Clinical trialClinical trial

Dr.Edward KosasihDr.Edward Kosasih

DR,dr.Rosihan AnwarDR,dr.Rosihan Anwar

DefinisiDefinisi

Clinical trial (uji klinis) adalah suatu Clinical trial (uji klinis) adalah suatu penelitian eksperimen yang penelitian eksperimen yang direncanakan terhadap direncanakan terhadap sekelompok penderita penyakit sekelompok penderita penyakit tertentu dengan tujuan tertentu dengan tujuan menemukan cara pengobatan menemukan cara pengobatan yang paling baik bagi penderita yang paling baik bagi penderita lain dengan kondisi medis yang lain dengan kondisi medis yang sama di masa mendatang. sama di masa mendatang.

Tidak termasuk : Tidak termasuk :

- Percobaan pada hewan- Percobaan pada hewan- Case study indidivuCase study indidivu- Studi retrospektif yang sudah Studi retrospektif yang sudah

diobati dengan berbagai cara diobati dengan berbagai cara (=studi observasional yang tidak (=studi observasional yang tidak direncanakan)direncanakan)

Urutan uji klinisUrutan uji klinis

Sejumlah pasien dengan karakteristik Sejumlah pasien dengan karakteristik tertentu direkrut, tertentu direkrut,

diberi pengobatan dengan obat yang diberi pengobatan dengan obat yang diuji, diuji,

data kesehatan pasien dikumpulkan data kesehatan pasien dikumpulkan untuk diuji dengan analisa statistik. untuk diuji dengan analisa statistik. (data pasien : vital sign, konsentrasi obat (data pasien : vital sign, konsentrasi obat dalam darah pasien, kesehatan pasien dalam darah pasien, kesehatan pasien bertambah baik, tetap atau malah bertambah baik, tetap atau malah memburuk).memburuk).

Beberapa contoh :Beberapa contoh : Menguji keamanan dan efektifitas suatu obat Menguji keamanan dan efektifitas suatu obat

atau peralatan baru untuk pasien2 dengan atau peralatan baru untuk pasien2 dengan penyakit tertentu (mis penyakit alzheimer).penyakit tertentu (mis penyakit alzheimer).

Menguji efektifitas obat dengan dosis yang lebih Menguji efektifitas obat dengan dosis yang lebih rendah (mis 5 mg versus 10 mg).rendah (mis 5 mg versus 10 mg).

Menguji keamanan dan efektifitas suatu obat Menguji keamanan dan efektifitas suatu obat atau peralatan yang telah beredar untuk atau peralatan yang telah beredar untuk penyakit yang lain dari pada yang diindikasikan.penyakit yang lain dari pada yang diindikasikan.

Menguji apakah obat atau peralatan baru lebih Menguji apakah obat atau peralatan baru lebih efektif daripada obat standard yang beredar.efektif daripada obat standard yang beredar.

Membandingkan efektifitas antara dua atau lebih Membandingkan efektifitas antara dua atau lebih obat yang telah beredar untuk penyakit tertentu obat yang telah beredar untuk penyakit tertentu (terapi A >< terapi B) (terapi A >< terapi B)

Clinical trial protocolClinical trial protocol Kecuali untuk trial yang sangat kecil dan Kecuali untuk trial yang sangat kecil dan

dilakukan pada satu lokasi, umumnya dilakukan pada satu lokasi, umumnya disain dan objektif penelitian dituliskan disain dan objektif penelitian dituliskan dalam sebuah dokumen disebut dalam sebuah dokumen disebut clinical clinical trial protocoltrial protocol..

Merupakan “operating manual” uji Merupakan “operating manual” uji klinis, supaya peneliti di lokasi yang klinis, supaya peneliti di lokasi yang berbeda melakukan cara2 yang sama berbeda melakukan cara2 yang sama dalam pengujian dan perekrutan pasien dalam pengujian dan perekrutan pasien (biasanya digunakan dalam studi (biasanya digunakan dalam studi multicenter).multicenter).

Penulisan protocol biasanya Penulisan protocol biasanya mengikuti :mengikuti :

International Conference on HarmonizInternational Conference on Harmonization of Technical Requirements for Ration of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Huegistration of Pharmaceuticals for Human Useman Use

(ICH) (ICH) ICH HARMONISED TRIPARTITE GUICH HARMONISED TRIPARTITE GUIDELINEIDELINE yang dibuat sejak 1990 antara yang dibuat sejak 1990 antara pakar2 eropah, jepang dan USA.pakar2 eropah, jepang dan USA.

Phase-phase uji klinisPhase-phase uji klinis Uji klinis untuk obat baru biasanya Uji klinis untuk obat baru biasanya

harus melewati 4 fase, yang umumnya harus melewati 4 fase, yang umumnya berlangsung bertahun2. berlangsung bertahun2.

Bila suatu obat telah dapat melewati 3 Bila suatu obat telah dapat melewati 3 fase dengan sukses, maka akan fase dengan sukses, maka akan diberikan izin beredar oleh pihak diberikan izin beredar oleh pihak berwenang. Fase 4 adalah “post-berwenang. Fase 4 adalah “post-approval” study.approval” study.

Semua clinical trial untuk obat baru Semua clinical trial untuk obat baru diawali dengan studi preklinik yang diawali dengan studi preklinik yang ekstensif. ekstensif.

Preclinical studyPreclinical study

Meliputi percobaan laboratorium (in Meliputi percobaan laboratorium (in vitro) dan hewan (in vivo) dengan vitro) dan hewan (in vivo) dengan dosis yang variasi untuk mengetahui dosis yang variasi untuk mengetahui efikasi, toksisitas, farmakokinetik efikasi, toksisitas, farmakokinetik dari obat baru tersebut sehingga dari obat baru tersebut sehingga dapat diputuskan apakah dapat dapat diputuskan apakah dapat dilanjutkan dengan fase lanjut dilanjutkan dengan fase lanjut sebagai sebagai investigational new drugs.investigational new drugs.

Phase 0Phase 0

Fase 0 ad ketentuan baru menurut FDA Fase 0 ad ketentuan baru menurut FDA guidelines (2006) mengenai guidelines (2006) mengenai first-in-human first-in-human trialstrials untuk eksplorasi untuk eksplorasi investigational new investigational new drug (IND) studies.drug (IND) studies.

Disebut juga Disebut juga microdosing studiesmicrodosing studies, yg , yg didisain untuk mempercepat didisain untuk mempercepat pengembangan obat yang menjanjikan. pengembangan obat yang menjanjikan. Diberikan dengan dosis kecil Diberikan dengan dosis kecil (subtherapeutic) pada sejumlah kecil subjek (subtherapeutic) pada sejumlah kecil subjek untuk mengetahui farmakokinetik dan untuk mengetahui farmakokinetik dan farmakodinamik obat tsb.farmakodinamik obat tsb.

Tidak memberikan data keamanan dan efikasi Tidak memberikan data keamanan dan efikasi karena dosis terlalu kecil.karena dosis terlalu kecil.

Data farmakokinetik pada manusia yang lebih Data farmakokinetik pada manusia yang lebih akurat dibandingkan dari hewan coba akurat dibandingkan dari hewan coba sehingga perusahaan farmasi dapat sehingga perusahaan farmasi dapat memutuskan apakah meneruskan memutuskan apakah meneruskan pengembangkan obat baru tersebut atau tidak. pengembangkan obat baru tersebut atau tidak.

Para pakar masih menyangsikan apakah fase 0 Para pakar masih menyangsikan apakah fase 0 ini berguna, dapat diterima secara etis, layak, ini berguna, dapat diterima secara etis, layak, mempercepat pengembangan obat baru, mempercepat pengembangan obat baru, ataupun lebih hemat (ataupun lebih hemat (Silvia Camporesi (October 2008).Silvia Camporesi (October 2008)."Phase 0 workshop at the 20th EORT-NCI-AARC symposium, Geneva""Phase 0 workshop at the 20th EORT-NCI-AARC symposium, Geneva". . EcancermedicalscienceEcancermedicalscience))

Phase 1Phase 1 Pada fase 1 ini obat diberikan pada 20 – 50 Pada fase 1 ini obat diberikan pada 20 – 50

sukarelawan sehat untuk mengetahui sukarelawan sehat untuk mengetahui keamanan (pharmacovigilance), tolerability, keamanan (pharmacovigilance), tolerability, farmakokinetik dan farmakodinamik.farmakokinetik dan farmakodinamik.

Juga dilakukan kenaikkan dosis (dose Juga dilakukan kenaikkan dosis (dose escalating) sehingga dosis terapi yg akurat escalating) sehingga dosis terapi yg akurat tercapai.tercapai.

Kadang2 dicoba pada pasien end-stage spt Kadang2 dicoba pada pasien end-stage spt pasien kanker atau HIV.pasien kanker atau HIV.

Jenis : SAD (single ascending dose), MAD Jenis : SAD (single ascending dose), MAD (multiple ascending dose) dan Food effect (multiple ascending dose) dan Food effect (pengaruh makanan pada absorbsi obat). (pengaruh makanan pada absorbsi obat).

Phase 2Phase 2

Dicoba pada subjek yg lebih banyak Dicoba pada subjek yg lebih banyak (20-300 orang), dibagi 2 :(20-300 orang), dibagi 2 :

Phase 2A : untuk mengetahui dosis Phase 2A : untuk mengetahui dosis (berapa banyak obat diberikan)(berapa banyak obat diberikan)

Phase 2 B : untuk mengetahui efikasi Phase 2 B : untuk mengetahui efikasi (bagaimana kerja obat pada dosis tsb)(bagaimana kerja obat pada dosis tsb)

Disain : dengan case series, mempelajari Disain : dengan case series, mempelajari keamanan dan efektifitas pada keamanan dan efektifitas pada sekelompok pasien..sekelompok pasien..

Phase 3Phase 3

Evaluasi menyeluruh pada sejumlah Evaluasi menyeluruh pada sejumlah besar pasien (300-3000 atau lebih) untuk besar pasien (300-3000 atau lebih) untuk mengetahui efektifitas obat dibandingkan mengetahui efektifitas obat dibandingkan pengobatan “gold standard” yang pengobatan “gold standard” yang sedangkan berlaku. sedangkan berlaku.

Pasien2 dipilih secara acak sehingga Pasien2 dipilih secara acak sehingga disebut Randomized clinical trials (RCT).disebut Randomized clinical trials (RCT).

Untuk memperoleh hasil seobjektif, maka Untuk memperoleh hasil seobjektif, maka dilakukan dengan “blind techniques”. dilakukan dengan “blind techniques”.

Single Blind TrialSingle Blind Trial : subjek tidak : subjek tidak mengetahui apakah dia berada pada mengetahui apakah dia berada pada kelompok percobaan atau kelompok kelompok percobaan atau kelompok kontrol, namun peneliti kontrol, namun peneliti mengetahuinya. mengetahuinya.

Double Blind Trial Double Blind Trial : baik peneliti : baik peneliti maupun subjek tidak mengetahui maupun subjek tidak mengetahui pada kelompok mana mereka pada kelompok mana mereka berada. berada.

Setelah berhasil dengan memuaskan Setelah berhasil dengan memuaskan dalam trial fase 3, maka dibuatkan dalam trial fase 3, maka dibuatkan deskripsi yang lengkap tentang deskripsi yang lengkap tentang metode dan hasil percobaan pada metode dan hasil percobaan pada hewan dan manusia, prosedur hewan dan manusia, prosedur manufaktur, formulasi yang rinci, manufaktur, formulasi yang rinci, dan expired date. Keterangan ini dan expired date. Keterangan ini diserahkan ke POM utk di keluarkan diserahkan ke POM utk di keluarkan izin beredar. izin beredar.

Phase 4Phase 4 Disebut juga Disebut juga post marketing surveillance post marketing surveillance

trial. trial. mencakup surveillance keamanan mencakup surveillance keamanan (pharmacovigilance) setelah obat (pharmacovigilance) setelah obat beredar.beredar.

Untuk mendeteksi efek samping yang Untuk mendeteksi efek samping yang jarang dan lama baru timbul pada jarang dan lama baru timbul pada jumlah pasien yang lebih banyak dalam jumlah pasien yang lebih banyak dalam waktu yang lebih lama dari pada uji waktu yang lebih lama dari pada uji klinis fase 1 – 3. contoh : cerivastatin klinis fase 1 – 3. contoh : cerivastatin (Lipobay), rofecoxibb (vioxx), troglitazon (Lipobay), rofecoxibb (vioxx), troglitazon (Rezulin). (Rezulin).