Paediatrica Indonesiana

Khasiat Aminofilin vs Kafein untuk Mencegah Apnea Prematuritas

Hendy1, Setya Wandita2, I Made Kardana1

Abstrak Latar Belakang Apnea prematuritas (AOP) biasanya terjadi pada neonatus dengan usia kehamilan <34 minggu. WHO telah merekomendasikan penggunaan kafein atau aminofilin untuk mencegah AOP, tapi khasiat aminofilin masih belum jelas, dan kafein sitrat tidak tersedia di Indonesia.

Tujuan Untuk membandingkan efikasi aminofilin dengan kafein untuk mencegah AOP.

Metode Single-blind ini, uji klinis dilakukan pada neonatus (usia kehamilan 28-34 minggu) yang mampu bernapas spontan dalam 24 jam pertama kehidupan dan berada di Rumah Sakit Sanglah dari Desember 2012 hingga April 2013. Secara acak dialokasikan ke dalam dua kelompok, yaitu kelompok aminofilin dan kafein. Kelompok aminofilin menerima aminofilin dihidrat pada dosis awal 10 mg / kg berat badan, kemudian dilanjutkan dengan dosis pemeliharaan 2,5 mg / kg berat badan setiap 12 jam. Kelompok kafein menerima kafein anhidrat pada dosis awal 10 mg / kg berat badan, kemudian dilanjutkan dengan dosis pemeliharaan 1,25 mg / kg berat badan setiap 12 jam. Kami mengamati dan mempelajari sampai mereka berusia 10 hari. Subyek diterima per terapi oral selama tujuh

hari. Khasiat perbandingan antara kedua kelompok dinilai dengan uji Chi-square dengan 95% interval kepercayaan (CI) dan nilai signifikasi statistik adalah P <0,05. Kami menggunakan uji multivariat untuk menganalisis faktor pembaur.

Hasil Sembilan puluh enam subjek berpartisipasi dalam penelitian ini; 48 subyek menerima terapi aminofilin dan 48 subjek lainnya menerima terapi kafein. Dua puluh delapan subjek mengalami apnea: 13 subyek dari kelompok aminofilin (27,1%), dan 15 subyek dari kelompok kafein (31,3%). Ternyata aminofilin yang sedikit lebih baik dibandingkan dengan kafein, tetapi perbedaannya adalah tidak signifikan secara statistik, dengan risiko relatif 0,9 (95% CI 0,5-1,3; P = 0,8). Kami menemukan muntah menjadi efek samping dari kedua terapi, dan tidak berbeda secara signifikan diantara kedua kelompok. Sepsis dan penyakit membran hialin yang ditemukan faktor pembaur pada penelitian ini.

Kesimpulan Aminofilin dan kafein memiliki khasiat yang sama berkaitan dengan mencegah AOP.

ayi prematur didefinisikan sebagai usia gestasi <37 minggu. Masalah utama yang dihadapi bayi prematur adalah

apnea. Apnea disebabkan oleh pembentukan yang tidak lengkap dari pusat pernapasan, dan dikenal sebagai apnea prematuritas (AOP). Beberapa faktor mendasari perlunya pencegahan AOP: 85% kejadian dari AOP pada bayi dengan usia kehamilan <34 minggu, kesulitan dalam mendiagnosis AOP, onset tak terduga, efek jangka pendek dan jangka panjang, panjang pengobatan dan kebutuhan perawatan intensif.

B

Organisasi (WHO) merekomendasikan pencegahan AOP dengan menggunakan obat methylxanthine, yaitu, kafein sitrat atau aminophylline. Obat-obatan ini bekerja dengan bersaing dengan adenosine, neurotransmitter di sinaps yang menghambat neuron, maka, menyebabkan apnea pada bayi prematur. Kafein sitrat tidak tersedia di Indonesia saat ini, bagaimanapun, aminofilin tersedia, namun kemanjurannya tetap tidak jelas.

Dalam studi ini, diberikan obat aminofilin dan kafein menurut rekomendasi dosis WHO, lalu diubah menjadi formula oral. Sebuah penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa dosis aminofilin mengakibatkan tingkat teofilin plasma 11,6 mg / L lebih tinggi daripada studi yang ada. Oleh karena itu, kegunaan aminofilin menurut rekomendasi WHO, dalam penelitian ini diharapkan dapat mencegah AOP. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk membandingkan khasiat dari aminofilin dan kafein untuk pencegahan AOP.

MetodeMetode yang digunakkan adalah Single-

blind, uji klinis dilakukan dari Desember 2012 hingga April 2013 Tingkat II Pediatric Ward dan Neonatal Intensive Care Unit (NICU) di Rumah Sakit Umum Sanglah, Denpasar, Bali. Penyertaan kriteria bayi prematur mulai dari usia kehamilan 28-34 minggu, lahir di Sanglah Umum Rumah Sakit sejak hari pertama kelahiran, dan bisa bernapas spontan untuk 24 jam pertama kehidupan. Kriteria pengecualian berupa orang tua yang menolak untuk berpartisipasi atau cacat bawaan. Subyek dibagikan secara acak menggunakan enam permutasi dan juga tersembunyi. Ukuran sampel dihitung dengan menggunakan Fleiss sampel untuk 2 proporsi yang berbeda, dengan α = 5%, two tailed, β = 20%, P2 = 52% dan efek size = 30%. Ukuran minimum sampel yang diperlukan dihitung menjadi 44 neonatus dalam setiap kelompok.

Perhitungan usia kandungan menggunakan New Ballard Score (NBS) untuk setiap pasien dirawat di RS Sanglah melalui Persalinan atau Gawat Darurat Pediatrik. Penilaian ini dilakukan oleh orang yang ditugaskan di masing-masing bangsal, dan hasilnya dilaporkan kepada peneliti. Jika pasien memenuhi kriteria inklusi, peneliti yang memberikan penjelasan kepada orang tua dan meminta mereka untuk meminta persetujuan. Peneliti kemudian memberikan nomor identitas kepada subjek. Obat formulasi dibantu oleh Apotek Kimia Farma. Setelah obat disiapkan, lalu diserahkan kepada perawat di bangsal khusus untuk disampaikan kepada subyek. Komposisi obat hanya diketahui oleh peneliti. Obat ini disiapkan menjadi 14 paket bubuk obat, dengan paket pertama sebagai dosis awal,

dilanjutkan dengan dosis pemeliharaan setiap 12 jam. Kelompok aminofilin menerima aminofilin dihidrat pada dosis awal 10 mg / kg berat badan, kemudian dilanjutkan dengan dosis pemeliharaan 2,5 mg / kg berat badan setiap 12 jam. Kelompok kafein menerima kafein anhidrat pada dosis awal 10 mg / kg berat badan, kemudian dilanjutkan dengan dosis pemeliharaan 1,25 mg / kg berat badan setiap 12 jam.

Obat diberikan dengan melarutkan serbuk obat dalam 1 ml air steril, diikuti segera oleh konsumsi oral. Untuk subyek puasa, obat diberikan oleh orogastric tube (OGT) dengan terapi oksigen terus selama pemantauan. Obat diberikan dalam tujuh hari. Jika subjek pulang sebelum tujuh hari pengobatan, obat yang tersisa diberikan kepada keluarga yang akan diberikan di rumah.

Subyek yang mengkonsumsi <80% dari Obat dalam tujuh hari diklasifikasikan sebagai (DO) dari penelitian. Pengamatan apnea dilakukan oleh keluarga pasien, perawat atau dokter magang tanpa mengetahui komposisi obat yang diterima oleh sampel. Pengamatan yang dilakukan sampai subyek berusia 10 hari. Rawat Inap subjek dimonitor untuk apnea, sianosis atau desaturasi, menggunakan oksimeter. Rawat Jalan subyek berusia kurang dari 10 hari dipantau oleh ibu mereka di rumah, dengan mencari apnea atau biru bibir, dan dipantau oleh peneliti sekali setiap tiga hari melalui telepon atau selama kunjungan kembali ke Neonatal Poliklinik Rumah Sakit Sanglah. Selama periode pengamatan, pemberian obat untuk subjek yang didiagnosis dengan necrotizing enterocolitis (NEC) dihentikan.

Dokter magang, atau perawat mencatat efek samping obat oleh pemantauan takikardia, muntah, atau aspirasi lambung, dan kejang.

Namun, orang tua mengamati efek samping obat pada pasien rawat jalan dengan pemantauan muntah atau kejang. Jika terjadi kasus tersebut, orang tua segera menghubungi peneliti untuk perawatan lebih lanjut.

Manajemen lanjut apnea dilakukan sesuai dengan pedoman klinis di Sanglah Umum Rumah Sakit. Kami menghentikan penggunaan obat jika subjek mengalami takikardia (200beats / min) sebagai efek samping dari pengobatan. Untuk subyek dengan kejang, kita berikan arang aktif dan menghentikan pengobatan lebih lanjut.

Peneliti mencatat diagnosa akhir subjek dan lamanya subjek berada di rumah sakit sesuai dengan data pendaftaran bagian Neonatal dari Rumah Sakit Umum Sanglah. Semua data pengamatan dicatat pada dan dikumpulkan kepada peneliti. Analisis data dilakukan setelah pengumpulan data minimum sampel yang diperlukan. Alisis pengobatan juga dilakukan untuk subjek DO dengan kemungkinan terburuk, yaitu, untuk apnea.

Definisi operasional untuk prematuritas adalah <37 minggu. Usia kehamilan itu usia bayi sesuai dengan pengukuran oleh NBS. Bernafas spontan didefinisikan sebagai mampu napas tanpa bantuan ventilator dalam 24 jam pertama kehidupan. Apnea didefinisikan sebagai penghentian pernapasan selama 20 detik, atau 10 detik disertai dengan sianosis atau desaturasi oksigen. Sianosis didefinisikan sebagai adanya warna kebiruan di mukosa mulut, juga dikenal sebagai sianosis sentral. Desaturasi didefinisikan sebagai saturasi oksigen kurang dari 80% dan terjadi selama 5 detik atau lebih, yang diukur dengan oxymetry.

Penelitian ini menerima izin etis dari Penelitian dan Pengembangan Dewan Udayana University Medical School Hospital / Sanglah dan ijin penelitian dari Rumah Sakit Umum Sanglah.

Data deskriptif yang disajikan dalam teks dan tabel. Uji hipotesis Chi-square digunakan untuk membandingkan khasiat aminofilin dan kafein, dengan nilai P <0,05 dianggap signifikan. Jika distribusi data atau kondisi dilakukan tidak memenuhi persyaratan untuk analisis Chi-square, maka dilakukan analisis Fisher. Sebuah analisis risiko relatif (RR) juga dilakukan, dengan 95% CI. Analisis multivariat dengan regresi logistik adalah dilakukan untuk mengidentifikasi variabel pengganggu dalam studi. Perhitungan statistik dibantu oleh SPSS 17 untuk Windows.

HasilSelama masa penelitian, telah

diidentifikasi 132 neonatus dengan usia kehamilan <34 minggu. Empat neonatus memiliki apnea dalam 24 jam pertama kehidupan, dan 8 neonatus adalah usia kehamilan <28 minggu. Sebanyak 120 neonatus memenuhi kriteria inklusi, tapi ada 24 neonatus yang dikecualikan karena kurangnya izin orang tua. Total A dari 96 subyek secara acak dialokasikan ke dalam dua kelompok terapi, masing-masing kelompok terdiri dari 48 subyek (Gambar 1). Terapi diberikan selama 7 hari dan pengamatan dilakukan sampai subjek berumur 10 hari. Selama periode itu, 9 subjek mengkonsumsi <80% dari obat, 6 dari kelompok aminofilin dan 3 dari kelompok kafein. 9 subjek ini dianggap DO. Subyek diperlakukan menurut kelompok mereka dari mulai sampai akhir pengobatan, dan tidak ada subjek beralih kelompok terapi.

Karakteristik subjek awal dua kelompok adalah serupa dalam hal jumlah laki-laki dan perempuan, berat badan rata-rata, usia kehamilan, dan panjang rata-rata penggunaan obat (Tabel 1). Kondisi klinis subyek didasarkan pada diagnosis akhir mereka di rumah sakit. Kami menemukan kondisi klinis yang lebih parah pada kelompok aminofilin dibandingkan kelompok kafein, berkaitan dengan lama tinggal dan tingkat kematian yang lebih tinggi di Kelompok aminofilin (Tabel 2).

Tabel 3 menunjukkan perbandingan khasiat dari aminofilin dan kafein, untuk mencegah AOP. Kami menemukan bahwa kejadian apnea pada kelompok aminofilin lebih sedikit dari pada kelompok kafein, tapi perbedaan ini secara statistik tidak signifikan (RR 0,9; 95% CI 0,5-1,6; P = 0,8).

Ditemukan bahwa muntah menjadi satu-satunya efek samping dari penggunaan methylxantine. Tidak ada kejang atau takikardia. Proporsi muntah adalah serupa antara kelompok aminofilin dan kelompok kafein (RR 1,1; 95% CI 0,5-2,9; P = 1,0).

Peneliti melakukan analisis multivariat dengan regresi logistik untuk menguji kondisi klinis subjek yang dapat bertindak sebagai variabel pengganggu. Analisis mengungkapkan sepsis yang memiliki rasio odds (OR) dari 8,3 (95% CI 2,4 29,2; P = 0,001), sedangkan penyakit membran hialin memiliki OR 15,1 (95% CI 4,3-53,7; P = 0,0001). Kedua kondisi klinis membingungkan variabel yang juga dapat menyebabkan apnea dalam penelitian ini (Tabel 4).

Gambar 1. Study Flowchart

Tabel 1. Karakteristik Subjek

DiskusiKarakteristik awal subyek dari dua

kelompok terapi adalah sama, tetapi pengembangan kondisi klinis selama pengamatan dan masa pengobatan yang disebabkan kelompok aminofilin memiliki risiko yang lebih besar dari apnea karena penyebab lain, dibandingkan untuk kelompok kafein. Hal ini dikonfirmasi oleh lama tinggal dan tingkat kematian yang lebih tinggi pada Kelompok aminofilin setelah observasi. Tingkat kematian di kedua kelompok selama terapi yang serupa, maka kematian bukan disebabkan oleh terapi methylxantine.

Telah ditemukan apnea sebanyak 13/48 (27,1%) dari subyek dalam kelompok aminofilin, dan 15/48 (31,3%) dari subyek pada kelompok kafein, namun, perbedaan ini tidak signifikan (RR 0,9; 95% CI 0,5-1,6; P = 0,8). Kami mengamati aminofilin dan kafein memiliki khasiat yang sama untuk mencegah AOP. Demikian pula, penelitian menemukan khasiat serupa pada aminofilin dan kafein dalam mencegah AOP, meskipun dosis aminofilin mereka adalah lebih rendah daripada penelitian ini. Aminofilin adalah obat-obatan dengan golongan yang sama dengan kafein dan memiliki mekanisme serupa, yaitu, mempengaruhi reseptor adenosin (adenosin A1, A2A dan A3 reseptor) . Aminofilin dimetabolisme oleh tubuh menjadi beberapa bentuk aktif, namun karena pengembangan hati pada bayi premature yang tidak lengkap, beberapa metabolit dari aminofilin tidak dapat diaktivasi. Metabolit aktif yang berasal dari kegunaan aminofilin pada bayi prematur meliputi 25% kafein dan 3-methylxanthine. Oleh karena itu, aminofilin yang diberikan kepada bayi prematur adalah sebenarnya setara

dengan dosis kafein yang lebih rendah, maka, penggunaan aminofilin pada dosis yang tepat akan memiliki efek yang sama seperti kafein pada bayi prematur untuk mencegah AOP.

Sebuah studi sebelumnya tidak merekomendasikan kegunaan aminofilin untuk mencegah AOP, karena penulis menemukan peningkatan insiden apnea setelah penggunakan aminofilin. Sebaliknya, ditemukan khasiat pada aminofilin dan kafein dalam mencegah AOP. Ini mungkin memiliki perbedaan karena penggunaan dosis yang lebih rendah pada aminofilin yang diberikan dalam penelitian mereka, mengakibatkan tingkat rata-rata plasma teofilin 7,1 mg / L, 5 sedangkan dosis aminofilin berdasarkan rekomendasi WHO, mengakibatkan tingkat teofilin plasma 11,6 mg / dL.6 Oleh karena itu penggunaan dosis yang lebih tinggi pada aminofilin mungkin memiliki dicegah apnea.

Penggunaan aminofilin pada bayi prematur mungkin menyebabkan efek samping dan gejala keracunan. Sebuah studi pada tahun 1993 melaporkan bahwa aminofilin dapat mencegah AOP. Dalam penelitian tersebut, dosis aminofilin adalah 25 mg / mL dan diberikan melalui infus intravena secara kontinyu selama lima hari dan plasma rata-rata mereka adalah 12,7 mg / L. Gejala keracunan terjadi di empat subjek, dengan tingkat teofilin plasma mereka dilaporkan menjadi 30,1 mg / L. Dalam penelitian kami, aminofilin diberikan secara oral setiap 12 jam sesuai dengan rekomendasi WHO. Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa dosis ini mengakibatkan tingkat teofilin plasma 7,2-14,5 mg / L, tingkat yang seharusnya tidak menyebabkan gejala keracunan. Efek samping lain adalah muntah. Ditemukan bahwa jumlah kejadian muntah yang serupa pada kedua kelompok: 16,7% pada

kelompok aminofilin dan 14,6% pada kelompok kafein. Muntah pada pasien pengobatan methylxantine dapat disebabkan oleh penurunan fungsi sfingter esofagus yang rendah, stimulasi asam lambung, dan aktivitas GABA yang rendah. Diperlukan penilaian lebih lanjut, apakah muntah merupakan efek samping utama terapi, atau kondisi fisiologis yang sering terjadi pada neonatus.

Insiden apnea pada bayi premature mungkin dipicu oleh beberapa faktor.Pusat pernapasan yang belum matang, dikenal sebagai salah satu penyebab dari AOP. Faktor lain juga mungkin memainkan penting peran dalam kejadian apnea. Pada analisis multivariat mengungkapkan bahwa kejadian apnea pada subjek juga bisa disebabkan oleh sepsis atau penyakit membran hialin. Oleh karena itu, dua kondisi ini tidak dapat diabaikan, meskipun terapi dengan pemberian aminofilin atau kafein dapat mencegah AOP.

Keterbatasan penelitian ini adalah kurangnya fasilitas untuk melakukan pengukuran kadar aminofilin subyek atau kadar kafein. Juga, rancangan penelitian single-blind mungkin telah menyebabkan bias. Untuk meminimalkan bias, peneliti tidak berpartisipasi dalam pengamatan apnea. Bias juga bisa terjadi karena beberapa data apnea dilakukan oleh pengamatan orangtua selama pengobatan di rumah.

Kesimpulannya, aminofilin dan kafein memiliki khasiat yang sama untuk mencegah AOP. Aminofilin dapat dianggap sebagai pengganti kafein untuk pencegahan AOP di Indonesia, jika kafein tidak tersedia. Pasien yang menjalani pengobatan methylxanthine memerlukan pemantauan kondisi klinis, seperti sepsis dan penyakit membrane hyalin.

LAPORAN JURNAL

Efficacy of aminophylline vs. caffeine for preventing apnea of prematurity

Pembimbing:

dr. Hj. Heka Mayasari, Sp.A

DISUSUN OLEH:

Azka Faza Fadhila

2011730126

Kepaniteraan Klinik Stase Pediatri

Rumah Sakit Umum Daerah Cianjur

Program Studi Pendidikan Dokter

Fakultas Kedokteran dan Kesehatan

Universitas Muhammadiyah Jakarta

2015