Kulit dan Absorbsi PerkutanProses masuknya suatu zat dari luar kulit melintasi lapisan lapisan kulit menuju posisi di bawah kulit hingga menembus pembuluh darah disebut absorbsi perkutan. Absorbsi transdermal terjadi melalui proses difusi yang lambat yang ditentukan oleh gradient konsentrasi obat dari konsentrasi tinggi (pada sediaan yang diaplikasikan) menuju konsntrasi rendah di kulit. Obat dapat mempenetrasi kulit utuh melalui dinding folikel rambut, kelenjar minyak, atau kelenjar lemak. Dapat pula melalui celah antar sel dari epidermis dan inilah cara yang paling dominan untuk penetrasi obat melalui kulit dibandingkan penetrasi melalui folikel rambut, kelenjar minyak, maupun kelenjar lemak. Hal ini terkait perbandingan luas permukaan di antara keempatnya.Sebenarnya, kulit yang rusak pun (robek, iritasi, pecah pecah, dll) dapat terpenetrasi oleh obat. Bahkan penetrasinya lebih banyak dari pada kulit normal. Hal ini karena kulit rusak telah kehilangan sebagian lapisan pelindungnya. Meski demikian, penetrasi melalui kulit yang rusak tidak dianjurkan karena absorbs obat menjadi sulit untuk diprediksi.Diantara faktor faktor yang mempengaruhi absorbs perkutan antara lain:1. Sifat fisiko kimia obat2. Sifat pembawa3. Kondisi kulit4. Uap airPenghantaran Obat secara TransdermalSistem penghantaran obat secara transdermal merupakan salah satu inovasi dalam sistem penghantaran obat modern untuk mengatasi problema bioavailabilitas obat tersebut jika diberikan melalui jalur lain seperti oral. Obat yang diberikan secara transdermal masuk ke tubuh melalui permukaan kulit yang kontak langsung dengannya baik secara transeluler maupun secara interseluler. Inovasi penghantaran obat ini memiliki keunggulan dibandingkan jalur panghantaran obat yang lain, di antaranya:

1. Meminimalisasi ketidak teraraturan absorbsi dibandingkan dengan jalur oral yang dipengaruhi oleh pH, makanan, kecepatan pengosongan lambung, waktu transit usus, dll2. Obat terhindar dari first passed effect, 3. Terhindar dari degradasi oleh saluran gastro intestinal;4. Jika terjadi efek samping yang tidak diinginkan (misal reaksi alergi, dll) pemakaian dapat dengan mudah dihentikan5. Absorbsi obat relatif konstan dan kontinyu6. Input obat ke sirkulasi sistemik terkontrol serta dapat menghindari lonjakan obat sistemik 7. Relatif mudah digunakan dan dapat didesain sebagai sediaan lepas terkontrol yang digunakan dalam waktu relatif lama (misalnya dalam bentuk transdermal patch atau semacam plester) sehingga dapat meningkatkan patient compliance. Namun , tidak semua obat dapat diberikan secara transdermal dengan baik. Idealnya, obat obat yang akan diberikan secara transdermal memiliki sifat sifat:a. Memliki bobot molekul relatif kecil (kurang dari 500 Da). Hal ini karena pada dasarnya stratum corneum pada kulit merupakan barrier yang cukup efektif untuk menghalangi molekul asing masuk ke tubuh sehingga hanya molekul molekul yang berukuran sangat kecil sajalah yang dapat menembusnyab. Memiliki koefisien partisi sedang (larut baik dalam lipid maupun air)c. Memiliki titik lebur yang relatif rendah. Hal ini karena untuk dapat berpenetrasi ke dalam kulit, obat harus dalam bentuk cair, sertad. Memiliki effective dose yang relatif rendah.Mengingat syarat keidealan tersebut, maka sistem penghantaran transdermal ini memiliki keterbatasan:1. Range obat terbatas (terutama terkait ukuran molekulnya);2. Dosisnya harus kecil;3. Kemungkinan terjadinya iritasi dan sensitivitas kulit;4. Tidak semua bagian tubuh dapat menjadi tempat aplikasi obat obat transdermal. Misalnya telapak kaki, dll;5. Harus diwaspadai pre-systemic metabolism mengingat kulit juga memiliki banyak enzim pemetabolisme.Faktor fisiologi yang mempengaruhi penyerapan perkutan1.Keadaan dan umur kulita. efektivitas sawar berkurangb. perubahan/kerusakan sel tandukc. Keadaan patologisd. Stripinge. Pelarut organik (pengikisan lemak)2. Aliran daraha. Kecepatan penembusan molekulb. Terutama saat kulit luka/zat aktif secara ionoforesis3. Tempat pengolesana. Jumlah yang diserap untuk suatu molekul yang sama akan berbeda dan tergantung pada susunan anatomi dari tempat pengolesan.b. Ketebalan lapisan tanduk(stratum corneum) berbeda pada setiap bagian tubuh, antara 9 m untuk kulit scrotum sampai 600 m untuk kulit telapak tangan dan telapak kaki.

4. Kelembaban dan suhu tubuha. Kelembaban normal lapisan tanduk 5-15%b. Dapat ditingkatkan sampai 50% dg cara dioleskan bahan pembawa yg dpt menyumbat: vaselin, minyak atau suatu pembalut impermeabel.c. Stratum corneum lembab mempunyai afinitas yg sama thd senyawa2 yang larut dalam air atau dlm lipida struktur histologi sel tanduk dan oleh benang-benang keratin yang dapat mengembang dalam air dan pada media lipida amorf yang meresap di sekitarnya d. Secara in vivo, suhu kulit yang diukur pada keadaan normal, relatif tetap dan tidak berpengaruh pada peristiwa penyerapan.e. Semakin tinggi suhu akan meningkatkan permiabilitas kulit.f. Pembalut impermeabel menyebabkan terjadi peningkatan luas permukaan kulit sebesar 17%, peningkatan suhu setempat dan kelembaban relatif.

Faktor Obat1. Konsentrasi obat Umumnya, jumlah obat yang diabsorpsi secara perkutan per unit luas permukaan per satuan waktu akan meningkat, bila kosentrasi obat ditambah.2. Profil pelepasan obat dari pembawanya tergantung dari afinitas obat terhadap pembawa, kelarutan obat dalam pembawa, dan pH pembawa.3. Harga koefisien partisi obat tergantung dari kelarutannya dalam air dan minyak Harga ini menentukan laju perpindahan melewati daerah absorbsi Koefisien partisi dapat diubah dengan memodifikasi gugus kimia dalam struktur obat dan variasi pembawa.4. Kondisi pH akan mempengaruhi tingkat disosiasi serta kelarutan obat yang bersifat lipofil.5. Pembawa yang dapat meningkatkan kelembaban kulit akan mendorong terjadinya absorpsi per kutan dari obat.6. Waktu kontak obat dengan kulit. 7. Luas permukaan tempat obat dioleskan.Optimasi Sediaan Perkutan1. Faktor fisikokimia - Tetapan difusi Konsentrasi zat aktif Koefisien partisi 2. Pemilihan pembawa (vehicle) Kelarutan dan keadaan termodinamika Surfaktan Enhancer absorbsi zat aktif Iontoforesis Tetapan Difusi Bila dihubungkan dengan gerakan Brown, maka tetapan difusi merupakan fungsi dari bobot molekul senyawa dan interaksi kimia dg konstituen membran; selain itu juga tergantung pada kekentalan media serta suhu. Hukum Stoke-Einstein k' = tetapan BoltzmanT = suhu mutlakr = jari jari molekul yang berdifusi = kekentalan lingkunganKonsentrasi Zat Aktif Jumlah zat aktif yang diserap pada setiap satuan luas permukaan dan satuan waktu adalah sebanding dengan konsentrasi senyawa dalam media pembawa. Bila zat aktif dengan konsentrasi tinggi dioleskan pada permukaan kulit tjd perubahan struktur membran sebagai akibat konsentrasi molekul yang tinggi, mungkin terjadi perubahan koefisien partisi antara pembawa dan sawar kulit.Koefisien Partisi Koefisien partisi yang tinggi mencerminkan afinitas senyawa terhadap pembawanya; koefisien partisi mendekati satu menunjukkan bahwa molekul bergerak dlm jumlah sama menuju lapisan tanduk dan pembawa senyawa yang mempunyai afinitas sangat tinggi thd pembawanya tidak dapat berdifusi dlm lapisan tanduk. Jika sifat lipofil sangat besar maka senyawa akan tertumpuk dlm lapisan tanduk dan tdk mampu berdifusi ke dlm epidermis yg mrp senyawa berair.Kelarutan dan Keadaan Termodinamika Difusi molekul terjadi karena adanya perbedaan potensial termodinamika yang terdapat antara pembawa dengan struktur lipida dari lapisan tanduk dan aliran yang terjadi selalu berasal dari daerah dengan potensial termodinamika tinggi menuju daerah dengan potensial yang lebih rendah. Koefisien partisi zat aktif antara pembawa dengan lapisan tanduk juga dapat dinyatakan sebagai fungsi koefisien aktivitas termodinamika .. Bahan aktif dengan konsentrasi tertentu mempunyai aktivitas termodinamika yang dapat berubah tergantung pada komposisi pembawa. Bila molekul obat berbentuk kompleks yang larut dalam pembawa, maka aktivitas termodinamikanya sangat rendah dan jumlah zat yang diserap sangat kecilSurfaktan Lapisan tanduk merupakan sawar yang efektif dalam mencegah penembusan dari sebagian besar surfaktan. Surfaktan anionik seperti Natrium lauril sulfat dapat melintasi sawar kulit walau dalam jumlah kecil. Alkil-benzena sulfonat, terbukti terikat dalam lapisan tanduk (stratum corneum) tanpa diikuti penembusan ke lapisan kulit yang lebih dalam.Enhancher Absorbsi Zat Aktif Bahan yang mempunyai efek thd permiabilitas sawar(barrier) kulit. Bbrp bahan bekerja langsung scr kimia pd kulit dan sebagian bahan tdk mempunyai efek khusus thd barrier misalnya dg mempengaruhi solubilitas dan/atau dispersibilitas dari bahan obat dan/atau sistem penyampaiannya ( bahan pembawa). Pelarut organik spt benzene, alcohol, aseton, terbukti dpt meningkatkan kecepatan penetrasi baik bahan yg larut dalam air atau bahan yg larut dlm lemak.Iontoforesis Untuk beberapa senyawa ion yang penyerapannya ke kulit tidak baik, dan pemakaian enhancher kimia juga tidak memberikan hasil yang diharapkan, maka pemberian secara parenteral merupakan suatu pilihan utama. Alternatif meningkatkan penyerapan secara iontoforesis, artinya dengan pengaliran listrik terus menerus melintasi kulit yang diolesi obat. Kulit mengandung air dalam jumlah sedikit, sehingga kulit dapat dianggap sebagai kapasitor. Aliran yang dipakai cukup lemah, antara 0,5 - 1 mA/cm2 dengan maksud agar tidak terjadi kerusakan kulit. Elektroda aktif yang diletakkan pada daerah pengolesan adalah anoda untuk molekul bermuatan positif dan katoda untuk molekul bermuatan negatif. Iontoforesis akan meningkatkan penyerapan sistemik obat yang dipakai zat aktif langsung menembus ke dalam dennis dan memasuki sistem peredaran darah. Meskipun tehnik iontoforesis telah terbukti dapat meningkatkan absorbsi perkutan obat-obat yang dapat terionisasi atau obat dalam bentuk ion (meliputi lidokaine, salisilat dan peptida dan protein, misalnya insulin), namun keamanan secara klinis dan efikasi masih dievaluasi dan diselidiki secara mendetail. Kriteria Obat Sediaan Perkutan Sifat FISIKA-KIMIA yang cocok 1. BM2. Uk. Molekul 3. Kelarutan 4. Titik Lebur TIDAK IRITASI pada kulit (Irritant Dermatitis, Alergik Dermatitis) CLINICAL NEED1. Pemakaian Lama2. Menyenangkan pasien 3. Pengurangan Dosis 4. Efek yang tidak diinginkan pada non target tissue