MEKANISME TERJADINYA NYERI KEPALA PRIMER DAN PROSPEKPENGOBATANNYAHASAN SJAHRIRFakultas KedokteranUniversitas Sumatera Utara

Sebahagian besar orang pernah mengalami nyeri kepala(sefalgi) pada sepanjang hidupnya, terbukti dari hasil penelitian population base di Singapore dari Ho dkk7 didapati prevalensi life time nyeri kepala penduduk Singapore adalah pria 80%, wanita 85% (p= 0.0002). Angka tersebut hampir mirip dengan hasil penelitian pendahuluan Sjahrir dkk7 di Medan terhadap mahasiswa Fakultas Kedokteran USU mendapati hasilpria 78% sedangkan wanitanya 88%. Dari basil pengamatan jenis penyakit dari pasien yang berobat jalan di praktek sore penulis selama tahun 2003, ternyata nyeri kepala menduduki proporsi tempat yang teratas, sekitar 42% darikeseluruhan pasien neurologi.35

Maka dari itu perlu dilakukan perhatian yang serius dan secara kontinyu terhadap perkembangan kemajuan ilmu perihal nyeri kepala ini. Yang disebut sebagai Nyeri kepala primer adalah suatu nyeri kepala tanpa disertai adanya penyebab struktur alorganik. Berdasarkan klasifikasi Internasional

Nyeri Kepala Edisi 2 dari IHS (International Headache Society) yang terbaru tahun 2004: Nyeri Kepala Primer terdiri atas

1. Migraine, 2. Tension type Headache; 3. Cluster Headache and 4. other trigeminal-autonomic cephalalgias

dari Other PrimaryHeadaches.34

Banyak faktor yang berperan dalam mekanisme patofisiologi nyeri kepala primer ini, akan tetapi pada dasarnya secara umum patofisiologinya hamper mirip satu sama lainnya dengan disertai adanya sedikit perbedaan spesifik yangmasing masing belum diketahui selengkapnya dengan benar. Dalam pidato ini di

jelaskan mekanisme perkembangan terkini mengenai neuropatofisiologi dan pengobatan nyeri kepala primer berdasarkan bukti bukti penelitian yang teruji. Lebih tabu mengenai hal mekanisme terjadinya suatu penyakit, maka lebih tabu pula kita mengenai prospek pengobatannya untuk masa mendatang.

Patofisiologi Nyeri kepala.Pada nyeri kepala, sensitisasi terdapat di

nosiseptor meningeal dan neuron trigeminal sentral. Fenomena pengurangan nilai ambang dari kulit dan kutaneus allodynia didapat pada penderita yang mendapat serangan migren dan nyeri kepala kronik lain yang disangkakan sebagai refleksi pemberatan respons dari neurontrigeminalsentral.

lnervasi sensoris pembuluh darah intrakranial sebahagian besar berasal dari ganglion trigeminal dari didalam serabut sensoris tersebut mengandung neuropeptid dimana jumlah dan peranannya adalah yang paling besar adalah CGRP(Calcitonin Gene Related Peptide), kemudian diikuti oleh SP(substance P), NKA(Neurokinin A), pituitary adenylate cyclase activating peptide (PACAP) nitricoxide (NO), molekul prostaglandin E2 (PGEJ2) bradikinin, serotonin(5-HT) dan adenosin triphosphat (ATP), mengaktivasi atau mensensitisasi nosiseptor2.

Khusus untuk nyeri kepala klasterclan chronic parox-ysmal headache ada lagi pelepasan VIP(vasoactive intestine peptide) yang berperan dalam timbulnya gejala nasal congestion dan rhinorrhea.10,14

Marker pain sensing nerves lain yang berperan dalam proses nyeri adalahopioid dynorphin, sensory neuron-specific sodium channel(Nav 1.8), purinergicreseptors(P2X3), isolectin B4 (IB4) , neuropeptide Y , galanin dan artemin reseptor (GFR- 3 = GDNF Glial Cell Derived∝ Neourotrophic Factor family receptor- 3). 29∝

Sistem ascending dan descending pain pathway yang berperan dalam transmisi dan

modulasi nyeri terletak dibatang otak. Batang otak memainkan peranan yang paling penting sebagai dalam pembawa impuls nosiseptif dan juga sebagai modulator impuls tersebut. Modulasi transmisi sensoris sebahagian besar berpusat di batang otak (misalnya periaquaductal grey matter, locus coeruleus, nukleus raphe magnus dan reticular formation), ia mengatur integrasi nyeri, emosi dan respons otonomik yang melibatkan konvergensi kerja dari korteks somatosensorik, hipotalamus, anterior cyngulate cortex, dan struktur sistem limbik lainnya.

Dengan demikian batang otak disebut juga sebagai generator dan modulator sefalgi.25Stimuli elektrode, atau deposisi zat besi Fe yang berlebihan pada periaquaduct grey(PAG) matter pada midbrain dapat mencetuskan timbulnya nyeri kepala seperti migren (migraine like headache).Pada penelitian MRI(Magnetic Resonance Imaging) terhadap keterlibatan batang otak pada penderita migren, CDH(Chronic Daily Headache) dan sampel kontrol yang non sefalgi, didapat bukti adanya peninggian deposisi Fe di PAG pada penderita migren dan CDH dibandingkan dengan kontrol.15

Patofisiologi CDH belumlah diketahui dengan jelas .Pada CDH justru yang paling berperan adalah proses sensitisasi sentral. Keterlibatan aktivasi reseptor NMDA(N-metil-D-Aspartat), produksi NO dan supersensitivitas akan menaikkan produksi neuropeptide sensoris yang bertahan lama. Kenaikan nitrit Likuor serebrospinal ternyata bersamaan dengan kenaikan kadar cGMP(cytoplasmic Guanosine Mono phosphat) di likuor. Kadar CGRP, SP maupun NKA juga tampak meninggi pada likuor pasien CDH.26Reseptor opioid di down regulated oleh penggunaan konsumsi opioid analgetik yang cenderung menaik setiap harinya. Pada saat serangan akut migren, terjadi disregulasi dari sistem opoid endogen, akan tetapi dengan adanya analgesic overusedmaka terjadi

desensitisasi yang berperan dalam perubahan dari migren menjadi CDH.15

Adanya inflamasi steril pada nyeri kepala ditandai dengan pelepasan kaskadezat substansi dari perbagai sel. Makrofag melepaskan sitokin lL1 (Interleukin .1), lL6 dan TNF (Tumor∝ Necrotizing Factor ) dan NGF (Nerve Growth∝ Factor). Mast cell melepas/mengasingkan metabolit histamin, serotonin, prostaglandin dan arachidonic acid dengan kemampuan melakukan sensitisasi treminal sel saraf. Pada saat proses inflamasi, terjadi proses upregulasi beberapa reseptor (VR1, sensory specific sodium/SNS, dan SNS-2)dan peptides(CGRP, SP).14.24

Patofisiologi MigrenCutaneous allodynia(CA) adalah nafsu

nyeri yang ditimibulkan oleh stimulus non noxious terhadap kulit normal 14.27 Saatserangan/migren 79% pasien menunjukkancutaneus allodynia(CA) di daerah kepala ipsilateral dan kemudian dapat menyebar kedaerah kontralateral dan kedua lengan.27

Allodynia biasanya terbatas pada daerah ipsilateral kepala, yang menandakan sensitivitas yang meninggi dari neuron trigeminal sentral(second-order) yang menerima input secara konvergen. Jika allodynia lebih menyebar lagi, ini disebabkan karena adanya kenaikan sementara daripada sensitivitas third order neuron yang menerima pemusatan input dari kulit pada sisi yang berbeda, seperti sama baiknya dengan dari duramater maupun kulit yang sebelumnya.14

Ada 3 hipotesa dalam hal patofisiologi migren yaitu:27

1. Pada migren yang tidak disertai CA, berarti sensitisasi neuron ganglion trigeminal sensoris yang meng inervasi duramater

2. Pada migren yang menunjukkan adanya CA hanya pada daerah referred pain, berarti terjadi sensitisasi perifer dari reseptor meninggal(first order) dan

sensitisasi sentral dari neuron komu dorsalis medula spinalis(second order) dengan daerah reseptifperiorbital.

3. Pada migren yang disertai CA yang meluas keluar dari area referred pain, terdiri atas penumpukan dan pertambahan sensitisasi neuron talamik(third order) yang meliputi daerah reseptif seluruh tubuh.

Pada penderita migren, disamping terdapat nyeri intrakranial juga disertai peninggian sensitivitas kulit. Sehingga patofisiologi migren diduga bukan hanya adanya iritasi pain fiber perifer yang terdapat di pembuluh darah intrakranial, akan tetapi juga terjadi kenaikan sensitisasi set safar sentral terutama pada sistemtrigeminal, yang memproses informasi yang berasal dari struktur intrakranial dan Pada beberapa penelitian terhadap penderita migren dengan aura, pada saat paling awal serangan migren diketemukan adanya penurunan cerebral blood flow(CBF) yang dimulai pada daerah oksipital dan meluas pelan2 ke depan sebagaiseperti suatu gelombang ("spreading oligemia'; dan dapat menyeberang korteks dengan kecepatan 2-3 mm per menit. hal ini berlangsung beberapa jam dan kemudian barulah diikuti proses hiperemia.

Pembuluh darah vasodilatasi, blood flow berkurang, kemudian terjadi reaktif hiperglikemia dan oligemia pada daerah oksipital, kejadian depolarisasi set saraf menghasilkan gejala scintillating aura, kemudian aktifitas set safar menurun menimbulkan gejala skotoma. Peristiwa kejadian tersebut disebut suatu cortical spreading depression (CDS). CDSmenyebabkan hiperemia yang berlama didalam duramater, edema neurogenik didalam meningens dan aktivasi neuronal didalam TNC (trigeminal nucleus caudalis) ipsilateral. Timbulnya CSD dan aura migren tersebut mempunyai kontribusi pada aktivasi trigeminal, yang akan mencetuskan timbulnya nyeri kepala 9.16

Pada serangan migren, akan terjadi fenomena pain pathway pada system trigeminovaskuler, dimana terjadi aktivasi reseptor NMDA, yang kemudian diikuti peninggian Ca sebagai penghantar yang menaikkan aktivasi proteinkinase seperti misalnya 5-HT, bradykinine, prostaglandin, dan juga mengaktivasi enzym NOS. Proses tersebutlah sebagai penyebab adanya penyebaran nyeri, allodynia dan hiperalgesia pada penderita migren.27

Fase sentral sensitisasi padamigren, induksi nyeri ditimbulkan oleh komponen inflamasi yang dilepas dari dura, seperti oleh ion potasium, protons, histamin, 5HT(serotonin), bradikin, prostaglandin Edi pembuluh darah serebral, dan serabut safar yang dapat menimbulkan nyeri kepala. Pengalih komponen inflamasi tersebut terhadap reseptor C fiber di meningens dapat dihambat dengan obat2an NSAIDs(non steroid anti inflammation drugs) dan 5-HT 1B/1D agonist, yang memblokade reseptor vanilloid dan reseptor acid-sensittive ion channel yang juga berperan melepaskan unsur protein inflamator)27

Fase berikutnya dari sensitisasi sentral dimediasi oleh aktivasi reseptor presinap NMDA purinergic yang mengikat adenosine triphosphat(reseptor P2X3) dan reseptor 5-HT IB/ID pada terminal sentral dari nosiseptor C tiber. Nosiseptor C-fiber memperbanyak pelepasan transmitter. Jadi obat2an yang mengurangi pelepasan transmitter seperti mu-opiate, adenosine dan 5-HT IB/ID reseptor agonist, dapat mengurangi induksi daripada sensitisasi sentral.

Proses sensitisasi di reseptor meningeal perivaskuler mengakibatkan hipersensitivitas intrakranial dengan manifestasi sebagai perasaan nyeri yang ditimbulkan oleh berbatuk, rasa mengikat dikepala, atau pada saat menolehkan kepala. Sedangkan sensitivitas pada sentral neuron trigeminal menerangkan proses

timbulnya nyeri tekan pada daerah ektrakranial dan cutaneus allodynia. Sehingga ada pendapat bahwa adanya cutaneus allodynia (CA) dapat sebagai marker dari adanya sentral sensitisasi pada migren.

Pada pemberian sumaptriptan maka aktivitas batang otak akan stabil dan menyebabkan gejala migrenpun akan menghilang sesuai dengan pengurangan aktivasi di cingulate, auditory dan visual association cortical. Hal itu menunjukkan bahwa patogenesis migren sehubungan dengan adanya aktivitas yang imbalance antara brain stem nuclei regulating antinoception dengan vascular control. Juga diduga bahwa adanya aktivasi batang otak yang menetap itu berkaitan dengandurasi serangan migren dan adanya serangan ulang migren sesudah efek obat sumatriptan terse but menghilang.15

Kruit MC34 dalam laporan penelitiannya yang dimuat pada The Journal of American Medical Association Januari 2004 vot 291 mengenai gambaran MRI yang supersensitif pada 161 pasien migren dibandingkan dengan 141 orang tanpa migren. Temuan ini telah mengubah pandangan terhadap migren yang selama ini dianggap sebagai suatu episodic disorder dengan gejala transient menjadi suatu chronic progressive disorder yang mengakibatkan perubahan permanen dari parenkhim otak.

Pada subyek kontrol tanpa migren didapati 38% adanya tiny brain lesion. Penelitimendapatkan adanya lesi diotak yang lebih banyak dan lebih luas pada pasien wanita migren 2 kali banyak dibandingkan dengan laki2 secara signifikan. Pasien yang lebih sering mendapat serangan migren dan juga disertai aura lebih banyak menunjukkan lesi infark dibandingkan tanpa aura.

Patofisiologi Tension Type Headache.Pada penderita Tension type headache

didapati gejala yang menonjol yaitunyeri tekan yang bertambah pada palpasi jaringan miofascial perikranial. Impuls

nosiseptif dari otot perikranial yang menjalar kekepala mengakibatkan timbulnyanyeri kepala dan nyeri yang bertambah pada daerah otot maupun tendon tempatinsersinya28.

TTH adalah kondisi stress mental, non-physiological motor stress, dan miofasial lokal yang melepaskan zat iritatif ataupun kombinasi dari ke tiganya yang menstimuli perifer kemudian berlanjut mengaktivasi struktur persepsi supraspinal pain, kemudian berlanjut lagi ke sentral modulasi yang masing2 individu mempunyai sifat self limiting yang berbeda bedaa dalam hal intensitas nyeri kepalanya.13© 2004 Digitized by USU digital library

Pengukuran tekanan palpasi terhadap otot perikranial dilakukan dengan alat palporneter (yang diketernukan oleh Atkins, 1992) sehingga dapat mendapatkan skor nyeritekan terhadap otot tersebut.

Langemark & Olesen tahun 1987 (yang dikutip oleh Bendtsen28) telah menernukan metode palpasi manual untuk penelitian nyeri kepala dengan cara palpasi secara cepat bilateral dengan cara memutar jari ke2 dan ke 3 ke otot yang diperiksa, nyeri tekan yang terinduksi dinilai dengan skor Total Tenderness Scoring system. Yaitu suatu sistem skor dengan 4 point penilaian kombinasi antara reaksi behaviour dengan reaksi verbal dari penderita:28

Pada penelitian Bendtsen tabun 1996 terhadap penderita chronic tension type headache (yang dikutip oleh Bendtsew8) teryata otot yang mempunyai nilai Local tenderness score tertinggi adalah otot Trapezeus, insersi otot leher dan ototsternocleidomastoid. 28

Nyeri tekan otot perikranial secara signifikan berkorelasi dengan intensitas maupun frekwensi serangan tension type headache kronik. Belum diketahui secara jelas apakah nyeri tekan otot tersebut mendahului atau sebabakibat daripada nyeri kepala, atau nyeri kepala yang timbul dahulu baru timbul nyeri tekan otot.

Pada migren dapat juga terjadi nyeri tekan otot, akan tetapi tidak selalu berkorelasi dengan intensitas maupun frekwensi serangan migren.

Nyeri miofascial adalah suatu nyeri pada otot bergaris termasuk juga struktur fascia dan tendonnya.35 Dalam keadaan normal nyeri miofascial di mediasi oleh serabut kecil bermyelin (Aoc) dan serabut tak bermyelin (C), sedangkan serabut tebal yang bermyelin (A dan∝ AB) dalam keadaan normal mengantarkan sensasi yang ringan/ tidak merusak (inocuous). Pada rangsang noxious dan inocuous event,seperti misalnya proses iskemik, stimuli mekanik, maka mediator kimiawi terangsang dan timbul proses sensitisasi serabut Aa dan serabut C yang berperan menambah rasa nyeri tekan pada tension type headache.

Pada zaman dekade sebelum ini dianggap bahwa kontraksi dari otot kepala dan leher yang dapat menimbulkan iskemik otot sangatlah berperan penting dalam tension type headache sehingga pada masa itu sering juga disebut muscle contraction headache.

Akan tetapi pada akhir2 ini pada beberapa penelitian2 yang menggunakan EMG( elektromiografi) pada penderita tension type headache ternyatahanya menunjukkan sedikit sekali terjadi aktifitas otot, yang tidak mengakibatkaniskemik otot,jika meskipun terjadi kenaikan aktifitas otot maka akan terjadi pulaadaptasi protektif terhadap nyeri. Peninggian aktifitas otot itupun bisa juga terjaditanpa adanya nyeri kepala.

Nyeri myofascial dapat di dideteksi dengan EMG jarum pada miofascial triggerpoint yang berukuran kecil beberapa milimeter saja (tidak terdapat pada semua otot)28

Mediator kimiawi substansi endogen seperti serotonin( dilepas dari platelet),bradikinin( dilepas dari belahan precursor plasma molekul kallin) dan Kalium (yangdilepas dari sel otot), SP dan CGRP dari aferens otot berperan sebagai stimulant sensitisasi terhadap nosiseptor otot skelet. Jadi

dianggap yang lebih sahih pada saat ini adalah peran miofascial terhadap timbulnya tension type headache.

Untuk jenis TTH episodik biasanya terjadi sensitisasi perifer terhadapnosiseptor, sedang yang jenis kronik berlaku sensitisasi sentral. Proses kontraksiotot sefalik secara involunter, berkurangnya supraspinal descending pain inhibitoryactivity, dan hipersensitivitas supraspinal terhadap stimuli nosiseptif amat berperanterhadap timbulnya nyeri pada Tension type Headache. Semua nilai ambangpressurepain detection, thermal & electrical detection stimuli akan menurun di sefalikmaupun ekstrasefalik28

Stress dan depresi pada umumnya berperan sebagai faktor pencetus(87%), exacerbasi maupun mempertahankan lamanya nyeri kepala.33 Prevalensi life time depresi pada penduduk adalah sekitar 17%. Pada penderita depresi dijumpai adanya defisit kadar serotonin dan noradrenalin di otaknya.

Pada suatu penelitian dengan PET Scan, ternyata membuktikan bahwakecepatan biosintesa serotonin pada pria jauh lebih cepat 52% dibandingkan denganwanita. Dengan bukti tersebut di asumsikan bahwa memang terbukti bahwa angka kejadian depresi pada wanita lebih tinggi 2- 3 kali dari pria.32.36

CGRP immunoreactive fibres bermula dari ganglion trigeminal yangmenginervasi pembuluh darah serebral bagian kranial. Terletak di serabut safarperivaskuler yang mensupply sebahagian arteri serebral besar (seperti misalnyaarteri ternporalis superfisial) dan pial arteriole dipermukaan korteks.CGRP didapati dalam jumlah yang terbanyak (40% dari sel body semua selneuron) bersamaan dengan SP(18%), dan neurotransmitter lain NOS(15%), dan PACAP(20%) di serabut sensoris trigeminal perivaskuler. 2,10

Fungsi CGRP di neuron sensoris belumlah jelas sekali, diduga berfungsisebagai vasodilator atau "anti-vasokonstriktor".11 Stimuli pada serabut safar sensoris tersebut mengakibatkan pelepasan CGRP sehingga

menyebabkan vasodiiatasi serebral terutama arteri serebri media. CGRP juga berperan sebagai mediator dalam proses inflamasi neurogenik dan CGRP juga berpengaruhmenurunkan tekanan darah .Pada saat serangan migren datang ternyata CGRP meninggi dalam darah didaerah vena jugularis ekstema (cephalic release) yang kemudian mengalir ke daerah jaringan ekstrakranial seperti pada duramater danganglion Gasseri, sedangkan didaerah ekstrakranial lain tidak meninggi .2

CGRP bukan hanya dapat berperan sebagai penyebab timbulnya proses nyeri kepala seketika, akan tetapi berperan menginduksi timbulnya migren. CGRP akan meninggi pada penderita migren maupun nyeri kepala klaster 10,12 Sehingga peptide CGRP ini menjadi suatu marker bagi penderita migren.Sedangkan VIP menjadi suatu marker bagi aktifitas parasematik . Pada saat serangan migren kadar SP tidak meninggi, sehingga diduga bahwa SP tidak ikut berperan dalam bagian proses nosisepsi vaskular.NOS & PACAP peranan NO pada sistem sensoris belum jelas benar, kan tetapi diduga kuat bahwa NO berpatisipasi dalam patogengenisis timbulnya sefalgi primer.10,13No juga berperan sebagai mediator pelepasan CGRP untuk menginduksi nyeri Kepala. NO mempunyai sifat otoinduksi dimana akan terjadi produksi NO yang berlama. Trannmitter2 tersebut dilepas pada ruang perivaskuler dan kemudian mengalir difus kedarah vena.2

OS (Nitric Oxyde Synthesa)serabut saraf perivascular terutama disirkulasi seberal pembuluh darah besar dan didaerah sphenopalatina dan ganglia oticucum.10,12

Adanya NOS Immunureactivy didalam sel bodi saraf trigeminal menunjukan bahwa NO berperan dalam induksi timbulnya migren, TTH dan nyeri kepala klaster.10,13

NO dilepas dari endotel atau dari saraf perivaskuler, dan mengaktifkan sistem guanylate cyclase pada sel otot polos. Kejadian ini mengakibatkan penurunan kadar Ca++intraseluler, vasodilatasi dan ini akan

mengaktivasi struktur pain sensitive disekitar pembuluh darah kranial10

Diduga pada tension type headache aktivasi terhadap brain stem interneuron lebih sedikit sedikit dibandingkan dengan migren 3. Keadaan tersebut diatas menyokong teori bahwa nyeri kepala disebabkan aktivitasi batang otak. Keberadaan PACAP bersamaan dengan SP dan CGRP diserabut saraf dan ganglia. Ia terdapat di dorsal horn medula spinalis, dan di sel bodi ganglia spinal spinal dan ganglia trimegeminal, diganglia dan parasimpatik, homolog dengan VIP.PACAP berperan penting sebagai neuromodulator di sistem sensorik dan otonomik. PACAP membuat dilatasi dan kenaikan ceberal blood flow10

SP & NEUROKININSubstance (SP) adalah suatu

neuropeptide pain transmitter yang berfungsisebagai nosisepsi modulator, inflamsi neurogenik dan menjadi suatu bagian integralCNS pathway dari stress psikologis4.

Juga Substance P berfungsi sebagai vasodilator yang potensial10. Jika timbul suatu stress maka Subtance P akan dilepas sebagai respon terhadap stress atau depresi tersebut.

Substance P adalah termasuk salah satu jenis famili neurokinin. HANya jenis reseptor Neurokinin 1 (NK1) yang mempunyai afinitas kuat dengan substance P. SUbstance P juga berperan sebagai transmitter nosiseptif primer di serabut saraf aferen sensoris (C Fibers). pada beberapa penelitian diduga bahwa SP terlibat dalam ekstrapasasi plasma dari post – capitallary venules di duramater pada saat serangan nyeri kepla primer10.

SP-Immunoreactive nerve fibers berasal dari ganglion trigeminal, dijumpai banyak berlebihan di pembuluh darah anterior daripada Sirkulus Willisiii, terutama arteri serebri anterior dan juga disebahagian vena serebral. Serabut saraf perivakular tersebut jug berada di ganglia radiks dorsalis servekalis superior10

SP dan NK1 banyak konsentrasinya kornu dorsalis medula spinalis akan tetapi

terdapat juga beberapa tempat SSP ( Sistem Saraf Pusat)yaitu di sistem limbik, termasuk di hipotalamus, amygdala yang mengurus behaviour emosional. Substance P mengatur regulasi transmisi sinaptik di Kornu dorsalis dan seterusnya memproses informasi noxious sensory cutaneous ke otak,terintegrasi dalam semua proses nyeri, stress, ansietas, muntah2, tonus kardiovaskuler, stimulasi sekresi saliva, kontraksi otot polos, dan vasodilatasi.4

Serotonin dan nor-epinefrinSerotonin(5-HT) dan nor-epinefrin(NE)

adalah neurotransmitter yang berperan dalam proses nyeri maupun depresi, yang mengurus mood dan depresi terletak di korteks prefrontal dan sistem limbik, sedangkan yang mengurus painmodulating circuit terletak di amygdala, periaquaductal gray(PAG), dorsolateral pontine tegmentum(DLPT), dan rostroventral medulla(RVM). Modulasi efek serotonin di otak menunjukkan efek impulsif, modulasi sexual behaviour; appetite dan agresi. Sedang NE sistem menunjukkan modulasi waspada, sosialisasi, energi, dan motivasi.

Kalau keduanya bersamaan maka ia akan memodulasi ansietas, iritabilitas, nyeri, mood, emosi dan fungsi kognitif. Pada penderita depresi dijumpai adanya deficit kadar serotonin dan norad renalin di otaknya20.22.23

Platelet mempunyai kemiripan fungsi, bentuk, biokimiawi maupun farmakologikal dengan serotonergic nerve ending. Platelet sendiri tidak mensintesa 5HT, akan tetapi hanya tempat menumpuknya 5HT yang berasal dari sirkulasi di plasma dan terutama yang berasal dati enterochromaffin tissue daripadatraktusgastrointestinal 28

Serotonin platelet (Platelet 5HT) disimpan dalam bentuk granul padat yangakan berubah secara lambat sekali jikalau sifat farmakologikalnya tidak aktif.Sebaliknya pada plasma 5HT ekstraselular sangat cepat berubah danfarmakologikalnya aktif. Kadar 5HT di platelet dan plasma mengekspresikan

kandungan 5HT di serotonergic nerve ending dan sinaps. Banyak laporan penelitianmengenai metabolisme dan kadar 5HT pada TTH, yang mendapatkan hasil yangberbeda beda secara tidak konsisten. Akan tetapi pada dasarnya disimpulkan bahwapasien dengan Episodik TTH menunjukkan platelet 5 HT uptake akan berkurang, danterdapat peninggian kadar platelet 5HT dan plasma 5HT. Sedangkan pada TTH kronikdidapati kadar platelet 5HT ataupun plasma 5HT adalah normal atau menurun28

5HT adalah suatu neurotransmitter penting yang berperan dalam modulasinyeri secara kompleks. Yaitu sebagai antinociceptive pathway ascending maupundescending dari brain stem ke spinal cord. Efek antinoseptif dari 5 HT dimediasi olehbeberapa macam subtipe reseptor 5 HT J, 5-HT 2, 5-HT 3 yang diikuti oleh denganpeninggian sensitifitas nyeri pada penderita TTH kronik.23 Serotonin reseptor jugaberperanan penting pada sistem u"igeminovaskuler. Begitu kompleksnya peran 5 HT,seperti misalnya jika terjadi aktifivasi reseptor 5HT1A mempunyai efek aksi fasilitasidan inhibisi proses nosiseptif spinal. Reseptor2 5HT tersebar di meningens, beberapalapis korteks, struktur otak bagian dalam, dan paling banyak di inti2 di batang otak.

Neurotransmitter maupun neurokimiawi lain yang berperanan pada prosesnyeri kepala maupun migren adalahjenis katekolamin seperti misalnya noradrenalin/norepinefrin & dopamin yang terutama banyak dijumpai di locus ceruleous. Yang berperanan sebagai media proses vasokonstriksi maupun vasodilatasi dan pelepasan asam lemak bebas yang berguna sebagai signal kepada platelet untuk melepaskan serotonin.

Norepinefrine dan serotonin berperan sangat penting dalam fungsi endogen pain-supressing descending projection. Stress yang kronik memproduksi peninggian aktivitas

tyrosine hydroxylase, yaitu suatu enzym yang terlibat dalam biosintesa NE di LC. Pada suatu penelitian terhadap pasien depresi ternyata didapati pengurangan kadar NE dan metabolitnya, dan homovanilic acid(metabolit dari dopamin) di darah venoarteriai.Komponen Dorsal Raphe Nucleus (DRN) didalam PAG mengirim pancaran serotonergik ke korteks serebri dan pembuluh darah, yang dapat melancarkan neuron excitability dan vasomotor kontrol. Aktivitas metabolik yang abnormal dari PAG dapat menyebabkan area ini menjadi lebih peka dan mudah rusak terhadap modulasi reseptor sesudah penggunaan obat2an abortif maupun analgetikum yang terlampau sering .15

Stimulasi dari perbagai reseptor analgesik di batang otak mempunyai efek terhadap 5 HT dan mempunyai efek yang unik bagi penderita migren. Penggunaan analgesik seperti acetaminophen, memacu pelepasan 5HT dari raphe spinal pathway yang melakukan upregulation dari 5HT2A receptor. 5HT2A reseptor sebagai mediator bagi neuronal excitability dan memperkuat transmisi nosiseptif. Lebih banyak 5HT 2A reseptor maka otak lebih excitable, , dan jatuh dalam keadaan hiperalgesi, nilai ambang nyeri kepala turun, dan frekwensi maupun derajad keparahan nyeri kepala akan bertambah.15

Pengobatan farmakologik untuk nyeri kepala primer. Prospek obat2 baru Serotonin agonist, opioids, baclofen(GABAB agonist) dan clonidine menginhibisi pelepasan antidromic SP dengan cara mengaktivasi presinaps.14NMDA reseptor memainkan peran dalam fenomena wind-up dan f sensitisasi sentral. Pemberian ketamine secara sistemik dapat mengurangi allodynia dan hyperalgesia.14 Ketamine adalah suatu NMDA antagonis dapat dipakai untukmemodulasi nyeri kronik.11

Akan tetapi berdasarkan penelitian akhir ternyata golongan NMDA bloker seperti Ketamine, dextrophan, dan memantine tidak bermanfaat terhadap migren, sehingga tidak direkomendasikan sebagai obat r migren 27

Artemin adalah salah satu jenis family dari Glial cell-Derived Neurotrophic Factor(GDNF) mempunyai efek antihyperalgesik dan antiallodynic effect dengan cara menormalisasi pelepasan CGRP, SP dan P2X3 receptors, neuropeptide Y. Reseptor yang selektif terhadap artemin belum dapat secara pasti diidentifikasi. Artemin diProduksi ljuga disepanjang pembuluh darah yang melayani akson simpatis29

Obat2an non selective serotonin reuptake inhibitor(NSSRi) seperti : amitriptilin secara signifikan dapat sebagai profilaksis thd nyeri TTH kronik, mengurangi intensitas, durasi dan frekwensi sekitar 30% . sedangkan obat antidepresan lain seperti highly selective SHT reuptake inhibitor(citalopram) hanya mengurangi 12% saja secara tidak signifikan.28

Antidepresan juga mempunyai efek analgetik secara langsung dengan menghambat serotonin reuptake, ternyata amitriptilin mempunyai efek analgetik lebih besar dibandingkan obat2an SSRIs dan noradrenaline reuptake inhibitors. Diduga efek analgetiknya terutama dari ,efeknya sebagai NMDA reseptor antagonis.28

Amitriptilin juga mempunyai fungsi potensiasi terhadap efek opioid endogen. Dibuktikan bahwa kadar Met-enkephalin di likuor serebrospinal penderita TTH kronik meninggi, akan tetapi kadar βendorphin normal.

COX-2 Inhibitor juga berperan di mekanisme nosiseptif sentral. COX 2 Inhibitor dapat mengurangi proses neuronal spreading depression dan nociceptive excitoxicity yang di mediasi oleh NMDA.5 Selektif COX-2 inhibitoryang dapat menembus otak juga mempunyai efek terapeutik yang baik.14

COX-2 inhibitor mempunyai potensi analgetik inti inflamasi yang sama dengan indometasin dan mempunyai tolerabilitas yang lebih baik 5

Capsaicin sistemik berperan sebagai neurotoksin sensoris yang menurunkan kadar SF-immunoreactive nerve fibers.dan NKA immunoreactive nerve fibers di cerebral

vasculature. Seperti diketahui bahwa letak SP bersama sama dengan NKA di cerebrovascular nerve fibers dan di sel bodies dalam ganglion trigeminal.10 Capsaicin secara akut atau kronik dapat menurunkan neurotransmitter SP di sensory fibers, terutama pemberian secara topikal.14

Capsaicin olesan mengaktivasi gerbang reseptor vanilloid(VR-I) sehingga kation dapat melewati sel11

Nitric Oxide Synthase(NOS) inhibitor (L-NAME) telah terbukti efektif untuk pengobatan migren akut dan TTH kronik?2,12,13

Pada akhir2 ini sudah mulai dibuat percobaan suatu CGRP bloker untuk pengobatan migren.1

Sudah dimulai penelitian mengenai penggunaan Substance P antagonist, NK 1 antagonis untuk pengobatan untuk menginhibisi inflamasi neurogenik, nyeri dan depresi maupun anxiety.4

Obat2an 5HT IBID reseptor agonist seperti sumatriptan dapat menurunkan kadar CGRP. Jika stimulasi daripada 5-HT IB,ID oleh goltriptan maka dapat menghilangkan serangan akut migren

Antikonvulsan seperti Carbamazepin, phenytoin, lidocaine (dan analog oralnya : mexiletine) memblokade sodium channel secara tidak spesifik dan mengurangi excitabilitas neuron di C nosiseptor yang telah mengalamisensitisasi. Lamotrigine menstabilkan salah subtype dari sodium channel, karena itu dapat menghambat mengurangi pelepasan glutamat.14

Gabapentin yang mempunyai struktur analog dengan GABA (meskipun reseptornya maupun fungsi biokimiawinya belum diketahui dengan jelas) ternyata mempunyai efek untuk pelepasan GABA ataupun sintesa GABA. Sehingga gabapentin dapat digunakan untuk pengobatan postherpetik neuralgia, neuropatik pain syndroma lainnya dan migren.14

Valproic acid suatu GABA agonist menaikkan efektifitas GABA dengan cara menginhibisi katabolisme GABA dan

menghambat ekstravasasi plasma diduramater. Valproate sekarang ini dipakai untuk profilaksis migren dan nyeri neuropatik di USA.14.24

Butalbital (barbiturate yang beraksi dengan cara potensiasi pada GABA reseptor) juga digunakan untuk pengobatan migren.14

Topiramate telah diteliti keberhasilannya untuk pengobatan CDH yang terdiri atas kronik migren dan analgesic overused, didapati dapat mengurangi frekwensi nyeri kepala pasien(p<0.0007)31

Mepyramine adalah suatu H1 antagonis yang dapat meblokade proses histamine induced headache, sedangkan untuk NTG(nitriglycerine) induced headache dapat diblokade dengan steroid yang dapat menginhibisi iNOS(inducable Nitric Oxide Synthase) sehingga dapat menurunkan produksi NO inducable,12

Pengobatan migren.US Headache Consortium (dikutip dari American Academy of Neurology 2000)merekomendasikan beberapa macam obat untuk terapi migren akut berdasarkandata evidens penelitian paling tidak/sedikitnya ada 2 double blind, placebo controlledstudies, plus a positive clinical impression of effect sebagai berikut 27 :1. Acetaminophen plus aspirin and caffeine2. oral aspirin3. oral ibuprofen4. oral naproxen sodium5. intranasal butorphanol6. dihydroergotamine SC, IM, IV7. dihydroergotamine and antiemetic IV8. intranasal dihydroergotamine9. prochlorperazine10. oral rizatriptan11. oral naratriptan12. sumatriptan SC, intrasanal, oral13. oral zolmitriptanDi USA saat ini obat triptan yang beredar dan telah di approved olehFDA(Food and Drug Administration) ialah sumatriptan, zolmitripta natatriptan,

rizatriptan, almotriptan, frovatriptan, eletriptan. Triptan adalah selektif 5 HT agonist,yaitu pada 5HT1B reseptor di arteri intrakranial dan pada 5HT1D reseptor di trigeminalnerve terminal arteri2. Triptan2 tsb dapat menghambat proses sentral sensitisasidan memblokade perkembangan CA.27

Obat2an yang sering dipakai & mekanismenya : 211. Acetaminophen: inhibisi sintesa

prostaglandin di CNS, inhibisi aktifitas nosiseptif via reseptor 5HT

2. Aspirin: inhibisi sintesa prostaglandin dan leukotriene

3. NSAIDs : inhibisi sintesa cyclooxygenase, prostaglandin, lipoxygenase & leukotriene, prostaglandin receptor antagonism

4. Caffeine: Stimulasi reseptor adenosine, enhanced analgesia, memperbesar potensi absorbsi gastrointestinal

5. Ergots(ergotarnine tartrate, dihydroergotamine) : suatu selektif arterial konstriktor yang kuat dan mempunyai daya ikat kuat melalui otot dinding arteri.

6. Opioids: stimulasi reseptor opioid endogen7. Triptans : berikatan dengan reseptor 5HT1B,

5HT1D, 5HT1F, menginhibisi neuronal dengan cara blokade aferen sensoris pada n.trigeminal, memblokade pelepasan vasoactive peptide dan juga proses inflamasi neurovaskuler di dura maupun meningens. Juga mempunyai efek vasokonstruksi dari pembuluh darah serebral dan dural yang mengakibatkan pengaruhnya terhadap cerebral blood flow.

8. steroids: anti inflamasi terhadap neurogenik inflamasi steril, mengurangi edema vasogenik, inhibisi terhadap dorsal raphe nuclei.

9. Betabloker : Inhibisi pelepasan NE dengan cara blokade pre junctional beta receptors, memperlambat reduksi dari aktivitas tyropsine hydroxylase dalam hal sintesa NE, efek agonis pada 5HT1 reseptor, efek antagonis pada 5HT2

10. Ca Channel antagonis : mempengaruhi Ca influx dalam mencegah vasokonstruksi dan pelepasan SP

11. Cyproheptadine: Potent 5HT1 & 5HT2 antagonist

12. Pizotifen : 5HT2 antagonist13. SSRI antidepresan: Selective serotonin

reuptake inhibitor

Pengobatan non farmakologik untuk nyeri kepala primer.Pengobatan Alternatif

Zanchin G,dkk8meneliti penggunaan self-manipulasi penanggulangan nyerikepala primer pada sekitar 400 penderita di dua kota Padua dan Parma HeadacheCentres, Italy. Ternyata 65% (258 orang) menggunakan beberapa 21 jenis selfmanipulasi terhadap beberapa letak di kepalanya untuk mengatasi nyeri kepalanyatersebut. Yaitu 30% melakukan kompresi/penekanan, 27% kompres dingin, 25%massage/pijit, 8% kompres panas terhadap daerah kepalanya yang dirasa sakit. Dariself manipulasi tersebut ternyata hanya dapat mengurangi nyerinya secara temporersekitar 8% saja. Kelihatan disini bahwa manipulasi kompresi/penekanan lebihbermanfaat dibandingkan dengan manipulasi lainnya. Kompresi/penekanandilakukan dengan tangan, jari atau benda yang padat ataupun dengan diikat dengansaputangan. Kompres dingin dengan cara handuk dingin atau dengan ice bag.Massage/pijit dengan self massage, pijit sendiri atau di pijit oleh orang lain. Komprespanas dengan cara, handuk panas, hair dryer atau dengan hot shower.Djali D & Sjahrir H18 telah melakukan penelitian pada penderita nyerikepala(285 orang) di poliklinik sefalgi FK.USU/RS HAM Medan, didapati usahapenanggulangan nyeri kepala paling banyak dengan membeli obat bebas analgetik(20.4%) , ke dukun (17.9%), tidur (11.6%).

Pada penelitian von Peter dkk6 menunjukkan bahwa sekitar 86% daripenderita nyeri kepala yang datang berobat ke klinik nyeri kepala New YorkPresbyterian Hospital, USA sering menggunakan pengobatan alternatif sepertimassage(42%), exercise (3 0%), acupuncture (19%),biofeedback(15%),chiropractic(15%), herbs(15%), vitamin/nutritional supplements (14%) lain seperti yogyhomeopathy dan aromatherapy. Ternyata penggunaan pengobatan alternatif jenisacupunture/acupressure, exercise, chiropractic manipulation, relaxation therapy,ma.ssage, biofeedback dan herbs dapat menolong sekitar 60% dari penderita.6© 2004 Digitized by USU digital libraryBotulinum toxin A.(BTX A)Terapi nyeri kepala dengan botulinum toxin A adalaq relatif baru.Bagaimanamekanisme BTX A dapat mengurangi nyeri kepala yang tepat belum lab diketahui.Diduga BTX A mempunyai target menurunkan CGRP maupun SP, dan sebagai musclerelaxant.30Evers S dkk19telah melakukan review meta analisis berdasarkan evidence basedmedicine criteria terhadap beberapa penelitian mengenai penggunaan botulinumtoxin A terhadap beberapa jenis-jenis kepala primer. Untuk 13 penelitian padatension type headache hanya ada 2 penelitian yang memenuhi syarat evidence Idengan hasil yang negatif, untuk 4 penelitian pada migren didapati 1 yang positifdan 1 yang negatif yang memenuhi syarat evidence 1 ( well design, randomised,controlled study and sufficient number of patients). untuk untuk evidence II (welldesigned, randomized,controlled study but insufficient samples) hanya 1 yangpositif, sedang yang evidence III( well designed,descriptive study) ada 3 studi yangpositif. Sedangjenis cervicogenic headache, cluster headache, chronic paroxismal

hemicrania hanya dilaporkan positif pada laporan kasus saja( evidence N).Pada penelitian Ondo dkk30 pada 60 pasien nyeri kepala kronik yang diambilsecara random, double blind; placebo controlled, parallel study terhadap chronictension headache dan chronic migraine. Pada pasien tersebut dilakukan penyuntikanBTX A dan diikuti selama tiap 12 minggu, ternyata menunjukkan hasil perbaikannyeri kepala sesudah pengobatan dalam 8-12 minggu (p<0.05). Akan tetapi dalamtulisan tersebut, penelitijuga mengutip beberapa penelitian sebelumnya yangmenunjukkan bahwa penyuntikan dengan memakai air garam salin, ataupun hanyamenyuntikkan jarum suntik kosong ternyata juga menunjukan hasil perbaikan nyerikepala pada pasien tension type headache.30

PenutupSeperti yang telah diterangkan diatas, begitu kompleks mekanismebagaimana terjadinya nyeri kepala primer yang melibatkan perubahan neurokimiawidikepala, perubahan dinding pembuluh darah otak, aktivasi serabut safar trigeminaldan batang otak dll nya, yang dapat ditimbulkan oleh pelbagai faktor pencentusseperti stres, depresi, makanan tertentu, cuaca dll nya. Dan ternyata pengobatannyeri kepala tidak dapat ditanggulangi dengan satu macam cara dan satu macamobat saja. Perlu penangangan yang komprehensif mulai dari berbagai macam carafarmakologis maupun yang non farmakologis, termasuk pengobatan altematif.

Kepustakaan.Goadsby PJ. Neurovascular headache and a midbrain vascular malformation:evidence for a role of the brain stem in chronic migraine. Cephalalgia 2002; 22: 107-

Lassen Lh, Hadersley PA, Jacobson VB, Inversen HK, Perling B, Olesen J. CGRP mayPlay a Causative role in migraine. Cephalalgia . 2002 ; 22 : 54-61Milanov I, Bogdanova D. Trigemino-cervical reflex in patients with headache.Cephalalgia 2003;23:33-38Lindsay DeVane C. Substance P: A Era, a New Role. Pharmacotherapy 2001; 21(9):1061-1069.Piovesan EJ, Zukerman E, Kowacs PA, Werneck LC. COX-2 inhibitor for the treatmentof idiopathic stabbing headache secondary to cerebrovascular diseases. Cephalalgia2002;22: 197-200.von Peter S, Ting W, Serivani S, Korkin E, Okvat H, Gross M.et al. Survey on theusecomplementary and alternative medicine among patients with headachesyndromes.Cephalalgia 2002;22:395-400.Ho KH, Ong BKC. A community based study of headache diagnosis and prevalence inSingapore. Cephalalgia 2002;23:6-13Zanchin G, Maggioni F, Granella F, Rossi P, Falco L, Manzoni GC. Self-administexedpain-relieving manoeuvres in primary headaches. Cephalalgia 2001 ;21 : 718-726.Lauritzen M. Cortical spreading depression in migraine. Cephalalgia 2001;21: 757-Edvinsson L. Sensory nerves in man and their role in primary headaches. Cephalalgia2001;21:761-764Jensen TS. Recent advances in pain research: implications for chronic headache.Cephalalgia 2001.21:765-769Iversen HK. Human migraine models.Cephalalgia2001;21:781-785Jensen R. Mechanisms of tension type headache. ;Cephalalgia 2001;21:786-789Bolay H, Moskowitz MA. Mechanism of pain modulation in chronic syndromes.Neurology 2002;59(suppl):S2-S7Lake III AE, Saper JR. Chronic Headache: New advances in treatment strategies.Neurology 2002;59(Suppl 2):S8-S 13.

Bolay H, Reuter U, Dunn A, Chiarugi A, Boas D, Moskowitz M. Meningeal and centraltrigeminovascular activation following cortical spreading depression. Cephalalgia2001 ;21: 526Sjahrir H, Nasution D, Rambe H. Prevalensi nyeri kepala paroksismal padamahasiswa FK.USU Medan. dibacakan di Biennieal Meeting PNPNCh, Surabaya 1978© 2004 Digitized by USU digital libraryDjali D, Sjahrir H. Pola penderita sefalgia pada poli neurologi FK.USU/RSHAM Medan.Dibacakan padaPIT/Muker Perdossi, Malang 1998Evers S, Rahmann A, Vollmer-Hasse J, Hussteds IW. Treatment of headache withbotulinum toxin A- a review according to evidence-based medicine criteria.Cephalalgia 2002;22:699-710.Gallagher RM. The Pain-Depression Conundrum: Bridging the Body and Mind. 21 stAnnual Scientific Meeting of the American pain Society. 2002Headache Council Philippine Neurological Association:Management in children and Adults. 1 st Edition. 2000Gutman D, Nemeroff CB. The Neurobiology of Depression. Laboratory ofNeuropsychopharmacology, Department of Psychiatry, Emory University School ofMedicine,Atlanta,http://www.medscape.com/viewrogram/2123 pnt CME Medscape 2002.Hindmarch I. Beyond the monoamine hypothesis: mechanisms, molecules andmethods. Euro Psychiatry 2002; 17 Suppl 3: 294-299Buzzi MG, Tassolrelli C, Nappi G. Peripheral and central activation of trigeminal painpathways in migraine: data from experimental animal models. Cephalalgia2003;23(Suppl.l): 1-4Cecchini AP, Sandrini, Fokin IV, Moglia A, Nappi G. Trigeminofacial reflexes in

primary headaches. Cephalalgia 2003;23(Suppl 1 ):33-41Gallai V, Alberti A, Gallai B, Coppola F, Floridi A, Sarchielli P. Glutamate and niticoxide pathway in chronic daily headache: evidence ftorn cerebrospinalfluid.Cephalagia 2003 ;23: 166-174Landy SH. Migraine Headache and Allodynia: Early Use of Triptans to ImproveOutcome. Director, Wesley Headache Clinic, Memphis, Tennessee. Depart ofNeurologyUniversityofTennessee.USA.http://www.medscape.com/viewrogram/464138 pnt CME Medscape Aug 2003BendtsenL.Centralsensitizationpathophysiological mechanisms. Cephalalgia 2000;20:486-508Machelska H, HeppenstallPA,SteinMed2003;9(11): 1353-1354Ondo WG, Vuong KD, Derman HS. Botulinum toxin A for chronic daily headache: arandomized, placebo-controlled, parallel design study. Cephalalgia 2004;24:60-65Silvestrini M, Bartolini M, Coccia M, Baruffaldi R, Taffi R, Provinciali I. Topiramate inthe treatment of chronic migraine. Cephalalgia 2003;23:820-824Gutman D, Nemeroff CB. The Neurobiology of Depression. Laboratory ofNeuropsychopharmacology, Department of Psychiatry, Emory University School ofMedicine,Atlanta,http://www.medscape.com/viewrogram/2123 pnt CME Medscape 2002.© 2004 Digitized by USU digital libraryDeNoon D.Migraine Linked to Brain Lesions, damage worse with more frequent, moremigraines.2004

http://content.health.msn.com/content/article/81/96863.htmThe International Classification of Headache Disorders,2nd Edition. Cephalalgia2004;42 SupplementSjahrir H. Insidens jenis penyakit pasien yang berobat jalan dipraktek klinik sarafKlinik spesialis Bunda tahun 2003Kandel ER.Disorders of Mood:Depression, Mania, and Anxiety Disorders. In Principlesof Neural Science Ed. Kandel ER, Schwartz JR, Jessel MT. McGraw-Hill HealthProfessions Division 2000; p 1209-1226.