• Critical Process Parameters

• Determine the Design Space

• Risk Analysis

• Identify Control Strategy

Alur dan deskripsi proses,

Siapkan design alur proses

Identifikasi alat

Identifikasi pengaruh alat terhadap hasil

Tentukan parameter kritis setiap tahapan proses

Design Batasan/limit untuk setiap parameter kritis Design Space

Data yang digunakan untuk menetapkan limit

Tetapkan metoda pengujian

Lakukan kajian risiko

Pengawasan dan kontrol yang berkesinambungan

Process for manufacture of solid product

Granul

ation

• Process must be fully defined and understood

• Critical Process Parameters must be defined

• Design Space for certain steps?

Dispe

nsing

Blend

ingDrying Calib

rating

Lubri

cation

Compre

ssing

Kajian Critical Process Parameter

Tablet w/

certain

spec./para

meter

Preblending Drying Blending

GranulatingCalibrating Compressing

- speedload -

time -

temp -

time -

speed -- size

time -

- load

- load

- time

- amount

speed -

rate -

speed - - rate

- screen - speedforce -

Identifikasi tingkatan proses

dan inputnya

Identifikasi prioritas variable

yang digunakan

Pemilihan nilai/batas optimal

pengontrolan

Efek dari variabel yang

digunakan

Hubungan antara setiap

variabel pengontrol dan kualitas

produk yang dihasilkan

Optimisasi Proses

Apa fungsi masing-masing langkahdari suatu rangkaian proses ?

Apa “Input”nya ?

Apa “output” yang diinginkan ?

Apa saja variabel yang ada?

Apa yang memberikan sedikitpengaruh pada proses ?

Apa yang dapat diatur untukdiperbaiki ?

Apa variabel utamanya ?

Apakah efek pengontrolan terhadaphasil akhir ?

Ingat Tujuan Pengkajian ialah untuk mengevaluasi pengaruh

variabel proses dan penilaian untuk mempelajari kekritisan proses

itu sendiri.

Pengaruh nyata pada variasi kondisi granulasi akan terlihat pada

karakteristik pencetakan dan kualitas fisik tablet

Untuk mengetahui akibat yang ditimbulkan dari pengaruh variabel tersebut

pada saat pencetakkan.

Pengaruh perubahan jumlah variabel mungkin tidak terlihat langsung pada

langkah berikutnya bahkan pengaruh tersebut mungkin tidak terlihat jelas

pada beberapa langkah/proses selanjutnya.

Input Fungsi & Proses Output

Bahan berupa

powder

Cairan

Mencampur serbuk

dengan cairan dan

dengan peralatan

yang sesuai dibentuk

menjadi granul,

diayak dan kemudian

dikeringkan

Granul

Tujuan Optimal :

Untuk mengetahui hubungan antara parameter / setting alat dengan

kualitas granul seperti diukur dengan karakteristik pencetakkan dan

kualitas tablet.

Evaluasi kualitas output / hasil Apakah pengaruh Langkah sebelumnya terhadap hasil

akhir ?

Homogenitas

Pemindahan granul ke alat pengering Aliran granul

Karakteristik pencetakan Keadaan fisik tablet Kualitas tablet secara keseluruhan

Pengeringan

Pencampuran

Pencetakan

Variabel apa saja yang terdapat pada proses

Ukuran bets Waktu pengadukan

Urutan penambahan / pencampuran bahan Banyaknya cairan penggranulasi

Kecepatan pengadukan Temperatur cairan penggranulasi yang

ditambahkan

Tipe penghalus / Chopper Rata-rata penambahan cairan

penggranulasi (bila diperlukan)

Kecepatan chopper Suhu pendinginan

Keadaan temperatur bets Rata-rata kecepatan pendinginan

“Pilih dan tetapkan yang paling optimal”

1. Pengadukana. Apa yang menjadi karakteristik dari suatu adukan awal bahan baku, granul basah dan/atau

granul kering dan dari adukan akhir ?

- Densitas curah (bulk density) densitas ketuk (tap density)

- Distribusi ukuran partikel

- Sifat aliran serbuk, misalnya sudut kontak.

- Kadar kelembaban,

- Kelarutan zat berkhasiat (disolusi) pada pH berbeda dalam sistem air atau hidro-alkohol.

b. Proses pengadukan, penentuan waktu optimal untuk pengadukan berdasarkan :

Apakah pengadukan yang berlebihan menyebabkan pemisahan komponen bahan yang sudah

tercampur sebelumnya ? Hal ini penting terutama apabila ukuran partikel dan/atau densitas serbuk

atau granul sangat bervariasi

Apakah granul diaduk secukupnya untuk mendapatkan pemerataan distribusi zat berkhasiat sesuai

yang diinginkan dalam keseluruhan adukan (misalnya dalam formulasi pencetakan tablet langsung)

atau

Diaduk singkat hanya untuk penambahan bahan pelincir ke tahap akhir dari proses pengadukan?

Jenis pengaduk, waktu pengadukan dan intensitas adukan dalam proses pengadukan akan berbeda

tergantung dari sasaran yang hendak dicapai.

c. Keseragaman warna

Warna adukan serbuk atau tablet cetak dapat bervariasi menurutbesar gaya tekanan pada pencetakan.

Hal ini disebabkan karena gaya tekanan dapat mengubah bentukdan/atau memecah-belah bahan obat atau zat warna sehinggaberdampak pada warna yang terjadi, intensitas dan keseragamanwarna.

2. Granulasi

Penilaian suatu bahan pengikat tergantung pada :

a. Konsentrasi bahan pengikat- membutuhkan pengikat yang tepat untuk mengaglomerasikan partikel

dan menghasilkan granul yang mudah mengalir dan dicetak.

- Konsentrasi dan volume bahan pengikat saling berkaitan danganberbagai karakteristik dari formulasi dan proses yang digunakan dalampembuatan produk.

b. Banyaknya Larutan granulasi untuk proses granulasiyang optimal

a. Dianjurkan untuk menggunakan instrumen seperti ammeter atau

wattmeter, untuk melihat titik akhir granulasi

b. Distribusi ukuran partikel dari granul kering

c. Proses penghalusan granul kering

- Distribusi ukuran partikel

- Disolusi

- Disintegrasi granul

d. Penyerapan kelembaban dari udara sekitar dibanding dengan persenkelembaban nisbi

e. Kompressibilitas masa tablet (tanpa bahan pelincir atau bahan pengisilain yang direkomendasikan)

2. Pencetakan tablet intia. Pemerian

b. Mutu warna

c. Stabilitas

d. Penyerapan kelembaban dari udara sekitar ?

e. Aliran granul dari hopper

f. Apakah yang terjadi di piring pemasukan granul (feed frame)? Apakah terjadi pemisahan patikel granul ataukah keseragaman granuldapat dipertahankan

g. Daya sentrifugal piring putar (turntable) akan menimbulkan agitasigranul di dalam piring pemasukan granul (feed frame) yang dapatmenyebabkan pemisahan partikel besar dan kecil dari granul

h. Kecepatan optimal mesin cetak tablet

karakteristik aliran granul yang berkaitan dengan pengisian granul ke dalam

lesung tablet pada kecepatan rotasi mesin yang bervariasi akan berdampak pada

variasi bobot tablet;

apabila karakteristik aliran granul tidak baik, maka pengisian ke lesung tablet

tidak akan seragam karena lesung tablet bergerak terlalu cepat melewati bagian

bawah penampung

i. Bandingkan operasi mesin cetak tablet berkecepatan tinggi

dengan yang berkecepatan rendah

Kecepatan putaran dan/atau waktu cetak mesin cetak tablet tunggal atau mesin

yang digunakan untuk penelitian dan pengembangan produk sangat berbeda

apabila dibandingkan dengan mesin yang digunakan dalam proses produksi.

Semua karakteristik fisika dari produk yang dihasilkan bagian produksi

hendaklah dipantau untuk memastikan kesaman mutu produk dalam rangka

peningkatan ukuran bets produksi (scale up)

Process for manufacture of solid product

Granul

ation

• Process must be fully defined and understood

• Critical Process Parameters must be defined

• Design Space for certain steps?

Dispe

nsing

Blend

ingDrying Calib

rating

Lubri

cation

Compre

ssing

© ICH, November 2010

Process

Variables

Design of

Experiments

Quality

Risk Management

Illustrative Examples of Unit Operations:

QTPP

& CQAs

Design

Space

Control

StrategyBatch

Release

CompressionReal Time

Release testing(Assay, CU, Dissolution)

BlendingAPI

Crystallization

ICH Q8 definition:

“The multidimensional combination and interaction of

input variables (e.g. material attributes) and process

parameters that have been demonstrated to provide

assurance of quality”

Design Space

Previous

ExperienceLiterature

Technology

TransferFirst Principles

Material

AttributesScale-up

Process

Parameters

Risk

Assessment

Facility, Systems

& Equipment

Understanding

Experimental

Design

CQAs & CPPs

Knowledge

Space

Design

Space

Operational

Space

© ICH, November 2010

Consider QTPP in establishing the Design Space Initial determination of CQAs

Assess prior knowledge to understand variables and their impact◦ Scientific principles & historical experience

Perform initial risk assessment of manufacturing process relative to CQAs to identify the high risk manufacturing steps (->CPPs)

Conduct Design of Experiments (DoE)

Evaluate experimental data

Conduct additional experiments/analyses as needed

The use of statistical experimental design such as Design of Experiment (DoE) is very useful to ◦ determine relationships, including multivariate interactions, between the

variable inputs and the resulting outputs.

Risk analysis tools can be used to screen potential variables for DoE studies to minimize the total number of experiments conducted while maximizing knowledge gained.

The results of DOE studies can provide justification for establishing ranges of◦ incoming component quality, ◦ equipment parameters, ◦ in-process material quality attributes, and ◦ also to establish design space.

Control

Strategy

The Design Space applies throughout the product life-cycle

Is Key for claiming Process Understanding Process understanding is Key for Quality Risk

Management

QRM is the base for any Control Strategy

Continual improvement facilitated The review of variations regulation will take into account

QbD submissions to enable easier updates of the dossier

Product

Development

Technology

Transfer

Commercial

Manufacturing

CPP-DS-RS-CS

Traditional method Design Space

Carry out the granulation in

a rotor granulator using the

following approved ranges

-Rotor speed: 1000-1100 rpm

-Amount of water: 1750 ml ±5%

-Spray pressure: 2.5-3 bar

Carry out the granulation in

a rotor granulator to create

particles at size <criterion>

varying the rotor speed,

amount of water and spray

pressure according to the

relationship:

◦ Size = f(rotor speed) +

f(amount of water) + f(spray

pressure)

Example of a Design Space

Figure 2

Iterative Approach

Quality Target Product Profile

Drug substance properties; prior knowledge

Proposed formulation and manufacturing process

Determination of

Cause – Effect relationships (Risk Identification with subsequent Risk Analysis)

Risk-based classification (Risk Evaluation)

Parameters to investigate (e.g. by DOE)(Risk Reduction 1: proposal 2: verified)

FORMULATION FORMULATION

DESIGN SPACEDESIGN SPACEPROCESS PROCESS

DESIGN SPACE DESIGN SPACE

BY UNIT OPERATIONBY UNIT OPERATION

CONTROL CONTROL

STRATEGYSTRATEGY

Fo

rmu

lati

on

un

de

rsta

nd

ing

Fo

rmu

lati

on

un

de

rsta

nd

ing

Pro

ce

ss

un

de

rsta

nd

ing

Pro

ce

ss

un

de

rsta

nd

ing

Re

Re-- e

va

lua

tio

n a

nd

co

nfi

rma

tio

ne

va

lua

tio

n a

nd

co

nfi

rma

tio

n

Re

Re-- e

va

lua

tio

n a

nd

co

nfi

rma

tio

ne

va

lua

tio

n a

nd

co

nfi

rma

tio

n

Derived

Ishikawa (fishbone) diagram is a very effective tool to

capture a brainstormed list of potential process inputs

impacting variation.

Mapping the manufacturing process using a process

flow diagram (PFD) is helpful to define the scope of

the risk assessment and to identify possible process

inputs

FMEA (failure modes and effects analysis) or use of a

prioritization matrix (cause and effect matrix)

Process Function Potential failure

Impact Potential cause

Control procedure

S P D RPN

Mitigation/Recommended Action Plan

Remark

Risk Analysis Risk EvaluationRisk Identification

BRFM :

FC,PM,ID

CS etc

Team work

based on

Scientific

knowledge

Quantitation

of Risk

Risk Control

© ICH, November 2010

Initial QRA

PHA FMEA FMEA FMEA

API

Crystallization

Blending

Lubrication

Compression

API PSD

Lubricant

Lubrication time

Hardness

Content

uniformity

BeginningDesign

Space

Control

strategy

Blending time

Lubricant

amount

Lubrication time

Pressure

Tablet weight

API PSD model

Blending time

Feedback control

Mg stearate SSA

Lubrication time

Pressure

Automated

Weight control

Blend

homogeneity

High Risk Medium Risk Low Risk

API PSD

Initial Risk Assessment of theManufacturing Process

High risks identified during development Scientific knowledge& understanding gained Appropriate controls developed toreduce risk to an acceptable level documented

*The level of risk was not reduced from the initial risk assessment

Final

Pre-RC Roller Milling Blending CompressionDP CQAs Blending & Compaction &

Lubrication Lubrication

Assay

Content Uniformity

Dissolution

Degradation Products

?

?

?

?

?

?

?

?

?

?

?

?

?

?

?

?

?

?

?

?

© ICH, November 2010

Quality Risk AssessmentImpact on Assay and Content Uniformity CQAs

• QRA shows API particle size, moisture control, blending and

lubrication steps have potential to affect Assay and Content

Uniformity CQAs- Moisture is controlled during manufacturing by facility HVAC control of humidity (GMP control)

Drug

substance

particle size

Moisture

content in

manufacture

Blending Lubrication Compression Coating Packaging

- Low risk

- Medium risk

- High risk

Degradation

Content uniformity

Appearance

Friability

Stability-chemical

Stability-physical

in vivo performance

Dissolution

Assay

Key message: Initial QRA identifies where to focus Development

efforts to understand and control Assay and Content Uniformity CQAs

Overall Process Risk Assessment

High impact toCQA

Potential impact toCQA

No impact to CQA

Dis

pe

nsin

g

Ble

nd

ing

Gra

nu

lati

on

Dry

ing

Mil

lin

g

Lu

bri

ca

tio

n

Co

mp

ressio

n

Pa

ck

ing

CQA

Identity

Appearance

Assay

Content Uniformity

Purity

Hardness

Friability

Dissolution

JustificationAttributes

for the Initial RA of DS

press speed did not significantly impact the tablet weight variability, assay

• Scientific knowledge & understanding and appropriate controls developedhelp to develop the control strategy.

• The control strategy will be used as the basis for process validation.

Process Step

DP CQAs Justification to reduce risks

Compression

Assay The development studies demonstrated that feed frame paddle speed and

or CU. The risk is reduced from high to low for CU and from medium to low for assay.

Within a ribbon relative density range of 0.68-0.81, the desired tablet hardness (8.0-10.0 kP) can be achieved by adjusting the compression force. No over-lubrication of the blend was observed when the feed frame paddle speed was operated within the range studied (8-20 rpm). The risk is reduced from high to low.

Content

Uniformity

Dissolution

Control Strategy

“The controls can include parameters and attributes relatedto drug substance and drug product materials and

components, facility and equipment operating conditions, in-process controls, finished product specifications, and the

associated methods and frequency

(ICH Q10)

of monitoring and control”

Create a Control Strategy

Control Strategy

Built up based on previous knowledge and theoutcome of extensive product & process studies

Investigation of material attributes and process

•

•

parameters that were deemed high risk to the CQAsof the DP during initial risk assessment

Critical Material Attributes (CMAs) and Critical

Process Parameters (CPPs) were determined

Acceptable Operating Ranges were identified

•

•

• All variables that werein the control strategy

Can be further refined increases over time

deemed high risk are included

as process knowledge•

Create a Control

Strategy

Control Strategy

Control Strategies and their rationale might include

Control Strategy Elements Rationale

Raw Materials Control of input variability

Test Specifications Related to product safety/efficacy

In-Process Controls Monitor the process

Performance Parameters Cannot be controlled but are indicators

Set Points & Ranges Known acceptable variability

Process Monitoring Data collection for all Stages

Processing & Hold Times Time limits impact product quality

Process Analytical Technology (PAT) Real-time monitoring/release

VARIABEL

TAHAPAN

PROSESOUTPUTINPUT

PENGAWASAN

INPUT

VARIABEL

PROSES

LANGKAH 1

PENGAWASAN

OUTPUT

INPUT PROSES

LANGKAH 2

VARIABEL

PENGAWASAN

OUTPUT

INPUTPROSES

LANGKAH 3

VARIABEL

PENGAWASAN

Tahapan Proses

Lubrikasi,

Pencampuran akhir

VARIABEL

-Ukuran bets

-Kecepatan pengadukan

-Waktu pengadukan

Output

Granul siap cetak

Dengan aliran yang

Baik, memenuhi

persyaratan

Keseragaman kadar dan

Pelepasan bahan aktifnya

Pengawasan

-Ukuran granul

-Tap density

-Bulk density

-Keseragaman kadar

Input

-Granul

-Bahan pengisi

-Lubrikan (Talcum,

Mg Stearate)

Pengkajian RISK

ANALYSIS

Tahapan proses

I. Penimbangan - Paracetamol Timbangan - Kebersihan - Cemaran mikroba

- Mycrocrystalline

PH 102

- Lactose

- Pregelatinized

Starch

- dsb.

II. PencampuranPencampuran - Paracetamol Pengaduk Granulasi - Keseragamgan kadar

- Mycrocrystalline berkecepatan - Waktu campuran

PH 102 tinggi… - Kecepatan pengaduk/

- Lactose penyetelan

- Pregelatinized - Kecepatan pengaduk/

Starch potong/penyetelan

- dsb. - Volume masa granul

III. Granulasi Basah - Campuran serbuk Wadah Larutan granul :

dari langkah I - Suhu - Pemerian

- Air murni - Waktu/Metode aplikasi - Perolehan hasil

Kualitas (Mis. Viskositas) pengolahan

- Kuantitas

Pengaduk Granulasi

berkecepatan - Waktu

tinggi… - Kecepatan pengaduk/

- penyetelan

Kecepatan pengaduk/

potong/penyetelan

Oscilatting Penyaring/Penghalus

Granulator Mesh… - Ukuran penyaring

PengujianMaterial Peralatan Parameter Kritis

Tahapan proses

IV. Pengeringan Granul basah Alat pengering - Waktu pengeringan - Bilangan kumandari langkah II Pusar Beliung - Suhu aliran udara - Perolehan hasil pengolahan

- masuk/keluar - Kadar air / RH / susutpengeringan

V. Pengayakan Granul kering Oscilatting - Ukuran ayakan - Susut pengeringanGranul dari langkah III Granulator - Penyetelan - Kelembaban nisbi

Mesh … - Kecepatan - Produk degradasi- Ukuran partikel- Densitas curah / bulk- Densitas ketuk / tap- Perolehan hasil pengolahan

VI. Lubrikasi, - Granul dari Pengaduk … - Waktu - Kesergaman kadarPencampuran langkah V - Kecepatan pengaduk dalam granulakhir - Mg. Stearate - Volume masa granul - Ukuran partikel

- Talcum - Densitas curah- Densitas ketuk- Perolehan hasil

pengolahan

VII. Pencetakan Granul Tablet Mesin pencetak - Kecepatan pencetakan - Pemeriandari langkah VI tablet … tablet - Dimensi Tablet

- Gaya tekanan - Keseragaman bobot tabletpencetakan - Keseragaman kadar

- Kekerasan- Keregasan- Kecepatan disolusi- Produk degradasi- Perolehan hasil

pencetakan

Material Peralatan Parameter Kritis Pengujian

Tahapan proses

VIII. Penyalutan - Tablet inti dari Pesin penyalut - Suhu aliran udara masuk/ - Suhu masa tablet Tablet langkah VII udara keluar - Bobot tablet

- Methylcellulose - Suhu masa tablet - salutType 630 - Aliran udara - Susut pengeringan

- Diethylphtalate - Kecepatan semprotan - Kelembaban nisbi- Titan Dioxxide - Frekuensi penyemprotan - Keseragaman bobot tablet- FD&C Red No. 3 / pengeringan - Kecepatan disolusi

Aluminium Lake - Lubang pipa semprot - Waktu hancurLarutan Penyalut - Produksi degradasi- Kualitas - Dimensi tablet- Kuantitas - Pemeriaan

IX. Pemolesan Polishing Wax Panci pemoles Pemolesan dan pengeringan - Bilangan mikroba

Type 103 - Suhu pengeringan - Perolehan hasil

- Waktu pengeringan penyalutan

X. Penyortiran Tablet Salut Mesin Sortir - Kecepatan - Bilangan mikroba

- Ketelitian - Perolehan hasil penyalutan

XI. Pengisian Botol / penutup Mesin pencuci - Botol bersih - Pemilihan / pemeriksaan

Syrup Mesin pengisi - Segel botol, Kebersihan, pengisian

- Tamper evidence - penutupan, (keutuhan &

- Banyaknya pengisian keamanan),

- Putaran penutup - Pelabelan, pencetakan

- Label - pemeriksaan berat / volume

Krim Tube / penutup Mesin pengisi - Kebersihan tube - Pemeriksaan tube,

- Segel pengisian, crimping,

- Banyaknya pengisian - pelabelan dan pencetakan

- Label atau embossing .

- Pemeriksaan berat.

Material Peralatan Parameter Kritis Pengujian

Tahapan proses

Suppositoria Rotoplast Mesin pengisi - Kebersihan rongga - Suhu dan pengadukan, pemben

- Seal tukan, pengisian, penyegelan

- Banyaknya isi - Pendinginan pemeriksaan berat

- Label - Pelabelan, pencetakan /

embossing

Tablet / Kapsul Blister Blistering machine - Suhu / tekanan saat pem - Pemeriksaan material,

Tablet salut bentukan & penyegelan - Pembentukan,

- Keutuhan blister - Pengisian, Penyegelan,

- Tablet / kapsul yang hilang - Pencetakkan, IPC

- Keterangan bets (kualitas - Pra pemotongan,

bahan cetakan) - Pemotongan, penandaan

Serbuk Botol Mesin Pengisi - Kebersihan - Pemilihan botol, Kebersihan,

- Penyegelan pengisian (jumlah pada kece-

- Banyaknya pengisian patan pengisian), kualitas

- putaran penutup segel, pemutaran tutup

- Label - Penempelen label, tamper

evident seal ,

- Pemeriksaan berat

Sachets, kantong Mesin Pengisi - Segel - Pemeriksaan material, pemben

dan flowraps - Banyaknya isi tukkan, pengisian, penyegelan,

- Label - Pelabelan/pencetakan

- Pemeriksaan berat

XII. Pengemasan Leaflet Mesin pelipat - Leaflets atau yang lainnya - Sensor untuk pendeteksi

- Leflets identity - Penempatan yang benar dan

- kebenaran leaflets konsisten

- Posisi leaflet - Pemeriksaan lipatan

- Lipatan. - Lode Leaflet

Material Peralatan Parameter Kritis Pengujian

Tahapan proses

Pengemasan Karton Cartoning machine - Bentuk karton - Perlakuan dan pembentukan

(Lanjutan) Manual - Keterangan bets (cetakan) - Kejelasan, kerekatan tinta dan

- Sistim pengenalan - Pengeleman / pelipatan

- Pemeriksaan kode

Label - Kebenaran proses - Periksa kebenaran

- Keberadaan label - Uji detektor dengan label yang

- Kebenaran label salah

- Posisi label - Lokasi

- Kualitas barang cetakan - Uji detektor dengan label yang

salah

- Lipatan, kerusakan, Pelekatan

- Kejelasan cetakan

- kekuatan tinta, posisi.

Material Peralatan Parameter Kritis Pengujian

Process

Attributes/

ParameterFac

tors

(CPP)

Range

Studied

(RoE/

RS)

Actual data

for the

exhibit

batch

Proposed

range for

commercial

scale (DS)

Purpose of

Control

Strategy

Pre-Roller Compaction Blending and Lubrication In-Process Controls

Mixer/FBD End point

Blend/

content

uniformity of

dosage units

5 – 20

minutes

RSD < 5%

17 minutes 15 – 20

minutes

HPLC method is

used for end

point

determination to

ensure CU is met

consistently

Tablet Compression Process Parameters

Rotary

press

Feeder frame

Paddle speed

8 – 20 rpm

5 – 10 KN

15 rpm

8 KN

8 – 20 rpm

> 5 KN

To ensure all

tablet CQAs are

met consistently

CPP-RS-DS and Control Strategy Examples

Factor

(CMA)

Attributes or Parameters

(CPP)

Range

Studied

(RoE/

RS)

Actual data

for the

exhibit

batch

Proposed

range for

commercial

scale (DS)

Purpose of

Control

Strategy

Acetaminop

hen particle

size

distribution

d90 10 – 45 mm 20 mm 10 – 30 mm To ensure in

vitro dissolution,

in vivo

performance and

batch-to- batch

consistency

d50 6 – 39 mm 12 mm 6 – 24 mm

d10 3 – 31 mm 7.5 mm 3 – 14 mm

Talc grade

D04

Particle size

distribution

> 75 mm :

NMT 0.2%

> 75 mm :

NMT 0.1%

> 75 mm :

NMT 0.1%

To ensure batch-

to- batch

consistency

CMA-CPP-RS-DS and Control Strategy Examples

Factor

(CMA)Processing

Step Parameters Specification

Control

Strategy

(CS)

Uniformity

of dosage

units

Blending Time 15 – 20 minutes5 – 20 minutes

Uniformity

of dosage

units

Blending Speed(rpm)15 – 20 rpm

12 – 14 rpm

Uniformity

of dosage

units

BlendingLoad (kg)

900 – 1200 kg1000 – 1100 kg

Control Strategy for blending

Definition“Multidimensional combination and

interaction of input variables (e.g.

material attributes) and process

parameters that have been

demonstrated to provide assurance

of quality.

Working within the design space

is not considered as a change”.

Movement outside of the Design

space is considered to be a change

and would normally initiate a

regulatory post approval change

ICH Q8(R2)

Concept (2 parameters)

Parameter A

Range studiedDesign Space Limits

Normal Operating Range

Implications of Design space