Siklamat (asam siklamat dan garam siklamat) sering digunakan sebagai pemanis buatan rendah kalori di banyak negara pada era tahun 19501960. Namun, pada tahun 1969 siklamat telah dilarang di Amerika dan Inggris. Hal ini didukung oleh penelitian yang menyebutkan peningkatan risiko insidensi tumor kandung kemih pada tikus putih jantan yang diberi sodium siklamat konsentrasi tinggi (Renwick, 2004).Namun, pada beberapa negara penggunaan siklamat tidak dapat dilarang karena kerumitan dalam hal penelitian efek samping siklamat. Alhasil, penggunaan siklamat sebagai bahan tambahan pangan tetap dilanjutkan dengan kadar tertentu (mg) per hari yang tidak menimbulkan efek merugikan atau acceptable daily intake (ADI) (Renwick, 2004).ADI siklamat menurut ketentuan FAO/WHO adalah 11 mg/kg BB/hari (0,2 mg/kg BB/hari untuk tikus putih), sedangkan batas maksimal penggunaan (BMP) berdasarkan SK Menteri Kesehatan RI No. 208 tahun 1985 untuk manusia adalah 3 g/kg BB/hari (54 mg/kg BB/hari untuk tikus putih) (Aisyah dkk., 2003).Siklamat sendiri memiliki toksisitas yang rendah, tetapi hasil metabolismenya, sikloheksilamin, menunjukkan toksisitas yang lebih besar. Pembentukan sikloheksilamin dilakukan oleh bakteri usus pada usus bagian bawah (Renwick, 2004).ADI tersebut dikembangkan berdasarkan no observe adverse effect level (NOAEL) yaitu sebesar 100 mg/kg BB/hari. Pada dosis tersebut menunjukkan adanya toksisitas testicular yang berhubungan dengan sikloheksilamin (Renwick, 2004).Sifat alamiah siklamat: (I) hanya siklamat yang tidak diserap yang dapat dimetabolisme oleh mikroflora usus,(Ii) ada metabolisme diabaikan dalam dosis awal, bahkan pada subjek yang dapat merubah siklamat menjadi sikloheksilamin ('' konverter '') pada dosis berulang; induksi kemampuan metabolisme terjadi lebih dari satu periode hari selama siklamat dicerna,(Iii) sebagian besar siklamat (sekitar 80% dari populasi) tidak membentuk sikloheksilamin bahkan pada dosis ulangan,(Iv) 20% sisanya dari populasi menunjukkan berbagai kemampuan metabolisme pada dosis ulangan, dengan sebagian kecil dari populasi (3-4%) mampu memetabolisme sebagian besar (20% atau lebih) dari siklamat yang ditransfer ke usus rendah(V) penghentian asupan siklamat berkaita dengan hilangnya kemampuan mikroflora usus untuk memetabolisme siklamat.(Vi) ada fluktuasi yang besar dari hari ke hari tingkat metabolisme oleh converter (Renwick, 2004).Dari keseluruhan siklamat yang dikonsumsi hanya sekitar 18,9% saja yang dimetabolisme menjadi sikloheksilamin setiap hari. Perhitungan ini berdasarkan dari 63% siklamat yang dikonsumsi tidak diserap da ketersediaan flora usus tersebut, dan 30% mungkin akan diubah menjadi sikloheksilamin. Oleh karena itu, sangat memungkinkan seseorang lebih dari 18,9% siklamat akan dimetabolisme menjadi sikloheksilamin tiap harinya (Renwick, 2004).

Perlu disadari bahwa sering kali makanan hasil buatan industri rumah tangga mengandung bahan tambahan makanan yang berbahaya, salah satunya adalah pemanis buatan yang dilarang ataupun pemanis buatan yang diizinkan tetapi dalam jurnlah berlebih. Industri pangan dan minuman lebih menyukai menggunakan pemanis buatan karena selain harganya relatif murah, tingkat kemanisan pemanis buatan jauh lebih tinggi dari pemanis alami (Aisyah dkk., 2003).Salah satu cotoh pemanis buatan adalah siklamat yang merupakan jenis pemanis yang khusus ditujukan bagi penderita diabetes (Aisyah dkk., 2003).Menurut Peraturan Menteri Kesehatan nomor 033 tahun 2012, bahan tambahan pangan adalah suatu bahan yang ditambahkan ke dalam pangan untuk mempengaruhi sifat atau bentuk pangan. Bahan tambahan pangan tersebut meliputi kelompok antibuih (antifoaming agent), antikempal (anticaking agent), antioksidan, bahan pengkarbonasi (carbonating agent), pengemulsi (emulsifying salt), pemanis (sweetener), pengatur keasaman (acidity regulator), pengawet (preservative), dan bahan tambahan pangan lainnya (Kemenkes, 2012).Kemenkes. 2012. Bahan Tambahan Pangan

Cyclohexylamine formation from cyclamate is performed by the gut bacteria of the lower bowel and shows several important features:(i) only the unabsorbed cyclamate is available for metabolism by the gut microflora,(ii) there is negligible metabolism of a single dose, even in those subjects who can convert cyclamate into cyclohexylamine (converters) on repeated dosage; induction of metabolizing ability occurs over a period of days during daily cyclamate ingestion,(iii) the majority of subjects (about 80% of a population) does not form cyclohexylamine even on repeated dosage,(iv) the remaining 20% of the population show a wide range of metabolizing ability on repeated dosage, with a small proportion of the population (34%) able to metabolize a large proportion (20% or more) of the cyclamate delivered to the lower bowel,(v) cessation of cyclamate intake is associated with a loss of metabolizing ability by the gut microflora,(vi) there are wide day-to-day fluctuations in the extent of metabolism within converters.

Because of the nature of cyclamate metabolism, it would be inappropriate to assume that the total daily intake of cyclamate is metabolized to cyclohexylamine. The ADI for cyclamate was calculated by both the SCF and the JECFA based on the NOAEL for cyclohexylamine in rats assuming that 18.9% of the daily intake of cyclamate is metabolized to cyclohexylamine each day (see SCF, 1995). The value of 18.9% was derived from the fact that about 63% of the ingested cyclamate is unabsorbed and available to the gut microflora, and of this, 30% may be converted to cyclohexylamine. It was recognized that some individuals may be able to metabolize more than 18.9% of the daily dose, but the SCF concluded that the usual safety factor allows for particularly sensitive subgroups of the population (SCF, 1985, 1995).The 1995 SCF evaluation (opinion expressed on 14th December 1995) called for additional data on the variability in cyclamate metabolism, because most of the available studies were of 1 or 2 weeks duration only, and the reported variability in metabolism would not necessarily reflect the average metabolism over a period relevant to the possible generation of testicular effects. Previous long-term metabolism studies in humans had been in small numbers of subjects and limited in duration to 1 month (Davis et al., 1969) or had been relatively uncontrolled and with insufficient data on cyclamate metabolism (Wills et al., 1981).

Pada 8 minggu awal kehamilan diawali dengan proses embriogenesis (Sadler, 2012). Embriogenesis atau organogenesis merupakan suatu proses yang kompleks perkembangan satu sel melalui pembentukan primodia organ (Effendi dan Indrasanto, 2014; Sadler, 2012). Abnormalitas proses embriogenesis dapat menyebabkan malformasi atau kelainan jaringan dan organ yang disebut kelainan kongenital (Effendi dan Indrasanto, 2014).Kelainan kongenital atau cacat lahir dapat menyebabkan kecacatan permanen. Menurut WHO, diperkirakan 270 ribu bayi baru lahir meninggal pada 28 hari pertama kehidupan akibat kelainan kongenital (WHO, 2014). Kelainan kongenital yang umum terjadi di antaranya kelainan jantung bawaan, defek tabung saraf, dan sindroma Down. Sekitar 40 60% masih belum diketahui penyebabnya (Francine dkk, 2014). Selebihnya kelainan kongenital dapat pula terjadi karena faktor genetik dan lingkungan (teratogen) (WHO,2014).Pemicu kelainan bawaan yang bersifat nongenetik salah satunya adalah kepekaan janin pada masa embriogenesis terhadap agen-agen teratogen (Soetjiningsih, 2004). Agen teratogen meliputi zat kimia, infeksi, penyakit ibu, obat yang dapat menyebabkan defek bentuk atau fungsi pada bayi yang dilahirkan (Effendi dan Indrasanto, 2014). Kelainan kongenital akibat faktor teratogen atau lingkungan diperkirakan mencapai 5-10 % dari total kejadian (Francine dkk, 2014).