bffk biofarmasi sediaan obat yang diberikan secara opthalmic
DESCRIPTION
bffkTRANSCRIPT
-
Makalah Biofarmasetika dan Farmakokinetika I
1 Biofarmasi Sediaan Obat yang Diberikan Secara Opthalmik
A. Anatomi dan fisiologi mata
Mata manusia secara umum terbagi atas segmen anterior dan posterior. Segmen anterior
yaitu kornea, konjungtiva, iris, badan siliari, cairan humor, dan lensa. Sedangkan bagian
posterior yaitu sclera, koroid, retina dan humor viterous. Kornea merupakan membran
transparan multilayer yang terletak paling luar pada bagian mata, tidak disuplai darah dan
mendapatkan nutrisi yang diperoleh dari humor aquos dan kapiler limbal. Kornea manusia
terdiri atas 5 lapisan, yaitu corneal epitelium, membran bowman, stroma, membran descemet,
endotelium. Humor aquor merupakan cairan yang terdapat pada segmen anterior pada mata,
merupakan sumber nutrisi terbesar untuk lensa dan kornea. Iris merupakan bagian berwarna
dari mata, terdiri atas sel epitel berpigmen dan otot sirkular. Bagian tengan dari iris adalah pupil.
Sfingter iris dan otot dilator membantu dalam menyesuaikan ukuran pupil yang mengatur
jumlah cahaya yang masuk ke mata badan siliari, otot berbentuk cincin yang menempel pada
iris terdiri dari otot siliari. Kontraksi dan relaksasi dari otot ciliary mengontrol bentuk lensa.
Lensa adalah unit kristal dan fleksibel yang terdiri dari lapisan jaringan tertutup dalam kapsul.
konjungtiva adalah membran mukosa yang melapisi bagian dalam kelopak mata yang jelas dan
menyebar dari permukaan anterior sclera hingga limbus. Hal ini memfasilitasi pelumasan mata
karena adanya mukus dan tear film. Sclera adalah selubung putih sekitar bola mata dan disebut
" bagian putih mata ". Ini bertindak sebagai perisai utama untuk melindungi organ internal.
Sclera ini disandingkan dengan jaringan vaskular dikenal sebagai koroid, yang terdapat di
antara retina dan sclera. Koroid menyediakan nutrisi ke sel-sel fotoreseptor di retina. Retina
adalah sensori multilayer,jaringan sensitif terhadap cahaya yang melapisi bagian dalam mata,
berisi jutaan fotoreseptor atau elemen fotosensitif yang menangkap cahaya dan mengkonversi
nya menjadi impuls listrik. Impuls ini menjalar di sepanjang saraf optik ke otak , di mana
mereka diubah menjadi gambar. Humor vitreous adalah zat seperti jelly atau matriks hidrogel
, didistribusikan antara retina dan lensa.
Mata adalah struktur bola dengan dinding terdiri dari tiga lapisan; bagian terluar sclera,
bagian tengah lapisan koroid, ciliary tubuh dan iris dan bagian dalam saraf lapisan jaringan
retina. Sclera adalah lapisan berserat keras yang melindungi jaringan dalam pada mata bagian
putih kecuali area transparan pada bagian depan dan kornea memungkinkan cahaya untuk
masuk ke mata.
-
Makalah Biofarmasetika dan Farmakokinetika I
2 Biofarmasi Sediaan Obat yang Diberikan Secara Opthalmik
Lapisan koroid, terletak di sclera, mengandung banyak pembuluh darah yang
dimodifikasi pada depan mata sebagai iris berpigmen bagian berwarna dari mata (biru, hijau,
coklat, cokelat, atau abu-abu).
1. Struktur kornea
Kornea terletak pada bagian depan mata yang menyampaikan gambar ke bagian
belakang sistem saraf. Kornea dewasa memiliki radius sekitar 7-8mm yang mencakup
sekitar seperenam dari total luas permukaan bola mata yang merupakan jaringan
pembuluh darah yang menyediakan nutrisi dan oksigen yang dipasok melalui cairan
lakrimal dan cairan hmor dan juga dari pembuluh darah yang terletak diantara kornea
dan sklera.
Kornea terdiri dari 5 lapisan, yaitu epitel, bowman, stroma, membran descemet,
dan endotelium, yang merupakan jalur utama permeasi obat pada mata. Epitel terbuat
dari 5 hingga lapisan sel. Epitel skuamosa (5-6 lapisan sel) dengan ketebalan sekitar
50-100 um dan waktu turnover sekitar satu lapisan sel setiap hari. Sel-sel basal
dikemas dengan tight junction untuk membentuk tidak hanh ya penghalang yang
efektif untuk partikel debu dan kebanyakan mikroorganisme, dan juga untuk
penyerapan obat. jalur transelular atau paracellular adalah jalur utama untuk absorbsi
-
Makalah Biofarmasetika dan Farmakokinetika I
3 Biofarmasi Sediaan Obat yang Diberikan Secara Opthalmik
obat di epitel kornea. Obat lipofilik memilih rute transelular sedangkan yang hidrofilik
memilih jalur paracellular untuk penetrasi (difusi pasif atau difusi melalui intraseluler
pada sel). Membran Bowman adalah lembar homogen acellular dengan tebal 8 14
m yang terletak di antara membran basal epitel dan stroma.
Stroma, atau substania propria, mengandung air sekitar 85% dan sekitar 200-250
lamellae kolagen.
2. Konjungtiva
Konjungtiva melindungi mata dan juga terlibat dalam pembentukan dan
pemeliharaan precorneal tear film. Konjungtiva adalah membran transparan tipis
terletak pada permukaan bagian dalam kelopak mata. Molekul-molekul sampai 20.000
Da bisa menyeberangi conjuctiva, sementara kornea membatasi masuknya molekul
yang berukuran lebih besar dari 5000 Da.
a. Sistem drainase nasolacrimal
Sistem drainase Nasolachrymal terdiri dari tiga bagian; sistem sekresi,
sistem distributif dan sistem ekskresi. Bagian sekresi terdiri dari kelenjar
lakrimal yang mensekresikan air mata, menyebar di permukaan okular oleh
kelopak mata dengan adanya kedipan. Sistem sekresi dirangsang oleh kedipan
dan perubahan suhu karena adanya evaporasi air mata dan refluks secretors
yang memiliki saraf parasimpatis eferen yang kemudian disekresikan sebagai
respon pengaruh emosional, misalnya keadaan menangis.Sistem distributif
terdiri dari kelopak mata dan meniskus air mata yang menyebarkan air mata
di atas permukaan okular dengan berkedip, sehingga mencegah kering pada
mata.
Bagian ekskretoris dari sistem drainase Nasolachrymal terdiri dari puncta
lakrimal, bagian superior, bagian inferior dan kanalikuli; kantung air mata, dan
saluran nasochrymal. Pada manusia, dua puncta adalah bukaan dari kanikuli
lakrimal yang terletak di tempat yang tinggi dikenal sebagai papilla lakrimal.
-
Makalah Biofarmasetika dan Farmakokinetika I
4 Biofarmasi Sediaan Obat yang Diberikan Secara Opthalmik
air mata dalam jumlah besar akan terabsorbsi oleh mebran mukosa, dan hanya
sebagian yang mencapai rongga hidung.
A.1 Anatomi dan Fisiologi Kelopak Mata
Kelopak mata atau sering disebut palpebra mempunyai fungsi melindungi bola
mata dari trauma, serta mengeluarkan sekresi kelenjarnya yang membentuk film air
mata di depan kornea. Kelopak mata merupakan pelindung mata yang paling baik dengan
membasahi mata dan melakukan penutupan mata bila terjadi rangsangan dari luar.
Kelopak mempunyai lapis kulit yang tipis pada bagian depan sedangkan di
bagian belakang ditutupi selaput lendir tarsus yang disebut konjungtiva tarsal. Pada
kelopak mata terdapat beberapa bagian antara lain; kelenjar sebasea, kelenjar keringat
atau kelenjar Moll, kelenjar zeis pada pangkal rambut bulu mata, serta kelenjar
Meibom pada tarsus. Kelopak mata bisa terjadi kelainan yaitu lagoftalmos (mata tidak
menutup bola mata), ptosis (kelopak mata tidak bisa dibuka).
A.2 Anatomi dan Fisiologi Sistem Lakrimalis
Sistem sekresi air mata atau lakrimal terletak di daerah temporal bola mata. Sistem
ekskresi mulai pada pungtum lakrimalis, kanalikuli lakrimal, sakus lakrimal yang terletak
di bagian depan rongga orbita, air mata dari duktus lakrimal akan mengalir ke dalam rongga
hidung di dalam meatus inferior.
A.3 Anatomi dan Fisiologi Konjungtiva
Konjungtiva atau selaput lendir mata adalah membran yang menutupi sklera dan
kelopak bagian belakang. Konjungtiva mengandung kelenjar musin yang bersifat
membasahi bola mata terutama kornea dihasilkan oleh sel Goblet. Terdapat tiga bagian
konjungtiva yaitu ; konjungtiva tarsal yang menutup tarsus, konjungtiva bulbi
membungkus bulbi okuli serta menutupi sklera, dan konjungtiva forniks sebagai
tempat peralihan konjungtiva tarsal dengan konjungtiva bulbi.
-
Makalah Biofarmasetika dan Farmakokinetika I
5 Biofarmasi Sediaan Obat yang Diberikan Secara Opthalmik
A.3 Anatomi dan Fisiologi Bola Mata
a. Sklera
Sklera merupakan jaringan ikat yang kenyal dan memberikan bentuk pada mata
serta bagian putih pada bola mata yang bersama kornea sebagai pembungkus dan
pelindung isi bola mata. Kekakuan tertentu pada sklera mempengaruhi tekanan
bola mata.
b. Kornea
Merupakan selaput bening mata dan bagian terdepan dari sklera yang bersifat
transparan sehingga memudahkan sinar masuk ke dalam bola mata. Kornea
berperan meneruskan dan memfokuskan cahaya ke dalam bola mata. Pembiasan
terkuat dilakukan oleh kornea, dimana 40 dioptri dari 50 dioptri pembiasan sinar
masuk kornea dilakukan oleh kornea. Kornea terdiri dari beberapa lapis jaringan yang
menutup bola mata bagian depan yaitu epitel, membran bowman, stroma, membran
descement dan endotel. Saraf sensoris yang mempersarafi kornea yaitu saraf siliar
longus, saraf nasosiliar, saraf ke V saraf siliar longus berjalan suprakoroid yang
masuk ke dalam stroma kornea menembus membran Bowman dan melepaskan
selubung Schwannya.
c. Bilik-bilik dalam mata
Bola mata mempunyai 2 bilik yaitu, bilik mata depan yang merupakan ruangan
dibatasi oleh kornea, iris, lensa dan pupil serta berisi humor aquos yang membawa
makanan untuk jaringan mata sebelah depan. Kemudian bilik mata belakang yang
paling sempit pada mata.
d. Humor Aquos
Humor aquos atau cairan mata merupakan bagian dari mata yang dihasilkan
oleh badan siliar masuk ke bilik mata melalui pupil serta berfungsi memberikan
makanan dan oksigen untuk mempertahankan kornea dan lensa.
-
Makalah Biofarmasetika dan Farmakokinetika I
6 Biofarmasi Sediaan Obat yang Diberikan Secara Opthalmik
e. Uvea
Uvea merupakan lapis vaskuler di dalam bola mata yang banyak mengandung
pembuluh darah yaitu ; iris, badan siliar, koroid. Iris atau selaput pelangi mempunyai
kemampuan mengatur secara otomatis masuknya sinar ke dalam bola mata. Badan
siliar mengandung otot untuk melakukan akomodasi sehingga lensa dapat
mencembung dan merupakan susunan otot melingkar dan mempunyai sistem ekskresi
di belakang limbus. Koroid itu sendiri lapis tengah pembungkus bola mata yang
banyak mengandung pembuluh darah dan memberikan makan lapis luar retina.
f. Pupil
Pupil pada anak-anak pupil berukuran kecil karena belum berkembangnya saraf
simpatis. Orang dewasa ukuran pupil sedang, dan orang tua pupil mengecil akibat rasa
silau yang dibangkitkan oleh lensa yang sklerosis. Pada waktu tidur pupil mengalami
pengecilan akibat dari berkurangnya rangsangan simpatis dan kurang rangsangan
hambatan miosis. Mengecilnya pupil berfungsi untuk mencegah aberasi kromatis pada
akomodasi.
g. Retina
Retina atau selaput jala merupakan bagian mata yang mengandung
reseptor dan akan meneruskan rangsangan cahaya yang diterimanya berupa
bayangan. Dalam retina terdapat makula lutea atau bintik kuning yang merupakan
bagian kecil dari retina dan area sensitif paling rentan pada siang hari.
B. Saraf yang ada di mata
1. Saraf optikus, membawa gel. Saraf yang dihasilkan didalam retina ke otak.
2. Saraf Lakrimalis, merangsang pembentukan air mata oleh kelenjar air mata.
3. Saraf lainnya, menghantarkan sensasi ke bag. Mata yang lain dan mrangsang otot pada tulang
orbita.
-
Makalah Biofarmasetika dan Farmakokinetika I
7 Biofarmasi Sediaan Obat yang Diberikan Secara Opthalmik
C. Pembuluh darah yang melewati bagian mata
Arteri opthalmika dan arteri retinalis menyalurkan darah ke mata kiri dan mata kanan,
sedangkan darah dari mata dibawa oleh vena opthalmika dan vena retinalis. Pembuluh darah
ini masuk dan keluar melalui mata bagian belakang. Arteri inilah juga yang akan menyalurkan
darah ke cabang arteri lainnya :
1. Arteri retina sentralis,
2. Arteri lakrimalis,
3. Arteri siliaris posterior longa dan brevis, atau
4. Arteri palpebralis.
(J Hogan, michael. 1949)
D. Karakteristik Organ Mata
Kornea tidak mempunyai pembuluh darah tetapi banyak mengandung akan ujung saraf.
Ketika sediaan topikal diberikan untuk mata, akan terpapar pertama kali oleh kornea dan
konjungtiva, mewakili hambatan utama untuk penetrasi obat. Epitelium dan endotelium dari
kornea banyak mengandung lipid, sehingga menjadi penghalang untuk senyawa yang larut
dalam air. Stroma adalah lapisan hidrofilik mengandung 70% sampai 80% air, menjadi
penghalang untuk senyawa yang tidak larut dalam air. Sklera mengandung banyak pembuluh
darah yang mensuplai darah ke jaringan anterior pada mata. Konjungtiva dan permukaan kornea
dilumasi oleh sebuah lapisan cairan yang disekresikan oleh kelenjar air mata dan konjungtiva.
Kelenjar lakrimal menghasilkan cairan yang disebut dengan air mata. Kelenjar sebaceous
menghasilkan cairan berminyak yang akan tersebar dilapisan mata.
E. Penggunaan Obat dengan Rute Melalui Mata
Dibandingkan dengan pemberian obat rute yang lain,penghantaran obat melalui mata
harus mengatasi tantangan penting yang ditimbulkan oleh berbagai hambatan okular. Banyak
hambatan yang terkait dengan anatomi dan fisiologi mata membuatnya menjadi tantangan
untuk memberikan dosis yang tepat pada tempat yang sesuai. Kemajuan yang signifikan telah
dibuat untuk mengoptimalkan penghantaran obat yang terlokalisasi pada mata, sehingga rute
-
Makalah Biofarmasetika dan Farmakokinetika I
8 Biofarmasi Sediaan Obat yang Diberikan Secara Opthalmik
yang sekarang terkait dengan teknik pemberian obat yang sangat canggih. Beberapa teknologi
ini unik untuk mata dan banyak juga ditemukan di rute pengiriman lainnya.
Bioavailabilitas sistem pengiriman obat mata tradisional seperti tetes mata sangat buruk
karena mata dilindungi oleh serangkaian mekanisme pertahanan yang kompleks yang
membuatnya sulit untuk mencapai konsentrasi obat yang efektif dalam area target mata.
Anatomi dan fisiologi mata adalah salah satu sistem yang paling kompleks dan unik dalam
tubuh manusia. Lachrymasi, drainase efektif oleh sistem nasolakrimalis, bagian dalam dan luar
barrier blood retinal, impermeabilitas kornea, dan ketidakmampuan struktur non-kornea lainnya
untuk menyerap Senyawa membuat mata sangat tahan terhadap zat-zat asing. Meskipun
hambatan-hambatan ini membuat mata terlindungi dari invasi senyawa asing, patogen dan
partikulat yang membahayakan mata, tapi dilain hal ini merupakan tantangan untuk sistem
penghantaranobat melalui mata.
F. Mekanisme Umum Perpindahan Obat Melalui Kornea Mata
1. Tingkat Organ
Rate-limiting membrane untuk kebanyakkan obat adalah epithelium kornea yang
beraksi ganda sebagai penghalang (barrier) untuk penetrasi dan sebagai reservoir untuk obat.
The rate-limiting barrier untuk kebanyakan obat tampaknya berada pada lapisan dua sel
bagian atas dari epithelium. Stroma adalah rate-limiting untuk obat-obat yang sangat larut
lemak (Malhorta and Majumdar, 2001).
2. Tingkat Sel
Molekul-molekul kecil, contohnya seperti : air, metanol, etanol, propanol, dan butanol,
mudah melintasi kornea diasumsikan melalui pori-pori berair. Konstanta permeabilitas
mereka sangat besar. Senyawa larut air melintasi kornea melalui rute paraselular. Konstanta
permeabilitas adalah konstanta partisi paling kecil. Peptida, ion-ion, dan senyawa muatan
lainnya tampaknya berpenetrasi ke kornea melalui rute paraselular. Zat-zat yang memiliki
kelarutan ganda lebih mudah melintasi kornea. Zat-zat larut lemak mudah melewati
membran selular yang membatasi. Mereka tidak bisa berpenetrasi dalam proporsi
konsentrasi mereka(Malhorta and Majumdar, 2001).
-
Makalah Biofarmasetika dan Farmakokinetika I
9 Biofarmasi Sediaan Obat yang Diberikan Secara Opthalmik
G. Faktor-faktor formulasi yang mempengaruhi proses biofarmasetik sediaan optalmik
1. Faktor Fisiologi
Hilangnya obat dari area precorneal adalah efek dari drainase sekresi air mata, absorpsi
non-korneal, dan kecepatan proses absorpsi korneal. Secara kolektif proses ini menyebabkan
waktu kontak kornea yang khas sekitar 2-4 menit pada manusia, untuk memberikan larutan
dan bioavailbilitas ocular kurang dari 10% (Malhorta and Majumdar, 2001).
a. Faktor Prekorneal
Faktor prekorneal yang menyebabkan hilangnya obat adalah :
1. Pergantian air mata yang normal
Air mata mencuci dengan kecepatan kira-kira 16% permenit, kecuali selama
periode tidur atau selama anastesi. Volume normal air mata hanya 7 mikroliter,
jadi obat yang menghilang besar (Malhorta and Majumdar, 2001).
2. Drainase larutan yang diberikan
Area prekorneal bisa menampung kira-kira 30 mikroliter, termasuk air mata
pada saat mata tidak berkedip. Volume berkurang menjadi 10 mikroliter ketika
mata berkedip. Oleh karena itu, kelebihan volume yang diberikan baik tumpahan
atau kecepatan saluran dari mata ke saluran nasokrimal dengan absorpsi ke dalam
sirkulasi sistemik. Drainase dari larutan yang diberikan jauh dari mata adalah
penyebab hilangnya obat dan karenanya mempengaruhi aktivitas biologis obat
pada mata. Kecepatan drainase berhubungan dengan volume larutan obat yang
diberikan dan peningkatan seiring dengan meningkatnya volume. Kecepatan
drainase dari volume yang diberikan meningkatkan kecepatan sebanding dengan
volume cairan pada mata lebih dari volume normal lakrimal. Kecepatan drainase
100 kali lebih cepat dari kecepatan absorpsi (Malhorta and Majumdar, 2001).
3. Pengikatan protein
Air mata umumnya mengandung 0.7% protein dan level protein meningkat
dengan adanya infeksi atau inflamasi. Tidak seperti darah, dimana kompleks
protein-obat berlanjut ke sirkulasi, air mata digantikan secara cepat jadi
-
Makalah Biofarmasetika dan Farmakokinetika I
10 Biofarmasi Sediaan Obat yang Diberikan Secara Opthalmik
memindahkan kedua bentuk bebas dan terikat dari obat (Malhorta and Majumdar,
2001).
4. Absorpsi obat tidak produktif
Setelah pemberian, obat diabsorpsi ke dalam kornea dan konjungtiva. Luas
area konjungtiva 17 kali dari luas kornea dengan 2-30 kali permeabilitas yang
lebih besar terhadap banyak obat. Semua jaringan absorpsi yang lain dirasakan
sebagai kehilangan yang tidak produktif ketika target jaringan adalah bagian
dalam mata (Malhorta and Majumdar, 2001).
b. Faktor Membran
Faktor membran termasuk area yang tersedia untuk absorpsi, ketebalan,
porosity, dan tortuosity (sifat berliku-liku) kornea dan kesimbangan
lipofilik/hidrofilik. Kornea terdiri dari tiga lapisan yaitu epithelium, stroma, dan
endothelium (Malhorta and Majumdar, 2001).
1. Epithelium
Studi permeabilitas pada kornea mengindikasikan lapisan paling luar
dari epithelium sebagai yang menentukan penilaian utama barrier
(penghalang) untuk penetrasi untuk obat larut air dan larut lemak. Karena
epithelium larut lemak, porositas yang rendah dan secara relatif tortuositas
dan ketebalan tinggi, penetrasi obat yang cepat harus memiliki koefisien
partisi lebih dari 1 untuk mencapai kecepatan penetrasi. Walaupun
epithelium dan endothelium adalah lipofilik, pengukuran permeabilitas air
dari tiap lapisan mengindikasikan endothelium lebih permeable 2.7 kali dari
epithelium (Malhorta and Majumdar, 2001).
2. Endhothelium
Penetrasi non elektrolit melalui endothelium terjadi secara utama
melalui ruang intraseluler (Malhorta and Majumdar, 2001).
-
Makalah Biofarmasetika dan Farmakokinetika I
11 Biofarmasi Sediaan Obat yang Diberikan Secara Opthalmik
3. Stroma
Stroma pada dasarnya merupakan aseluler, hidrofilik, porositas tinggi,
dan tortuosity yang rendah tapi karena ini merupakan 90% dari ketebalan
kornea, stroma signifikan pada kontribusi keseuruhan terhadap resistensi.
Epithelium sebagai penentu penilaian barrier untuk senyawa hidrofilik dan
stroma untuk senyawa lipofilik. Ketika nilai absolut dibandingkan senyawa
lipofilik ditemukan memiliki koefisien permeabilitas yang lebih besar
(Malhorta and Majumdar, 2001).
Penetrasi kornea dapat ditingkatkan dengan cara :
a. Penyesuaian keasaman sehingga pH sediaan memungkinkan untuk
menghasilkan partikel tidak terionisasi secara optimal.
b. Penggabungan peningkat absorbansi ke dalam komposisi sediaan.
c. Produksi prodrug atau pasangan ion.
(Masteikova. Et al. 2004).
Karena dual kemampuan untuk mengakhiri aktivitas farmakologi obat inheren
aktif dan untuk mengubah obat aktif untuk menjadi gugus aktif mereka, metabolisme
obat di mata merupakan aspek aksi obat yang penting. Obat yang mengalami
degradasi secara oksidasi atau reduksi sedikit dimetabolisme di mata dibandingkan
dengan obat yang didegradasi secara hidrolisis (Malhorta and Majumdar, 2001)
2. Faktor Fisiokimia
Faktor fisiokimia adalah penentu terbesar untuk difusi pasif melintasi kornea.
a. Koefisien partisi
Koefisien partisi adalah parameter untuk menentukan status yang cepat dari potensi
penetrasi obat ke membran biologis yang berbeda. Korelasi hubungan koefisien partisi
dengan permeabilitas membantu untuk mendesain obat-obat opthalmik yang
permeabilitasnya optimal. Obat yang hdirofilik (log koefisien partisi < 0), epithelium
memberikan persentase yang besae dari resistensi ke penetrasi kornea. Untuk obat
lipofilik dengan log koefisien partisi 1.6-2.5, stroma berkontribusi dengan persentase
-
Makalah Biofarmasetika dan Farmakokinetika I
12 Biofarmasi Sediaan Obat yang Diberikan Secara Opthalmik
yang signifikan terhadap resistensi. Keseimbangan lipofilik/hidrofilik yang optimal pada
struktur molekul dari penetrant harus dicapai untuk menghasilkan efek penetrasi yang
cepat melalui barrier lipofilik dan hidrofilik di kornea (Malhorta and Majumdar, 2001).
b. Kelarutan
Kecepatan penetrasi maksimum dicapai oleh permeating obat ke kornea adalah faktor
multiplikatif dari koefisien permeabilitas dan kelarutan air mata. Jika kelarutan obat
rendah, konsentrasinya pada lapisan air mata perkorneal mungkin dibatasi dan oleh
karena itu kecepatan absorpsi mungkin tidak cukup tinggi untuk mencapai konsentrasi
yang adekuat untuk aktivitas terapetik (Malhorta and Majumdar, 2001).
c. Konstanta Ionisasi
pKa dari obat-obat yang dapat terionisasi adalah faktor penting pada penetrasi
korneal. Derajat ionisasi mempengaruhi luas difusi yang melewati membran. Banyak
obat-obatan adalah asam dan basa lemah dan oleh karena itu sebagian terionisasi pada pH
fisiologis. Rata-rata pH air mata adalah 7.2 dan pKa dari obat sekitar 1 atau 2 dari nilai
tersebut, penetrasi kornea akan lebih karena proporsi yang besar dari dosis yang
diadministrasikan akan dalam bentuk tidak terionisasi. Bentuk ionisasi dari obat sedikit
larut lemak, jika fraksi ini terlalu besar, kecepatan penetrasi kornea mungkin tidak cukup
untuk menghasilkan efek terapeutik pada mata (Malhorta and Majumdar, 2001).
d. Berat Molekul
Berat molekul berhubungan dengan kekuatan difusional aktif selama permeasi
korneal. Untuk molekul kecil, koefisien difusi berhubungan terbalik dengan akar kuadrat
dari berat molekul. Molekul besar, koefisien difusi berhubungan terbalik dengan akar
pangkat tiga dari berat molekul. Perubahan berat molekul menunjukkan hubungan
terbalik terhadap permeabilitas (Malhorta and Majumdar, 2001).
-
Makalah Biofarmasetika dan Farmakokinetika I
13 Biofarmasi Sediaan Obat yang Diberikan Secara Opthalmik
e. Pengikatan Melanin
Kehadiran melanin dapat mengubah disposisi obat mata. Interaksi dengan pigmen ini
dapat mengubah ketersediaan obat bebas di tempat yang ditargetkan. Sehingga
pengikatan melanin akan menurunkan aktivitas farmakologis. Melanin dalam jaringan
okular terdapat pada uvea dan RPE. Melanin mengikat radikal bebas dan obat dengan
elektrostatik dan ikatan van der waals atau dengan transfer muatan sederhana. Dapat
disimpulkan bahwa semua obat lipofilik mengikat melanin. Obat yang terikat dengan
melanin biasanya tidak bisa berikatan dengan reseptor sehingga memerlukan pemberian
dosis yang lebih besar. Keberadaan melanin dalam koroid dan RPE mempengaruhi
tingkat penyerapan obat ke dalam retina dan vitreous transscleral atau pemberian obat
sistemik (Gaundana. Et al. 2010).
C. Faktor Formulasi
1. Konsentrasi
Peningkat penetrasi kornea bisa dicapai dengan peningkatan konsentrasi larutan obat,
untuk meningkatkan hasil terapi. Peningkatan konsentrasi akan menghasilkan larutan
yang hipertonis, yang berpotensi tidak nyaman dan bisa menginduksi peningkatan
lakrimasi yang bisa mempercepat kecepatan drainase dan mengurang persentase absorpsi
(Malhorta and Majumdar, 2011).
2. Tonisitas
Tonisitas adalah kemampuan larutan untuk memvariasikan ukuran dan bentuk sel
dengan mengubah jumlah air dalam sel. (James, 2008)
-
Makalah Biofarmasetika dan Farmakokinetika I
14 Biofarmasi Sediaan Obat yang Diberikan Secara Opthalmik
Tonisitas adalah istilah yang sering dipertukarkan dengan osmolaritas dan
osmolalitas. Sebenarnya, tonisitas menggambarkan efek dari larutan terhadap volume sel.
Larutan isotonik tidak mempunyai efek terhadap volume sel, sedangkan larutan hipotonik
dan hipertonik akan meningkatkan dan menurunkan volume sel.
Larutan dengan tekanan osmotic lebih rendah daripada cairan tubu(0,9% larutan
NaCl) disebut hipotonik. Sedangkan, larutan dengan tekanan osmotik yang lebih besar
dari cairan fisiologis disebut hipertonik.
Larutan hipertonik yang ditambahkan ke dalam system tubuh cendrung akan menarik
air dari jaringan tubuh dan membawanya ke dalam larutan, dalam usaha mengencerkan
dan membentuk keseimbangan konsentrasi. Suatu injeksi hipertonik dapat menyebabkan
sel darah menciut pada alirannya, pada mata larutan akan menarik air menuju tempat di
mana larutan tadi dikenakan. Sebaliknya, bila larutan hipotonik mungkin menimbulkan
hemolisis sel darah merah, atau lintasan air dari tempat pemakaian obat mata melalui
jaringan pada mata.
Batas-batas isotonisitas suatu larutan untuk mata berupa natrium klorida atau
ekuivalensinya berkisar antara 0,6-2,0% tanpa rasa tidak nyaman pada mata. NaCl tidak
-
Makalah Biofarmasetika dan Farmakokinetika I
15 Biofarmasi Sediaan Obat yang Diberikan Secara Opthalmik
dapat dipakai untuk membentuk tekanan osmotic dalam larutan. Asam borat dengan
konsentrasi 1,9% membentuk tekanan osmotic yang sama dengan yang dibentuk oleh
0,9% NaCl. Semua zat terlarut dalam larutan untuk mata, melarut termasuk bahan-bahan
pembantu, bahan aktif dan penunjang tekanan osmotic dari larutan. (Ansel,1989). Contoh
larutan Isotonik : Atropin Sulfat, asam borat, klorobutanol (hidrat), dan lainnya.
3. Surfaktan (Surface Active Agent)
Surfaktan merupakan suatu molekul yang sekaligus memiliki gugus hidrofilik dan
gugus lipofilik sehingga dapat mempersatukan campuran yang terdiri dari air dan minyak.
Surfaktan adalah bahan aktif permukaan. Aktifitas surfaktan diperoleh karena sifat ganda
dari molekulnya. Molekul surfaktan memiliki bagian polar yang suka akan air (hidrofilik)
dan bagian non polar yang suka akan minyak/lemak (lipofilik). Bagian polar molekul
surfaktan dapat bermuatan positif, negatif atau netral. Sifat rangkap ini yang
menyebabkan surfaktan dapat diadsorbsi pada antar muka udara-air, minyak-air dan zat
padat-air, membentuk lapisan tunggal dimana gugus hidrofilik berada pada fase air dan
rantai hidrokarbon ke udara, dalam kontak dengan zat padat ataupun terendam dalam fase
minyak. Umumnya bagian non polar (lipofilik) adalah merupakan rantai alkil yang
panjang, sementara bagian yang polar (hidrofilik) mengandung gugus hidroksil. (Jatmika,
1998)
Klasifikasi surfaktan berdasarkan muatannya dibagi menjadi empat golongan yaitu:
Surfaktan anionik yaitu surfaktan yang bagian alkilnya terikat pada suatu anion.
Contohnya adalah garam alkana sulfonat, garam olefin sulfonat, garam sulfonat
asam lemak rantai panjang.
Surfaktan kationik yaitu surfaktan yang bagian alkilnya terikat pada suatu kation.
Contohnya garam alkil trimethil ammonium, garam dialkil-dimethil ammonium
dan garam alkil dimethil benzil ammonium.
Surfaktan nonionik yaitu surfaktan yang bagian alkilnya tidak bermuatan.
Contohnya ester gliserin asam lemak, ester sorbitan asam lemak, ester sukrosa
asam lemak, polietilena alkil amina, glukamina, alkil poliglukosida, mono alkanol
amina, dialkanol amina dan alkil amina oksida.
-
Makalah Biofarmasetika dan Farmakokinetika I
16 Biofarmasi Sediaan Obat yang Diberikan Secara Opthalmik
Surfaktan amfoter yaitu surfaktan yang bagian alkilnya mempunyai muatan positif
dan negatif. Contohnya surfaktan yang mengandung asam amino, betain,
fosfobetain.
Sediaan optalmik menggunakan surfaktan nonionic
Surfaktan nonionic
Lebih banyak dipilih karena resiko toksiknya rendah. Jumlah surfaktan yang
digunakan dalam formulasi harus ditentukan dengan baik karena jika jumlahnya
terlalu banyak akan menyebabkan iritasi, akan terjadi foming selama proses
manufaktur dan saat produk dikocok, dan terjadi interaksi dengan eksipien lain.
Contoh: ester gliserin asam lemak, ester sorbiton asam lemak, ester sukrosa asam
lemak. Penambahan surfaktan dalam formula akan menambah kecepatan
pelarutan bahan obatnya.
Sifat dari surfaktan adalah menambah kelarutan senyawa organic dalam
system berair, hal ini dikarenakan adanya efek pembahasan dan solubilisasi
senyawa dalam misel dari surfaktan.
Faktor yang mempengaruhi efektivitas surfaktan dalam membantu pelarutan
obat dalam media air :
a. Struktur surfaktan : makin besar bagian hidrofobik dari surfaktan , maka
makin besar pengaruhnya tehadap kelarutan obat dalam air
b. Suhu : pelarutan meningkat dengan kenaikan suhu
c. Elektrolit
d. Senyawa organik
4. Ukuran partikel
Peningkatan ukuran partikel pada suspensions ophthalmic akan meningkatkan
bioavaibilitas. Kekurangan: pada ukuran partikel > 10 m(diameter) menyebabkan rasa
tidak nyaman dan peningkatan sekresi air mata. (Lorenzo et al, 2006 ; Ali et al, 2006;
Wilson et al, 2001).
-
Makalah Biofarmasetika dan Farmakokinetika I
17 Biofarmasi Sediaan Obat yang Diberikan Secara Opthalmik
a. Mikroemulsi
Mikroemulsi adalah disperse air dan minyak yang difasilitasi oleh kombinasi
oleh surfaktan dan kosurfaktan dengan cara mengurangi tegangan antar muka.
Ditandai dengan stabilitas termodinamika yang tinggi, ukuran tetesan kecil(sekitar
100nm) dan penampilan yang jelas. Penampilan transaparan, ukuran berkisar dari
100-1000 angstrom. Dimanfaatkan untuk meningkatkan peresapan dikornea.
Formulasi ini memberikan pelepasan obat diperpanjang sehingga mengurangi
frekuensi pemberian obat.
b. Nanosuspensi
Didefinisikan sebagai koloid submicron yang kelarutannya buruk tergantung
dari media disperse dan dapat distabilkan oleh surfaktan. Nanosuspensi terdiri dari
pembawa koloid seperti resin polimer yang inert di alam. Di gunakan untuk
membantu meningkatkan kelarutan obat dan juga bioavaibilitasnya. Tidak seperti
mikroemulsi, nanosuspensi ini non iritasi.
c. Nanopartikel
Didefinisikan sebagai partikel dengan diameter kurang dari 1 m terdiri dari
biodegradable atau non polimer terurai secara hayati, lipid, fosfolipid atau logam.
Penyerapan dan distribusi nanopartikel tergantung pada ukurannya.
5. Bentuk sediaan
a. Larutan
Larutan yang steril ditujukan untuk mata. Selain steril, preparat tersebut
memerlukan kewaspadaan seperti agen antimikroba, osmolaritas, buffer, viskositas,
dan kemasan yang tepat. Waktu kontak larutan ophtalmik topical meningkat dengan
formulasi viskositas hingga 20 cp (sentipose). Kenaikan lebih lanjut mengakibatkan
robek dan reflex berkedip untuk mendapatkan kembali viskositas asli dari cairan
lakrimal (1,05-5,97 cp). Poli sintesis, seperti polivinil alcohol(PVA), polivinil
pirolidon(PVP), polietilen glikol(PEG), asam poliakrilat(PAA) dan turunan selulosa
-
Makalah Biofarmasetika dan Farmakokinetika I
18 Biofarmasi Sediaan Obat yang Diberikan Secara Opthalmik
bias digunakan sebagai peningkat viskositas karena kompatibilitas fisiologis dan sifat
fisikokimia yang memuaskan.
b. Suspensi Obat mata
Suspensi obat mata digunakan lebih sedikit daripada larutan. Suspense optalmik
digunakan untuk meningkatkan waktu kontak kornea sehingga memberikan kerja
lepas lambat yang lebih lama. Suspensi di perlukan ketika bahan aktif tidak larut dalam
pembawa yang diinginkan atau tidak stabil dalam bentuk larutan.
Suspensi obat mata harus mempunyai cirri-ciri sterilitas yang sama yang dimiliki
oleh larutan yaitu terhadap pengawetan, isotonisitas, pendaparan, viskositas dan
pengemasan. Suspense obat mata harus mempunyai kualitas sedemikian rupa,
sehingga partikel yang disuspensikan tidak menggumpal menjadi satu jika disimpan.
Suspensi harus dikocok sebelum dipakai dan partikel-partikelnya harus menyebar
merata ke seluruh pembawa. Suspensi untuk mata dikemas dalam wadah dengan jenis
penetes yang sama dengan yang dipakai pada larutan untuk mata.
Contoh : suspense steril untuk mata Tetrasiklin HCl 1% dalam plastibase 50W
dan minyak mineral ringan, Suspensi untuk Mata Deksametason untuk permukaan
mata dari adrenokortikal steroid deksametason(0,1%), Suspensi steril untuk Mata
Prednisolon Asetat dan Sulfasetamid Natrium digunakan bila kombinasi zat
antiinflamasi dan antiinfeksi dianggap perlu.
c. Salep Mata
Dasar salep untuk salep mata harus tidak mengiritasi mata dan harus
memungkinkan difusi bahan obat ke seluruh mata yang dibasahi karena sekresi cairan
mata. Dasar salep harus bertitik lebur mendekati suhu tubuh. Contoh dasar salep mata
yaitu: sampuran dari petrolatum dan cairan petrolatum(minyak mineral).
Keuntungan utama suatu salep untuk mata adalah penambah waktu hubungan
antara obat dengan mata. Waktu kontak antara obat dengan mata, dua sampai empat
-
Makalah Biofarmasetika dan Farmakokinetika I
19 Biofarmasi Sediaan Obat yang Diberikan Secara Opthalmik
kali lebih besar dipakai salep dibandingkan jika dipakai larutan garam. Kekurangan
adalah kaburnya pandangan yang terjadi begitu dasar salep meleleh dan menyebar
melalui lensa mata. Contoh: salep Mata Atropin Sulfat, Salep Mata Kloramfenikol,
salep Mata Klortetrasiklin HCl, salep mata deksametason Na Fosfat, dan lainnya.
d. Emulsi
Umumnya dibuat dengan melarutkan atau mendispersikan bahan aktif ke dalam
fase minyak, menambah emulsifying yang cocok. Setiap fase biasanya disterilkan
sebelum atau selama pengisian ke wadah. Bentuk sediaan yang dihasilkan harus
mengandung tetesan minyak kecil dan seragam.
Kelarutan air yang terbatas dari zat obat adalah alasan untuk mengmbangjan
emulsi mata. Zat obat ditambahkan ke tahap di mana ia dapat larut pada awal proses
manukatur, atau ditambahkan setelah emulsi dibuat dengan proses disperse yang
cocok.
e. Gel
Terdiri dari polimer mukoadhesif untuk mata. Polimer ini memperpanjang waktu
kontak obat dengan jaringan biologi sehingga meningkatkan bioavaibilitas ocular.
Polimer memainkan peran penting dalam kinetika pelepasan obat dari bentuk sediaan.
Contoh: karboksimetilselulosa, karbopol, polycarbophil, dan natrium alginate.
f. Sisipan pada Mata (Ophthaalmic Inserts)
Suatu macam alat dengan system OCUSERT (Alza Pharmaceuticals). Unit inserts
dirancang supaya siap melepaskan jumlah obat yang telah ditetapkan dan
diperhitungkan sebelumnya, sehingga kemungkinan pengurangan pemakaian dosis
oleh sipasien, menjamin pengobatan waktu malam, dan menyajikan cara yang lebih
dapat di terima oleh pasien.
-
Makalah Biofarmasetika dan Farmakokinetika I
20 Biofarmasi Sediaan Obat yang Diberikan Secara Opthalmik
6. Sterilisasi dan Penggunaan Pengawet
Sediaan optalmik harus steril dan bila mungkin ditambahkan pengawet yang cocok
untuk menjamin sterilitas selama pemakaian. Larutan untuk mata yang dimaksudkan
untuk digunakan selama operasi atau pada mata yang terkena trauma, umumnya tidak
mengandung bahan pengawet, karena hal ini menyebabkan iritasi pada jaringan di dalam
mata. Larutan ini biasanya dikemas dalam wadah untuk dosis tunggal dan semua larutan
yang tidak dipakai harus dibuang. (Ansel,H. 1989).
Larutan untuk mata disterilkan dengan uap air mengalir dalam otoklaf. Metode ini
mahal, memakan waktu dan boros. Cara lain, yaitu metode saringan bakteri. Saringan
bakteri digunakan untuk menghindari pemakaian panas. Sterilisasi dengan saringan
bakteri tidak dapat menjamin seperti otoklaf. Sterilisasi dengan filtrasi , pembuatan
larutan steril dengan melewatkan melalui syringe tetap dengan penyaring mikroba(atas
bantuan Millipore Corporation). Cara lain , yaitu Menambahkan zat kimia obat untuk
menghilangkan kuman yg dimasukkan kedalam air destilasi yg mendidih atau botol pada
air destilasi steril yg komersial atau larutan isotonik yg mengandung garam atau
dididihkan atau larutan baffer steril. Pengawet yang digunakan harus kompatibel dengan
zat aktif dan zat tambahan yang lain.
Jenis pengawet yang biasa digunakan: Klorbutanol 0,5% , Benzalkonium klorida
0,013%, Benzetonium klorida 0,01%, fenilmerkuri asetat 0,004%, fenilmerkuri nitrat
0,004%, timerosal 0,01%. (Ansel,1989).
Syarat pengawet dalam sediaan optalmik:
a. Harus efektif
b. Tidak berinteraksi dengan bahan aktif atau bahan pembantu lainnya
c. Tidak iritan terhadap mata
d. Tidak toksik
(Ansel,1989)
-
Makalah Biofarmasetika dan Farmakokinetika I
21 Biofarmasi Sediaan Obat yang Diberikan Secara Opthalmik
7. Pendaparan (pH)
Dapar mungkin digunakan dalam suatu larutan untuk mata karena salah satu atau
semua alasan, yaitu: 1. untuk mengurangi ketidaknyamanan pasien, 2. Untuk menjamin
kestabilan obat, 3. Untuk mengawasi aktivitas terapeutik bahan obat. (Ansel,1989)
pH air mata normal 7,4 memiliki suatu kemampuan dapar. Pemakaian suatu larutan
yang mengandung obat pada mata merangsang aliran air mata mencoba menetralkan
setiap kelebihan ion hydrogen atau hidroksil yang dikenakan pada mata bersama larutan.
Kebanyakan obat yang digunakan untuk mata seperti garam-garam alkaloid adalah asam
lemah dan kemampuan daparnya juga lemah. Kerja mendapar air mata mampu
menetralkan larutan untuk mata, dengan demikian dapat mencegah tanda-tanda
ketidaknyamanan. (Ansel,1989).
Beberapa obat seperti pilokarpin hidroklorida dan epineprin barbiturat sangat bersifat
asam dan melemahkan sapar dari cairan mata. Untuk kenyamanan, suatu larutan mata
harus mempunyai pH yang sama dengan pH cairan mata.
USP menyediakan formula-formula untuk pembuatan larutan dapar, yaitu:
Ansel,1989)
a. Pembawa Asam Borat.
pH dibawah 5,0. Dibuat dengan melarutkan 1,9 gr asam borat ke dalam air
yang sukup untuk mendapatkan 100 mL larutan. Pembawa ini cocok untuk garam
yang larut dalam air dari zat obat: benoksinat, kokain, dibukain, fenilefrin,
pilokarpin, piperokain, prokain, proparakain, tetrakain, dan seng.
b. Pembawa Fosfat Isotonik
Pembawa ini disesuaikan untuk tonisitas dan pH berkisar antara 5,9-8,0.
Dibuat dengan menggunakan dua larutan persediaan, satu mengandung 8,0 gr
mononatrium difosfat(NaHPO4)/ L dan lainnya mengandung 9,47 gr dinatrium
monofosfat(Na2HPO4)/L, sedangkan beratnya sebagai anhidrat.
-
Makalah Biofarmasetika dan Farmakokinetika I
22 Biofarmasi Sediaan Obat yang Diberikan Secara Opthalmik
8. Agen peningkat viskositas
Viskositas adalah ukuran yang menyatakan kekentalan suatu cairan atau fluida.
Kekentalan merupakan sifat cairan yang berhubungan erat dengan hambatan untuk mengalir.
Cairan yang mengalir cepat memiliki nilai viskositas kecil. Cairan yang mengalir lambat,
viskositasnya besar. Jadi viskositas tidak lain menentukan kecepatan mengalirnya suatu
cairan.
Agen peningkat viskositas digunakan untuk memperpanjang kontak waktu mata,
sehingga mengurangi tingkat pengeringan dan meningkatkan bioavaibilitas obat. Manfaat
lainnya dari bahan pengental yaitu efek pelumas. Untuk mengetahui viskositas di uji dengan
metode viskometer kapiler, metode rotasi Rheometer dan viscometer rolling ball.
Untuk menaikkan viskositas ditambahkan metilselulosa sehingga menambah efektivitas
terapinya. Pada umumnya, meltilselulosa tipe 4000 cps viskositas dipergunakan dalam
konsentrasi 0,25%, dan tipe 25 cps pada konsentrasi 1%. Hidroksipropil metilselulosa dan
pilovinil alcohol digunakan sebagai pengental pada larutan untuk mata. Kadang-kadang
larutan metilseluloasa 1% tanpa obat dipakai sebagai pengganti air mata. Viskositas untuk
sediaan mata berkisar 15-25 cp. (Ansel,1989)
Polimer sintesis peningkat viskositas:
a. Polivinilalkohol (PVA)
b. Polivinilpirolidin (PVP)
c. Polietilen glikol (PEG)
d. Asam poliakrilat (PAA)
9. Waktu kontak (tipe Eye Ophthalmic solution)
Waktu kontak - Kornea optimal pada viskositas formula 20(eP). Kenaikan viskositas
selanjutnya: Reflex mengeluarkan air mata dan berkedip untuk mendapatkan kembali
viskositas asli dari cairan lakrimal(1,05-5,97 ep).
-
Makalah Biofarmasetika dan Farmakokinetika I
23 Biofarmasi Sediaan Obat yang Diberikan Secara Opthalmik
Peningkatan viskositas yang sesuai akan meningkatkan waktu kontak, bioavaibilitas
tinggi dan dosis obat terpenuhi, efek obat lebih tahan lama, frekuensi pemberian obat dapat
direduksi, sehingga kenyamanan dalam pengobatan akan tercapai.
H. Evaluasi Sediaan Opthalmic
Prosedur dan kriteria penerimaan untuk menguji sediaan ophtalmik dibagi menjadi dua
kategori:
1. Tes Kualitas Produk Obat (Tes Universal)
a. Deskripsi
Penjelasan kualitatif dari produk obat merupakan bagian dari spesifikasi pembuatan
produk. Kriteria penerimaan harus berisi ; penampilan akhir yang diterima, termasuk
kejernihan dan warna, bentuk sediaan, dan kemasan. Jika ada perubahan warna selama
penyimpanan, Mungkin diperlukan prosedur kuantitatif.
b. Identifikasi
Tes Identifikasi harus menentukan identitas obat atau obat yang ada dalam produk
obat dan harus dapat membedakan antara senyawa struktur terkait dengan yang
kemungkinan akan ada. Tes identitas harus spesifik untuk bahan obat (misalnya,
spektroskopi inframerah). Prosedur identifikasi yang paling sering digunakan untuk
bahan obat yang terkandung dalam bentuk sediaan farmasi adalah dengan menggunakan
kromatografi dengan perbandingan dengan standar yang sesuai.
c. Assay
Sebuah tes yang menunjukkan spesifik dan stabilitas harus digunakan untuk
menentukan kekuatan (content) dari produk obat. Misal dalam kasus ketika penggunaan
tes nonspesifik-assay dibenarkan, prosedur analitis pendukung lainnya harus digunakan
untuk mencapai spesifisitas keseluruhan. Sebuah prosedur spesifik harus digunakan bila
ada bukti terdapat gangguan eksipien dengan uji assay spesifik.
-
Makalah Biofarmasetika dan Farmakokinetika I
24 Biofarmasi Sediaan Obat yang Diberikan Secara Opthalmik
d. Ketidakjernihan
Proses ketidakjernihan, sintetis dengan produk, dan anorganik & organic tak jernih
lainnya mungkin ada dalam zat obat dan eksipien yang digunakan dalam pembuatan
produk obat. Ketidakjernihan ini dikendalikan oleh zat obat dan eksipien monograf
kompendial. Kotoran organik yang berasal dari degradasi zat obat dalam produk obat dan
yang timbul selama proses pembuatan produk obat harus dipantau.
e. pH
pH dan kapasitas dapar sediaan ophthalmic dapat berefek dengan keawetan sediaan,
karena stabilitas yang paling umum digunakan obat tetes mata sebagian besar
dikendalikan oleh pH lingkungan. Selain efek stabilitas, pH penyesuaian dapat
mempengaruhi kenyamanan, keamanan, dan aktivitas dari produk. Iritasi mata biasanya
disertai dengan peningkatan sekresi cairan air mata sebagai mekanisme pertahanan untuk
mengembalikan kondisi fisiologis normal. Oleh karena itu, di samping ketidaknyamanan,
produk yang menghasilkan iritasi akan cenderung terbilas dari mata, dan karenanya
kerugian lebih besar dari obat dapat terjadi dengan kemungkinan pengurangan respon
terapi.
Air mata normal memiliki pH sekitar 7,4, tetapi bervariasi; misalnya, air mata yang
lebih asam pada pemakai lensa kontak. Air mata memiliki beberapa kapasitas buffer.
Masuknya produk obat ke dalam mata merangsang aliran air mata, yang menetralisir
hidrogen atau ion hidroksil berlebih dimasukkan. Larutan hyperosmotic intraokular dapat
menimbulkan beberapa pengeringan sementara pada jaringan ruang anterior sedangkan
larutan hipotonik intraokuler dapat menyebabkan edema yang dapat menyebabkan kornea
berkabut.
Biasanya, tindakan penyangga dari air mata yang mampu menetralkan produk topikal
yang diaplikasikan dan dengan demikian mampu mencegah ketidaknyamanan. Untuk
kenyamanan maksimal, sediaan ophthalmic harus memiliki pH yang sama dengan cairan
lacrimalis. Namun, hal ini tidak memungkinkan secara farmasi karena pada pH 7,4
banyak obat yang tidak larut dalam air. pH yang memungkinkan aktivitas terbesar juga
-
Makalah Biofarmasetika dan Farmakokinetika I
25 Biofarmasi Sediaan Obat yang Diberikan Secara Opthalmik
mungkin terjadi pada pH di mana obat ini paling tidak stabil. Untuk alasan ini maka
dibutuhkan buffer, Jika buffer digunakan, kapasitas obat tersebut dikendalikan menjadi
serendah mungkin, sehingga memungkinkan air mata untuk membawa pH mata kembali
ke kisaran fisiologis. Efek buffer pada tonisitas juga harus diperhitungkan dan menjadi
alasan lain bahwa produk ophthalmic biasanya hanya menggunakan buffer ringan.
f. Osmolaritas
Dalam memformulasikan sediaan ophthalmic , sangat penting untuk
mempertimbangkan sterilitas, stabilitas, dan pengawet, namun tidak membahayakan
untuk memperoleh larutan tepat isotonik.
g. Partikulat dan Benda asing
Partikel dapat berasal dari bahan baku serta pecahan kaca yang dihasilkan dari
pemutusan gelas ampul. Semua sediaan ophthalmic termasuk larutan, suspensi, emulsi
dan implan yang dimaksudkan untuk injeksi ophthalmic harus diperiksa sedapat mungkin
untuk diamati keberadaan benda asing dan partikulat.
Sediaan Ophthalmic, termasuk larutan, suspensi, emulsi dan implan, serta
pengemasannya harus dikembangkan dan diproduksi dengan cara yang dirancang khusus
untuk menyingkirkan materi partikulat asing yang terlihat dan untuk meminimalkan
kandungan partikulat asing yang tak terlihat. Wadah untuk penggunaan ophthalmic harus
dievaluasi untuk kebersihan dan terbukti bebas dari partikel keras seperti logam atau kaca.
h. Sterilitas dan pengawet antimikroba
Setiap produk ophthalmic harus diproduksi dalam kondisi tervalidasi untuk membuat
itu steril dalam wadah akhir untuk masa penyimpanan produk. Semua sediaan ophthalmic
harus steril ketika disalurkan, dan bila memungkinkan, bahan pengawet yang sesuai harus
ditambahkan untuk memastikan sterilitas selama digunakan.
Sediaan Ophthalmic yang dimaksudkan untuk digunakan selama operasi atau dalam
mata yang mengalami trauma umumnya tidak mengandung bahan pengawet karena dapat
-
Makalah Biofarmasetika dan Farmakokinetika I
26 Biofarmasi Sediaan Obat yang Diberikan Secara Opthalmik
mengiritasi jaringan dalam mata. Sediaan ini biasanya dikemas dalam wadah dosis
tunggal dan bahan yang tidak terpakai akan dibuang.
Prosedur sterilisasi yang digunakan akan tergantung pada sifat dari bentuk sediaan.
Metode yang paling banyak digunakan untuk mencapai produk steril adalah: sterilisasi
uap (autoklaf), sterilisasi panas kering, sterilisasi gas, sterilisasi dengan radiasi pengion,
sterilisasi dengan penyaringan, dan pengolahan aseptik.
Kombinasi dari dua atau lebih dari enam metode ini secara rutin digunakan untuk
produk ophthalmic yang dikemas dalam wadah plastik. Meskipun lebih baik untuk
mensterilkan ophthalmics dalam wadah akhir mereka dengan autoklaf, metode ini dapat
mengahalangi ketidakstabilan termal dari formulasi. Sebagai alternatif, prosedur
sterilisasi lain seperti filter bakteri atau radiasi dapat digunakan, asalkan
kompatibilitasnya dengan formulasinya telah diteliti.
i. Bakteri Endotoksin
Semua produk obat ophthalmic injeksi harus dipersiapkan dengan cara yang
dirancang untuk meminimalkan endotoksin bakteri
j. Keseragaman Unit Dosis
Tes ini berlaku untuk bentuk sediaan yang dikemas dalam satu unit kontainer.
Keseragaman unit dosis biasanya ditunjukkan oleh salah satu dari dua prosedur:
keseragaman konten atau variasi berat
k. Tempat penyimpanan
Bentuk sediaan semipadat seperti salep, lotion, krim, dan emulsi dapat menunjukkan
pemisahan fisik selama proses manufaktur dan / atau selama masa penyimpanan. Untuk
memastikan integritas dari produk obat, adalah penting untuk mengevaluasi keseragaman
produk jadi selama umur simpan yang ditetapkan. Selain itu kemasan harus ditutup atau
disegel sedemikian rupa untuk mencegah kontaminasi atau hilangnya isi. Validasi
-
Makalah Biofarmasetika dan Farmakokinetika I
27 Biofarmasi Sediaan Obat yang Diberikan Secara Opthalmik
integritas wadah harus menunjukkan tidak ada penetrasi dari kontaminasi mikroba atau
kotoran kimia atau fisik.
2. Pengujian Kualitas Produk Obat (Tes Spesifik)
a. Viskositas
Dalam pembuatan larutan ophthalmic sering ditambahkan zat pengental yang sesuai
untuk meningkatkan viskositas. Meskipun mengurangi tegangan permukaan secara
signifikan, namun manfaat utamanya adalah untuk meningkatkan waktu kontak pada
mata, sehingga mengurangi tingkat drainase dan meningkatkan bioavailabilitas obat.
Manfaat sekunder sebagian besar zat pengental adalah efek lubrican. Sejumlah penelitian
telah menunjukkan bahwa meningkatkan viskositas produk ophthalmic akan
meningkatkan waktu kontak dan efek farmakologis, tapi ada sebuah tahapan yang
tercapai setelah kenaikan lebih lanjut dalam viskositas menghasilkan hanya sedikit atau
tidak ada peningkatan efek. Letak tahapan tersebut pada obat dan tergantung formulasi.
Viskositas untuk larutan ophthalmic dianggap optimal di kisaran 15-25 cp
b. Content dari Antioksidant
Stabilisator adalah bahan yang ditambahkan ke formulasi untuk menurunkan laju
dekomposisi obat yang ada dalam produk. Antioksidan adalah stabilisator utama yang
ditambahkan ke dalam beberapa produk ophthalmic, terutama yang mengandung
epinefrin dan obat oxidizable lainnya. Jika antioksidan terdapat dalam produk obat, tes
untuk jumlah konten harus dibuat kecuali degradasi oksidatif dapat dideteksi dengan
metode tes yang lain seperti tes pengotor. Kriteria penerimaan kadar antioksidan harus
dibuat. Hal ini harus didasarkan pada tingkat antioksidan yang diperlukan untuk
menjaga stabilitas produk pada semua tahap selama penggunaan yang diusulkan dan
umur simpan.
c. Kemampuan resuspensi / redispersi
Sebuah aspek penting dari setiap suspensi adalah kemampuan untuk resuspensi
partikel dengan mudah sebelum dipakaikan di mata dan memastikan dosis seragam
tersampaikan.
-
Makalah Biofarmasetika dan Farmakokinetika I
28 Biofarmasi Sediaan Obat yang Diberikan Secara Opthalmik
Kemampuan resuspensi / redispersi suspensi pun harus dievaluasi di selama umur
simpan produk.
d. Ukuran partikel dan ukuran partikel terdistribusi
Potensi untuk setiap perubahan ukuran partikel suspensi oftalmik dan emulsi perlu
dievaluasi melalui pengujian stabilitas.
e. Ukuran tetesan
Volume tetesan tergantung pada sifat fisikokimia formulasi, khususnya tegangan
permukaan, desain dan geometri lubang pengeluaran, dan sudut di mana lubang
pengeluaran dalam kaitannya dengan permukaan yang menerima tetesan tersebut
(dalam hal ini, mata). Kontrol manufaktur harus dilakukan untuk memberikan ukuran
tetesan yang seragam di selama umur simpan produk. Ukuran drop biasanya bisa
berkisar 20-70 L.
f. Penambahan Bahan
Sensitivitas jaringan intraokular menempatkan pembatasan tertentu pada bentuk
sediaan intraokular. Secara umum, sediaan yang menggabungkan bahan-bahan yang
lebih sedikit dalam larutan yang seimbang akan memiliki lebih sedikit kemungkinan
inkompatibilitas jaringan. Pemilihan bahan aktif tertentu dan konsentrasi didasarkan
bukan hanya pada kompatibilitas fisik dan kimia tetapi juga pada biokompatibilitas
dengan jaringan ocular.
Beberapa agen yang biasa digunakan dalam obat topikal okular hanya dapat
digunakan secukupnya atau tidak sama sekali untuk penggunaan intraokular, serta pH
dan kapasitas penyangga harus diperhitungkan.
Zat penstabil obat seperti antioksidan dan agen pengkhelat harus digunakan dengan
hati-hati dan harus digunakan dalam jumlah yang benar-benar minim hanya bila
diperlukan. Penggunaan surfaktan sangat dibatasi dalam memformulasikan produk
ophthalmic. Penggunaan bahan-bahan yang tidak perlu harus dihindari, dan penggunaan
bahan-bahan semata-mata untuk memberikan warna, bau, atau rasa adalah dilarang.
-
Makalah Biofarmasetika dan Farmakokinetika I
29 Biofarmasi Sediaan Obat yang Diberikan Secara Opthalmik
DAFTAR PUSTAKA
Ansel,H. 1989. Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi, edisi keempat. Penerjemah: farida Ibrahim.
Jakarta : UI-Press. Hal 541-557.
Ansel HC- Introduction to Pharmaceutical dosage form. 4th ed. Philadelphia: Lea & Febiger, 1985
: 321-336.
Dale S. Aldrich, dkk. 2013. Ophthalmic Preparations. Vol 39.
Gaudana, Ripal. Et al. The American Association of Pharmaceutical Scientist Journal. Ocular Drug
Delivery. Vol 12. No. 3. September 2010.
James, Joyce. dkk. 2008. Prinsip-prinsip Sains untuk Keperawatan. Jakarta: Erlangga Medical
Series.
Lorenzo CA, Hiratani H, Concherio A. Contact lens for drug delivery. Achieving sustained release
with novel systems. Am J Drug Deliv. 2006; 4(3): 131-151. 1: 329-354.
Malhorta, Manjusha and D. K. Majumdar. Indian Journal of Experimental Biology. Permeation
Through Cornea. Vol. 39. January 2001, pp. 11-24.
Michael J. Hogan, M.D. 1949. The Preparation and Sterilization of Ophthalmic Solution. Vol 71.
San Francisco.
R, Masteikova. Et al. Biological Availbility of Opthalmic Drugs. 1. Increasing Drug Permeability
in The Cornea.2004. Mar;53(2):73-9.
Syamsuni. 2006. Farmasetika Dasar dan Hitungan Farmasi. Jakarta : EGC