Patologi

Karsinoma duktal in situ (DCIS) merupakan tipe paling sering dari noninvasive breast cancer, berkisar15% dari semua kasus baru kanker payudara di USA. In situ berarti di tempat, sehingga duktal karsinoma in situ berart pertumbuhan sel tak terkontrol yag masih dalam duktus. Oleh karena itu beberapa pakar meyakini DCIS merupakan lesi precancer. Umumnya lesi tunggal, terjadi dalam satu payudara tapi pasien dengan DCIS resiko juga lebih tinggi untuk menderita kanker kontra lateral. Sangat sedikit kasus DCIS muncul sebagai massa yang teraba, umumnya didiagnosis engan mamografi gambaran yang sering berupa mikrokalsifikasi yang berkelompok (clustered nicrocalcifications). DCIS terkadang muncul sebagai pathologic nipple discharge dengan atau tanpa massa. Dengan terapi tepat dan segera, rata-rata survival lima tahun ( five-year survival) untuk DCIS mencapai 100%.

Karsinoma lobular in situ (LCIS), ditandai oleh adanya perubahan sel dalam lobus atau lobulus. Insiden tak sering (4200 kasus pertahun di USA) dan resiko untuk menderita kanker payudara invasif sedikit lebih kecil dibanding DCIS. Disebut juga lobular intraepitelial neoplasia, saat in kebanyakan pakar meyakini LCIS bukan lesi premaligna, tapi merupakan marker untuk peningkatan resiko kanker paudara. Yang khas pada LCIS adalah lesi multipel yang sering blateral, sering ditemukan insidental dari biopasi payudara. Jarang ditemukan secara klinis maupun mamografi (tidak ada tanda khas).

Karsinoma invasif. Karsinoma payudara invasif merupakan tumor yang secara histologik heterogen. Mayoritas tumor ini adalah adenokarsinoma yang tumbuh dari terminal duktus. Terdapat lia varian histologik yang sering dari adenokarsinoma payudara.

1. Karsinoma duktal invasif merupakan 75% dari keseluruhan kaner payudara. Lesi ini ditandai oleh tidak adanya gambaran histologik yang khusus. Tumor ini konsistensinya keras dan terasa berpasir ketika dipotong. Sering terdapat komponan ductal carcinoma in situ(DCIS) di dalam spesimen. Umumnya metastasis ke kelenjar getah bening aksila, metastasis jauh sering ditemukan di tulang, paru, liver dan otak. Prognosis lebih buruk dibandingkan subtipe histologik yang lain (mucinous, colloid, tubular dan medullar)

2. Karsinoma lobular invasif, merupakan 5-10% dari keseluruhan kanker payudara. Secara klinis lesi sering memiliki area abnormal yang menebal (ill-defined thickening) di dalam payudara. Secara mikroskopis gambaran yang khas adalah sel kecil tunggal atau indian file pattern. Karsinoma loular invasif cenderung untuk tumbuh di sekitar lobus dan duktus. Multisentris dan bilateral lebih sering terlihat pada kasinoma lobular dibandingkan karsinoma duktal. Juga metastasis ke kelenjar getah bening aksila, lebih sering metastasis jauh ke tempat yang tidak umum (mening dan permukaan serosa). Prognosis serupa dengan karsinoma duktal invasif

3. Karsinoma tubuler. Hanya merupakan 2% dari kanker payudara. Diagnosis ditegakkan bila lebih dari 75% tumor menunjukkan formasi tubule. Jarang metastasis ke kelenjar getah bening aksila. Prognosis sangat lebih bagus dari tipe lain.

4. Karsinoma medular merupakan 5-7% dari kanker payudara. Secara histologis lesi ditandai oleh inti dengan differensiasi buruk, a syncytial growth pattern, batas tegas, banyak infiltrasi limfosit dan plasma sel, dan sedikit atau tanpa DCIS. Prognosis untuk pasien yang murni arsinoma meduller adalah baik, tetapi bila bercampur dengan komponen dktal invasif prognosisnya sama dengan karsinoma duktal.

5. Karsinoma mucinous atau kolloid, merupakan 3% dari kanker payudara. Ditandai oleh akumulasi yang menonjol dari mucin ekstraseluler melingkupi kelompok sel tumor. Karsinoma kolloid tumbuh lambat dan cenderung untuk besar ukurannya (bulky), bila terdapat predominan musinus prognosis baik.

Tipe histologik kanker payudara yang jarang adalah papiler, apocrine, secretory, squamous cell dan spindle cell carcinoma, dan karsinosarkoma. Karsinoma duktal invasif umumnya memiliki area kecil yang mengandung satu atau lebih subtipe ini. Tumor dengan histologik campuran ini berkelakuan sama dengan karsinoma duktal invasif. Berikut tipe histologi yang jarang:

Karsinoma metaplastik, kejadiannya jarang, kurang dari 5% dari kanker paudara. Lesi mengandung beberapa tipe sel berbeda yang terlohat tidak khas untuk tipe payudara lain. Gambaran klinis, sering merupakan lesi ttunggal yang tumbuh cepat. Mamografi batas tegas, tidak ada kalsifikasi yang dalam beberapa kasus terlihat jinak. Prognosis tipe ini bervariatif.

Karsinoma invasif kribiform, merupakan kanker dengan difernsiasi baik terdiri atas sel kecil dan uniform dengan gambaran seperti karsinoma tubuler dan prognosisnya lebih bagus.

Karsinoma papiler, sangat jarang, kurang dari 1-2% kanker payudara. Dominan pada wanita postmenopause, ditandai oleh nodul padat multiple dan labulated. Diduga prognosis baik (data terbatas).

Karsinoma mikropapiler invasif adalah berbeda tapi sulit dikenal. Umumnya berupa massa padat dan immobile. Pada mamografi terdapat gambaran spekula, ireguler atau bundar, densitas tinggi denan atau tanpa mikrokalsifikasi. Insiden kurang dari 3%, prognosis relatif buruk.

MamografiMamografi memegang peran dalam mendeteksi kanker payudara. Sekitar 75% kanker terdeteksi satu tahun sebelum gejala. Lesi ukuran 2 mm sudah dapat dideteksi dengan mamografi. Akurasi untuk predileksi malignansi 70-80%. Namun akurasi pada pasien usia muda (<30 tahun) dengan payudara padat kurang akurat.

Terdapat 2 tipe peeriksaan : skrining dan diagnosis. Skrining dilakukan pada wanita asimptomatik. Skrining mamografi direkomendasikan setiap 1-2 tahun untuk wanita usia 40 tahun dan setiap tahun untuk usia 50 tahun atau lebih. Pada konsisi tertentu direkomendasikan sebelum usia 40 tahun (wanita dengan keluarga tingkat pertama enderita kanker payudara). Skrining mamografi dibuat dalam posisi cranio-caudal (CC) dan medio-lateral oblique (MLO).

Mamografi diagnosis dilakukan pada wanita yang simptomatik. Lebih rumit dan waktu lebih lama dibanding mamografi skrining dan untuk mementukan ukuran tepat, lokasi abnormalitas, evaluasi jaringan dan kelenjar getah bening sekitar. Mamgografi diagnosis foto diambil dalam posisi cranio-caudal (CC), medio-lateraloblique (MLO) ditambah latero-medial (LM) atau medio-lateral (ML)

Protokol PERABOI 2003 merekomendasikan pemeriksaan mamografi untuk tumor dengan ukuran kurang dari 3 cm tapi MD. Anderson Cancer Center menganjurkan mamografi dengan ukuran berapapun dengan tujuan skrining lesi non palpable pada kedua payudara (ipsilateral dan kontralateral) dan untuk mengevaluasi resiko malignansi lesi tumor. Bilateral synchronous cancer terjadi sekitar 3% dari kasus, minimal setengahnya adalah nonpalpable. Gambaran mamografi untuk lesi ganas dibagi atas tanda primer dan sekunder.Tanda primer berupa :

1. Densitas meninggi pada tumor2. Batas tidak teratur karena proses infiltrasi ke jaringan sekitarnya atau batas tidak tegas

(comet sign)3. Gambaran translusen disekitar tumor4. Gambaran stelata

5. Adanya mikrokalsifikasi sesuai kriteria Egan6. Ukuran klinis lebih besar dari radiologis

Tanda sekunder:1. Retraksi atau penealan kulit2. Bertambahnya vaskularisasi3. Perubahan posisi puting4. KGB aksila (+)5. Keadaan daerah tumor dan jaringan fibroglandular tidak teratur6. Kepadatan jaringan subareolar yang berbentuk utas.

Gambaran kalsifikasi yang diduga ganas menurut kriteria Egan adalah kalsifikasi dengan lokasi di parenkim payudara, ukuran <0,5 mm, jumlah >5 dan bentuk stelata.

Pada lesi nonpalpable gambaran mamografi dibagi 2 kategori : mikrokalsifikasi dan perubahan densitas. Mikrokalsifikasi dapat berkelompom (clustered) atau menyebar (scattered). Perubahan densitas mencakup masa terpisah-pisah (discrete masses).

Gambaran mamografi paling prediktif untuk malignansi adalah massa berspekula (stelata), mikrokalsifikasi berkelompok dan mikrokalsifikasi di dalam massa.

Sistem pelapora hasil mamografi mengacu pada sistem ACR (American Collage of Radiology) atau BIRADS (Breast Imaging Reporting and Data System). Sistem pelaporan ini disamping memberikan informasi hasil juga tentang tindakan yang sesuai. Negatif palsu menurut data Breast Cancer Detection Demonstration Project berkisar 8-10%. Satu sampai 3% wanita secara klinis maligna, mammografi dan sonogramnya negatif masih memiliki kanker payudara.

MRI

MRI (Magnetic resonance imaging) merupakan instrumen sensitif untuk deteksi kanker payudara karena itu MRI sangat baik untuk deteksi local recurrence pasca BCT atau augmentasi payudara dengan implant, deteksi multifocal cancer dan sebagai tambahan terhadap mamografi pada kasus tertentu. MRI sangat berguna dalam skrining pasien usia muda dengan densitas payudara yang padat yang memiliki risiko kanker payudara yang tinggi. Sensitivitas MRI mencapai 98% tapi spesifisitasnya rendah, biaya pemeriksaan mahal dan waktu pemeriksaan yang lama oleh karena itu MRI belum menjadi prosedur rutin

Biopsi

Biopsi pada payudara memberikan informasi sitologi atau histopatologi. FNAB(Fine Needle Aspiration Biopsy) merupakan salah satu prosedur diagnosis awal, untukevaluasi masa di payudara. Pemeriksaan ini sangat berguna terutama untuk evaluasi lesikistik. Masa persisten atau rekuren setelah aspirasi berulang adalah indikasi untukbiopsi terbuka (Insisi atau eksisi). Namun, FNAB merupakan biopsi yang memberikaninformasi sitologi, belum menjadi standar baku (gold standar) untuk diagnosis definitif.Bila mampu, dianjurkan triple diagnosis (klinis, mamografi, FNAB).

Biopsi yang memberikan informasi histopatologi adalah biopsi Core, biopsiinsisi, biopsi eksisi, potong beku dan ABBI (advance breast biopsy instrument). Hasilbiopsi ini merupakan standar baku untuk diagnosis dan terapi. Masing – masing biopsiini mempunyai keuntungan dan kerugian. Biopsi eksisi direkomendasikan untuk tumorukuran kurang dari 3 cm. Biopsi insisi dilakukan pada tumor operable dengan ukuranlebih dari 3 cm atau inoperable. Potong beku dilakukan saat operasi, teknispengambilan spesimen bisa insisi atau eksisi. Dari biopsi ini dapat sekaligus dilakukanpemeriksaan immunohistokimia dari estrogen reseptor (ER), progesteron reseptor (PR),CerbB2, p53 dan cathepsin D.

Disamping diagnosis histopatologi ditentukan juga grading histopatologi kanker payudara. Grading ditentukan berdasarkan tubular formation, nuclear pleomorfism dan mitotic activity. Berdasarkan jumlah skor dari 3 faktor tersebut, grading payudara dibagi atas well differentiated (grade1), moderately differentiated (grade2 ) dan poorly differentiated (grade 3).

Bone scan, foto toraks, USG abdomenPemeriksaan bone scanning bertujuan untuk evaluasi metastasis di tulang. Pemeriksaan ini dianjurkan untuk kasus advanced local disease, lymfe node metastases, distant metastases dan ada simptom pada tulang. Bone scanning secara rutin tidak rutin tidak dianjurkan pada stadium dini yang asimptomatis karena berdasarkan beberapa penelitian hanya 2% hasil yang positif pada kondisi ini. Berbeda halnya dengan simptomatis stadium III, insiden positif bone scan mencapai 25% oleh karenanya pemeriksaan bone scan secara rutin sangat bermanfaat.

Pemeriksaan laboratorium dan markerPemeriksaan laboratorium darah yang dianjurkan adalah darah rutin, alkaline phospatase, SGOT, SGPT dan tumor marker. Kadar alkaline phospatase yang tinggi dalam darah mengindikasikan adanya metastasis ke liver, saluran empedu dan tulang. Tumor marker untuk kanker payudara yang dianjurkan American Society of Clinical Oncology adalah carcinoembryonic antigen (CEA), cancer antigen (CA) 15-3 dan CA 27.29. pemeriksaan ini sensitif tapi tidak spesifik oleh karena itu dianjurkan untuk follow up. Pemeriksaan BRCA-1 dan BRCA-2 dianjurkan pada pasien dengan keluarga tingkat pertama menderita kanker payudara atau ovarium.

Penatalaksanaan Terapi kanker payudara dapat bersifat kuratif atau paliatif. Terapi kuratif ditandai periode bebas penyakit (disease free interval) dan peningkatan harapan hidup (overall survival), dilakukan ada kanker payudara stadium I, II dan III. Terapi paliatif bertujuan untuk meningkatkan kualitas hidup tanpa adanya periode bebas penyait, umum dilakukan pada stadium IV. Kesembuhan dan kualitas hidup baik akan tercapai jika diterapi stadium dini.Keuntungan penatalaksanaan tumor stadiu dini adalah:

1. Kemungkinan tidak dilakukan kemoterapi bila tidak ada metastasis KGB aksila tergolong rendah

2. Tidak perlu diseksi aksila jika sentinel negatif, sehingga resiko limpadem berkurang3. Tidak perlu radiasi4. Dapat dilakukan BCT bagi yang memenuhi kriteria atau dilakukan SSMI NSP

sekaligus rekonstruksi sehingga bentukdan fungsi masih baik.

Penatalaksanaan menurut stadiumStadium nol (T0,DCIS, LCS, Paget)DCIS, penanganan berdasarkan Van Nuys Prognostic Index-nya (VNPI). VNPI ditentukan oleh jumlah scre dari ukuran tumor, batas sayatan dan kalsifikasi histopatologi.

1. Score VNPI 3-4 cukup dilakukan eksisi tumor dengan batas 1 cm, diseksi aksila dan adjuvant radiasi tidak diperlukan

2. Score VNPI 5-7 dilakukan eksisi tumor dengan batas >1cm diseksi aksila. Rekonstrusi dilakukan jika defek besar

3. Score VNPI 8-9 dilakukan simple mastektomi dengan dan tanpa rekonstrusi, diseksi tergantung sentinel, adjuvant radiasi tdiak diperlukan.

Ukuran (cm) <1,5 1,5-4 >4Batas sayatan >1cm 9-10cm <1mmKlasifikasi Histopatologi

Non high grade Tanpa nekrosis

Non high grade dengan nekrosis

high grade dengan atau tanpa nekrosis

Lobular carsinoma in situ LCIS, cukup dilakukan observasi dengan pemeriksaan klinis tiap 6-12 bulan dan mammografi tiap tahun. Untuk mengurangi resiko dierikan tamoxifen pada premenopause dan untuk postmenopause diberikan tamoxifen dan raloxifen. Dalam kondisi khusus pertimbangkan untuk mastektomi bilateral dengan atau tanpa rekonstruksi. Penyakit Paget, juka tidak disertai adanya tumor dilakukan mastektomi simple dengan atau tanpa rekonstruksi. Jika disertai tumor penatalaksanaannya sesuai stadium menurut ukuran tumornya.

Menurut protokol PERABOI 2003 penanganan karsinoma in situ adalah mastectomy simple atau BCT. Pada lobular carsinoma in situ (LCIS), cukupdilakukan observasi dengan pemeriksaan klinis tiap 6-12 bulan dan mammografitiap tahun. Penyakit Paget jika tidak disertai adanya tumor dilakukan mastektomisimple dengan atau tanpa rekonstruksi. Jika disertai tumor penatalaksanaannnyasesuai stadium menurut ukuran tumornya. Terapi definitif pada T0 tergantung padapemeriksaan blok parafin dan lokasi didasarkan pemeriksaan radiologi.

Stadium dini (Stadium I dan II)Pembedahan dapat berupa NSP, SSM, BCT dan MRM. Pemilihan jenis pembedahanini tergantung pada ukuran, lokasi dan jenis tumor juga rekosntruksinya. NSP dan SSM harus direkonstruksi. Pada BCT rekonstruksi jika defek merubah bentuk dan uuran payudara. Adjuvant kemoterapi, radiasi dan hormonal terapi diberikan sesuai indikasi. Penderita low risk (ukuran <2cm, grade 1, tidak ada invasi peritumoral, KGB aksila negatif, tidak ada overekspresi dan usia penderita >35 tahun) tidak memerlukan adjuvant keoterapi ataupun radioterapi

Stadium lokal lanjut (Stadium IIIA, IIIB, IIIC)Jika operable dilakukan MRM atau CRM kemudian dilanjutkan adjuvantkemoterapi dan radioterapi. Jika inoperable diberikan neoadjuvant kemoterapi 3siklus kemudian dievaluasi respon parsial atau respon komplit dilakukan MRMatau CRM. Pasca pembedahan kemoterapi dilengkapi sampai 6 siklus, 1 bulanpasca kemoterapi diberikan radiasi lokoregional. Hormonal terapi diberikan jikaER dan atau PR positif

Stadium lanjut

Penanganan bersifat paliatif tergantung lokasi dan kondisi metastasis. Terapi utamaadalah sistemik (kemoterapi, hormonal terapi, targeted terapi dan biphosphonate), pada kondisi tertentu terapi lokal (radiasi dan pembedahan) juga diperlukan.

KemoterapiTidak ada gold standard regimen kemoterapi untuk kanker payudara dengan metastase jauh. Kemoterapi tunggal yang dianjurkan adalah anthracycile, taxane, capecitabine, vinorelbine, gemcitabine atau vinblastine. Hormonal dan trastuzumab tidak dianjurkan.

Penderita dengan HER/neu (+3) direkomendasikan untuk diberikan singel transtuzumab atau kombinasinya dengan single kemoterapi. Data in vitro menunjukkan adanya efek sinergi bila digunakan transtuzumab dengan docetaxel, vinoreliben atau platinoid.

Hormonal terapiUntuk penderita yang non-life threatening dengan ER dan atau PR positif, single agent hormonal terapi direkomendasikan. Kemoterapi ditambahkan pada penderita dengan life threating metastases seperti lymphangitic pulmonary metastases atau progressive liver metastases. Untuk post menopause hormonal bisa diberikan aromatase inhibitor (anastrazole, letrozole, exemestane), tamoxifen, fulfestrant, megastrol acetate, fluoxymesterone atau diethylstilbestrol. Pada premenopause pilihannya tamoxifen, LHRH agonis atau oophorectomy (operasi/radiasi).

BisphosponatesDirekomendasikan untuk penderita dengan metastasis ke tulang. Baik pamidronate (90mg iv tiap bulan) maupun zolendronate (4 mg iv tiap bulan) efektif untuk menguangi nyeri tulang dan fraktur patologis.

Terapi lokalMetastasis tulang, penanganan berdasaran scoring Mirel. metastasis dengan score <7 dilakukan radiasi eksterna, metasitasis >7 dilakukan fiksasi interna dilanjutkan radiasi. Tujuan untuk mengurangi nyeri, perbaikan fungsi, kontol lokal dan stabilisasi.

Scoring MirelVariable Points

1 2 3Site Upper extremity Lower extremity PeritrochantericPain Mild Moderate MechanicalRadiography Blastic Mixed LysticSize (% of shaft) 0-33 34-67 68-100Total score

Metastasis otak, bila lesi soliter dapat dilakukan eksisi atau radiasi dengan modalitas baru seperti cyber knife atau gamma knife. Lesi multiple harus diberi radiasi seluruh otak.

Metastasis pleura (efusi pleura, maligna, MPE), pilihan terapi ditentukan gejala, status performans, respon kemoterapi dan pengembangan (re-expansion) paru setelah evaluasi cairan pleura. Observasi direkomendasikan pada pasien asimptomatik setelah torakocentesis. Torakocentesis diindikasikan paliasi pada pasien sesak nafas dengan harapan hidup pendek (karnofsky <60) juga dengan pasien gagal pleurodesis. Pleurodesis terutama diindikasikan pada MPE kambuh setelah aspirasi pleura. Chemical sclerosant berperan membentuk reaksi inflamasi difus dan deposisi fibrin sehingga permukaan pleura melekat, disamping itu sclerosant kemoterapi terdapat efek lokal sistemik terhadap sel kanker. Syarat mutlak sclerosant adalah produksi cairan pleura maksimal 200ml/24jam dan paru kembang (re-expansion) setelah evakuasi cairan.