cortex-Cushing Syndrome. In: Kasper D, et al.

Editors. Harrison Principls of Internal Medicine Sicteenth Edition. McGraw-Hill. New

York. USA. 2005. 2134-8.

10. Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism (December 2002): by Kenneth

L. Becker (Editor), C. Ronald Kahn (Editor), Robert W. Rebar (Editor) By Lippincott

Williams & Wilkins Publishers.

http://emedicine.medscape.com/article/117365

cushing syndrome

Documents