bab iv tya.doc

BAB IV

HASIL DAN PEMBAHASAN

Telah dilakukan penelitian yang berjudul “Rasionalitas Penggunaan ACE

Inhibitor pada Pasien Hipertensi di Kecamatan Ilir Timur II Kotamadya

Palembang”. Penelitian ini berbentuk studi penggunaan obat yang bersifat

deskriptif dengan menggunakan data sekunder yang didapat dari resep yang ada di

apotek dan puskesmas di Kecamatan Ilir Timur II Kotamadya Palembang. Dari

seluruh resep yang mengandung obat antihipertensi, didapatkan sampel penelitian

yaitu seluruh resep yang menggunakan obat ACE Inhibitors pada pasien

hipertensi di Kecamatan Ilir Timur II Kotamadya Palembang sebanyak 600 resep.

4.1. Karakteristik Umum Penderita Hipertensi

4.1.1. Distribusi Pasien Berdasarkan Jenis Kelamin

Dari 600 sampel yang diteliti di Kecamatan Ilir Timur II Kotamadya

Palembang, didapatkan data bahwa terdapat 201 penderita hipertensi laki-

laki (33,50%) dan 399 penderita hipertensi perempuan (66,50%).

Tabel 4. Distribusi Penggunaan ACE Inhibitors Berdasarkan Jenis Kelamin

pada Pasien Hipertensi di Kecamatan Ilir Timur II Kotamadya Palembang

Jenis Kelamin Jumlah Persentase

Laki-laki 201 33.50%

Perempuan 399 66.50%

Total 600 100%

Data penelitian yang didapatkan sesuai dengan data-data yang sudah

ada sebelumnya, yang menyatakan bahwa hipertensi lebih banyak terjadi

pada perempuan dibandingkan laki-laki. Berdasarkan survei faktor resiko

penyakit kardiovaskuler, didapatkan prevalensi hipertensi di Indonesia

meningkat dari 13,6% (1988), 16,5% (1993), 12,1% (2000) pada laki-laki

dan 16% (1988), 17% (1993), 12,2% (2000) pada perempuan.4

Hasil penelitian tersebut juga sesuai dengan penelitian yang

dilakukan oleh Suci (2008) yang melaporkan bahwa hipertensi banyak

terjadi pada rentang usia antara 48-54 tahun, dan diikuti pada rentang usia

62-68 tahun. Sedangkan usia yang paling sedikit ditemukan yaitu pada usia

83-89 tahun.31

Menurut SKRT 1995 prevalensi hipertensi untuk penduduk berumur

lebih dari 25 tahun adalah 8,3%, dengan prevalensi pada laki-laki sebesar

7,4% dan pada perempuan sebesar 9,1%. Untuk daerah Jawa dan Bali

prevalensi hipertensi adalah 7,2% dengan prevalensi pada laki-laki sebesar

6,6% dan perempuan sebesar 7,7%. Sedangkan di luar Jawa dan Bali,

prevalensi hipertensi adalah 9,1% dengan prevalensi pada laki-laki sebesar

8,45% dan pada perempuan sebesar 10,4%.4,5,6

Menurut hasil Survei Kesehatan Rumah Tangga (SKRT) 2004,

hipertensi pada laki-laki 12,2% dan perempuan 15,5%. Berdasarkan Survei

Kesehatan Nasional (Surkesnas) 2001 menunjukkan proporsi hipertensi pada

laki-laki 27% dan perempuan 29%.4,5,6

Sedangkan berdasarkan data WHO tahun 2000, hipertensi telah

menjangkiti 26,4% populasi dunia dengan perbandingan 26,6% pada pria

dan 26,1 % pada wanita. Yang berarti prevalensi hipertensi lebih banyak

terjadi pada laki-laki dibandingkan perempuan. Tetapi hanya ada sedikit

perbedaan dalam prevalensi tersebut yaitu prevalensi laki-laki lebih tinggi

0,5% dibandingkan perempuan, yang tidak terlalu menunjukkan perbedaan

yang signifikan.1,3

60

4.1.2. Distribusi Pasien Berdasarkan Usia

Berdasarkan data yang diperoleh dari resep yang didapat dari apotek

dan puskesmas di Kecamatan Ilir Timur II Kotamadya Palembang, didapat

usia pasien hipertensi termuda yang mendapat terapi hipertensi dengan

menggunakan ACE inhibitors adalah 19 tahun, sedangkan usia pasien tertua

yang menggunakan ACE inhibitors adalah 90 tahun. Usia rata-rata (SD)

pada distribusi ini adalah 55,45 tahun. Distribusi pengguna ACE inhibitors

berdasarkan usia paling banyak berada pada rentang usia 43-50 tahun yaitu

dengan persentase 22,33%, diikuti pada rentang usia 59-66 tahun yaitu

dengan persentase 21%. Sedangkan distribusi pengguna ACE inhibitors

yang paling sedikit yaitu pada usia 83-90 tahun dengan persentase 0,83%.

Tabel 5. Distribusi Penggunaan ACE Inhibitors Berdasarkan Usia pada

Pasien Hipertensi di Kecamatan Ilir Timur II Kotamadya Palembang

Usia (tahun) Jumlah Persentase

19-26 9 1,50%

27-34 22 3,67%

35-42 77 12,83%

43-50 134 22,33%

51-58 90 15,00%

59-66 126 21,00%

67-74 102 17,00%

75-82 35 5,83%

83-90 5 0,83%

Total 600 100%

Hasil penelitian tersebut sesuai dengan data dari NHANES III tahun

1988-1991 yang menyatakan bahwa prevalensi puncak pada laki-laki yaitu

pada usia 45-54 tahun dan ditemukan 20% pasien hipertensi pada wanita dan

74% menderita hipertensi pada usia lebih dari 65 tahun.1,3

61

Data yang didapat juga menyatakan dimana rentang terbanyak kedua

usia penderita hipertensi adalah pada usia 59-66 tahun, dan hal tersebut sesuai

dengan data dari JNC VII, dimana sebagian besar prevalensi hipertensi berada

pada rentang usia 60-69 tahun dan sisanya diatas usia 70 tahun.17

Dari data epidemiologis menunjukkan bahwa dengan makin

meningkatnya populasi usia lanjut, maka jumlah pasien dengan hipertensi

kemungkinan besar juga akan bertambah, dimana baik hipertensi sistolik

maupun kombinasi hipertensi sistolik dan diastolik sering timbul pada lebih

dari separuh orang yang berusia > 65 tahun.1

Orang yang beresiko terkena hipertensi adalah pria berusia diatas 45

tahun atau wanita diatas usia 55 tahun serta ada riwayat keturunan.

Hasil penelitian juga sesuai dengan data dari Anderson, yang

melaporkan bahwa prevalensi hipertensi pada usia kurang dari 30 tahun

adalah kurang dari 2% dan sekitar 10% pada usia di atas 60 tahun.20

4.2. Distribusi Penggunaan ACE Inhibitors

4.2.1. Distribusi Penggunaan ACE Inhibitors Berdasarkan Jenis ACE

Inhibitors

Dari 600 sampel yang diteliti yang didapatkan dari resep yang

mengandung ACE inhibitors yang ada di Kecamatan Ilir Timur II

Kotamadya Palembang, didapatkan data bahwa jenis ACE inhibitors yang

paling banyak digunakan untuk terapi pasien hipertensi adalah kaptopril

dengan jumlah 486 orang pasien. Jenis ACE Inhibitors lain yang digunakan

yaitu enalapril (dengan nama dagang Tenace®) dengan jumlah 1 orang

pasien, ramipril (dengan nama dagang Triatec®, Hyperil®, Cardace®) dengan

jumlah 11 orang pasien dan lisinopril (dengan nama dagang Noperten®)

dengan jumlah 102 orang pasien.

Tabel 6. Distribusi Penggunaan ACE Inhibitors Berdasarkan Jenis ACE

Inhibitors pada Pasien Hipertensi di Kecamatan Ilir Timur II Kotamadya

Palembang

Jenis ACE Inhibitors Jumlah Persentase

62

Kaptopril 486 81,00%

Enalapril 1 0,16%

Ramipril 11 1,83%

Lisinopril 102 17,00%

Total 600 100%

Gambar 7. Diagram Batang Distribusi Penggunaan ACE Inhibitors

Berdasarkan Jenis ACE Inhibitors

Hasil penelitian di atas sesuai dengan teori yang ada, yaitu ACE

inhibitors yang paling sering digunakan adalah kaptopril, enalapril, dan

lisinopril. Umumnya obat tersebut dipilih sebagai alternatif yang paling

murah.7

Menurut kelompok studi Quality of Live Hypertension melaporkan

bahwa meskipun kaptopril dan enalapril tidak dapat dibedakan dalam hal

efikasi dan keamanannya sebagai antihipertensi, kaptopril memiliki efek

yang lebih baik dalam hal kualitas hidup. Oleh karena itu kaptopril lebih

sering digunakan.13

Menurut penelitian yang dilakukan oleh Lewis et al (1993)

menunjukkan bahwa pada pasien diabetes mellitus tipe I dan nefropati

diabetik, kaptopril mencegah atau memperlambat progresi penyakit ginjal.13

Sebuah penelitian dari SECURE (Study to Evaluate Carotid Ultrasound

63

changes in patients treated with Ramipril and Vitamin E) menyatakan bahwa

pasien yang diterapi dengan menggunakan ramipril akan menunjukkan

penurunan aterosklerosis secara progresif. **dose response

Pada studi HOPE, hasil dari penelitian yang melibatkan sampel yang

sangat besar ini, membuktikan bahwa ACE inhibitors yang memiliki afinitas

jaringan tinggi (ramipril) memberikan keuntungan bagi penderita dangan

CAD. Hasil studi tersebut mengindikasikna bahwa terdapat penurunan

secara bermakna dari segi morbiditas dan mortalitas pada kelompok yang

diberikan penghambatan ACE, tanpa disertai dengan efek antihipertensif.

ACE inhibitors bekerja pada sistem Renin-Angiotensin-Aldosteron

(RAA), sehingga efektif pada hipertensi dengan Plasma Renin Activity

(PRA) yang tinggi, yaitu pada kebanyakan hipertensi maligna, hipertensi

renovaskular, dan pada kira-kira 1/6-1/5 hipertensi esensial.

ACE inhibitor juga dilaporkan dapat menurunkan albuminuria di

samping menurunkan tekanan darah. ACE inhibitors merupakan obat pilihan

pada penderita diabetes melitus (DM) dengan hipertensi. Dengan suatu uji

klinik, dilaporkan bahwa kaptopril, suatu ACE inhibitors memberikan

perlindungan terhadap menurunnya fungsi ginjal pada penderita DM tipe 1

dengan nefropati klinis. Dan juga dilaporkan bahwa selain bersifat

antiproteinuria, ACE inhibitors memberikan keuntungan spesifik terhadap

laju filtrasi glomerulus. Karena itu ACE inhibitors merupakan terapi awal

pada pasien hipertensi dengan diabetes mellitus dan penyakit ginjal.11,20,21,22

Menurut studi retrospektif yang dilakukan di NAMI, Brazil oleh

Renan Magalhaes Montenegro et al, dari pasien yang menderita hipertensi,

kaptopril merupakan jenis ACE inhibitors yang paling banyak digunakan.

4.2.2. Distribusi Penggunaan ACE Inhibitors Berdasarkan Obat

Generik atau Paten.



Kotamadya Palembang, didapatkan data bahwa distribusi penggunaan ACE

64

inhibitors dengan menggunakan nama generik adalah yang paling banyak

digunakan, yaitu sejumlah 486 pasien (81%) dan penggunaan ACE

inhibitors dengan menggunakan nama dagang sejumlah 114 pasien(19%).

Tabel 7. Distribusi Penggunaan ACE Inhibitors Berdasarkan Obat Generik

dan Paten pada Pasien Hipertensi di Kecamatan Ilir Timur II Kotamadya

Palembang

Bentuk ACE inhibitors Jumlah Persentase

Nama generik 486 81%

Nama dagang 114 19%

Total 600 100%

Gambar 8. Diagram Batang Distribusi Penggunaan ACE Inhibitors

Berdasarkan Obat Generik dan Paten

Obat generik merupakan obat dengan nama dagang yang sama

dengan nama zat yang di kandungnya. Sedangkan obat paten adalah obat

dengan nama dagang yang berbeda dengan zat yang di kandungnya, sesuai

dengan pemberian dari pabrik pembuatnya masing-masing. Obat ini

65

harganya relatif lebih mahal dari obat generik, harganya dapat berkali lipat

dari obat generik dengan kandungan bahan aktif yang sama.

Dari hasil penelitian, penggunaan obat generik banyak ditemukan

pada resep yang terdapat di puskesmas, karena harganya relatif lebih murah

dari pada obat paten. Sedangkan obat paten banyak dijumpai pada resep

yang didapat dari apotek-apotek karena harganya yang relatif lebih mahal.

4.3. Distribusi Pemberian ACE Inhibitors secara Tunggal atau Kombinasi



Kotamadya Palembang, didapatkan data bahwa sebagian besar pasien

menerima pengobatan ACE inhibitors secara kombinasi, yaitu penggunaan

ACE inhibitors dengan obat lainnya. Pemberian ACE inhibitors secara

kombinasi ditemukan pada 590 resep. Sedangkan distribusi pemberian ACE

inhibitors secara tunggal yaitu didapatkan pada 10 resep, baik yang ada di

apotek maupun puskesmas.

Tabel 8. Distribusi Pemberian ACE Inhibitors secara Tunggal dan

Kombinasi pada Pasien Hipertensi di Kecamatan Ilir Timur II Kotamadya

Palembang

Pemberian ACE

Inhibitors

Jumlah Persentase

Tunggal 10 1,67%

Kombinasi 590 98,33%

Total 600 100%

66

Gambar 9. Diagram Batang Distribusi Pemberian ACE Inhibitors secara

Tunggal dan Kombinasi

JNC 7 menyarankan penggunaan ACE inhibitors secara tunggal

untuk pengobatan pasien hipertensi derajat satu. Dan penggunaan kombinasi

2 obat untuk sebagian besar kasus hipertensi derajat dua.

WHO/ISH (1993) merekomendasikan ACE inhibitors sebagai salah

satu antihipertensi sebagai monoterapi karena tidak banyak menimbulkan

efek samping yang mengganggu dan tidak menimbulkan toleransi pada

pemberian jangka panjang, sehingga dapat digunakan sebagai monoterapi.9

Kombinasi antihipertensi yang biasanya diberikan dengan ACE

inhibitors umumnya adalah golongan diuretika jenis thiazide, atau sering

juga diberikan dengan ARB, beta bloker, ataupun juga calcium channel

bloker. Pengobatan monoterapi mempunyai keuntungan, yaitu

meminimalkan efek samping yang dapat timbul dari penggunaan berbagai

jenis obat secara bersamaan. Tetapi biasanya waktu yang diperlukan untuk

mencapai target tekanan darah akan lebih lama. Oleh sebab itu pemberian

ACE inhibitors secara tunggal biasa diberikan pada pasien hipertensi yang

tidak terlalu berat, yang masih berada pada hipertensi derajat satu.

Untuk pasien hipertensi derajat dua atau lebih, biasanya digunakan

kombinasi dua atau tiga obat antihipertensi. Pengobatan kombinasi atau

yang sering disebut poliarmasi ini memiliki beberapa keunggulan, antara

lain penurunan tekanan darah yang signifikan, waktu yang dibutuhkan untuk

mencapai target tekanan darah lebih cepat dan efek sampingnya dapat

ditoleransi dengan baik. Tetapi pengobatan polifarmasi ini disamping dapat

memperkuat kerja obat (potensiasi) juga dapat berlawanan (antagonis),

mengganggu absorbsi, mempengaruhi distribusi, mempengaruhi

metabolisme, dan mengganggu ekskresi obat yang disebabkan oleh

terjadinya interaksi obat. Yang dimaksud dengan interaksi obat ialah reaksi

67

yang terjadi antara obat dengan senyawa kimia (obat lain, makanan) di

dalam tubuh maupun pada permukaan tubuh yang dapat mempengaruhi

kerja obat. Dapat terjadi peningkatan kerja obat, pengurangan kerja obat atau

obat sama sekali tidak menimbullkan efek. 14 Pemberian kombinasi obat

antihipertensi inipun harus tetap diwaspadai untuk kemungkinan terjadinya

hipotensi ortostatik. Apabila terjadi efek samping hipotensi ortostatik maka

dosis pemberian obat hendaknya mulai diturunkan.

4.3.1. Distribusi Pemberian ACE Inhibitors secara Tunggal

Dari 600 sampel yang diteliti, didapatkan data bahwa distribusi

pemberian ACE inhibitors secara tunggal didapatkan pada 10 resep, baik

yang ada di apotek maupun puskesmas. Dari 10 resep tersebut, pemberian

ACE inhibitors jenis kaptopril adalah yang paling banyak ditemukan, yaitu

sejumlah 6 resep (60%), dan yang paling sedikit ditemukan adalah ACE

inhibitors jenis enalapril yaitu sebanyak 1 resep (10%). Sedangkan untuk

lisinopril, ditemukan pemberian secara tunggal pada 3 resep (30%). Untuk

ACE inhibitors jenis ramipril, pada penelitian ini tidak ditemukan pemberian

obat secara tunggal.

Tabel 9. Distribusi Pemberian ACE Inhibitors secara Tunggal pada Pasien

Hipertensi di Kecamatan Ilir Timur II Kotamadya Palembang

Pemberian ACE

Inhibitors Tunggal

Jumlah Persentase

Kaptopril 6 60%

Enalapril 1 10%

Lisinopril 3 30%

Total 10 100%

68


Tunggal

Menurut JNC VII, ACE inhibitors dianjurkan untuk digunakan

sebagai obat pilihan pertama untuk monoterapi penderita hipertensi yang

disertai gangguan fungsi ginjal, diabetes mellitus dengan proteinuria, dengan

kegagalan jantung, dan miokard infark.17

Pemberian dosis tunggal lisinopril mampu menurunkan tekanan

darah pasien hipertensi. Setelah pemberian dosis tunggal 5 mg lisinopril

pada penderita hipertensi dan payah jantung, ditemukan 20% penurunan left

ventricular afterload dan 14% penurunan tahanan pembuluh darah.

Dengan monoterapi, sediaan ACE inhibitors memberikan respons

sekitar 50-75%.

4.3.2. Distribusi Pemberian ACE Inhibitors secara Kombinasi


pemberian ACE inhibitors secara kombinasi didapatkan pada 590 resep,

baik yang ada di apotek maupun puskesmas. Dari 590 resep tersebut,

pemberian ACE inhibitors jenis kaptopril adalah yang paling banyak

ditemukan, yaitu sejumlah 480 resep (81,36%), dan yang paling sedikit

ditemukan adalah ACE inhibitors jenis ramipril yaitu sebanyak 11 resep

(1,86%). Sedangkan untuk lisinopril, ditemukan pemberian secara

kombinasi pada 99 resep (16,78%). Untuk ACE inhibitors jenis enalapril,

pada penelitian ini tidak ditemukan pemberian obat secara kombinasi.

69

Tabel 10. Distribusi Pemberian ACE Inhibitors secara Kombinasi pada


Pemberian ACE

Inhibitors kombinasi

Jumlah Persentase

Kaptopril 480 81,36%

Ramipril 11 1,86%

Lisinopril 99 16,78%

Total 590 100%


Kombinasi

Mengingat pengobatan tunggal hanya mampu mengontrol pada

sekitar 50% pasien hipertensi, maka diperlukan penggabungan

antihipertensi. 90% pasien hipertensi ringan sampai sedang akan

dikendalikan dengan kombinasi suatu ACE inhibitors dengan CCB, β

bloker, atau diuretik.

4.4. Dosis Penggunaan ACE Inhibitors

4.4.1. Kaptopril

Terdapat empat macam dosis pemberian Kaptopril yaitu 12,5 mg, 25

mg, 50 mg, dan 100 mg. Melalui data yang didapatkan dari resep yang

70


Kotamadya Palembang, didapatkan data bahwa penggunaan dosis kaptopril

yang digunakan untuk terapi pasien hipertensi hanya menggunakan dua

macam dosis, yaitu 12,5 mg dan 25 mg.

Dari 486 sampel yang diteliti menggunakan kaptopril, dosis yang

paling banyak diberikan adalah 12,5 mg dengan jumlah 252 pasien

(51,85%). Sedangkan untuk pemberian dosis 25 mg dengan jumlah 234

pasien (48,15%).

Tabel 11. Dosis Penggunaan Kaptopril pada Pasien Hipertensi di

Kecamatan Ilir Timur II Kotamadya Palembang

Dosis Jumlah Persentase

12,5 mg 252 51,85%

25 mg 234 48,15%

Total 486 100%

Gambar 12. Diagram Batang Dosis Penggunaan Kaptopril

Hasil penelitian tersebut sesuai dengan teori yang ada, yaitu dosis

oral kaptopril dimulai dari 6,25 – 150 mg tiap dua atau tiga kali sehari,

dengan dosis 6,25 mg tiga kali sehari cocok untuk terapi awal gagal jantung,

sedangkan dosis 25 mg dua kali sehari cocok untuk terapi awal pada pasien

hipertensi. Dosis 6,25 mg dua kali sehari direkomendasikan jika kaptopril

diberikan bersama dengan diuretik atau pada pasien usia tua. Sebagian besar

71

pasien tidak boleh menerima dosis harian lebih dari 150 mg. Karena

makanan mengurangi ketersediaan hayati kaptopril sebanyak 25%- 30%,

maka obat diberikan satu jam sebelum makan.13,24,25

Pada penelitian ramdom yang dilakukan oleh TD Giles et al

mengenai “Short- and long-acting angiotensin-converting enzyme

inhibitors: a randomized trial of lisinopril versus captopril in the treatment

of congestive heart failure”, yang membandingkan penggunaan lisinopril

dan kaptopril, dosis yang diberikan adalah kaptopril 12,5-50 mg.**short n

long acting

4.4.2. Enalapril

Terdapat empat macam dosis pemberian enalapril yaitu 2,5 mg, 5

mg, 10 mg, dan 20 mg. Melalui data yang didapatkan dari resep yang


Kotamadya Palembang, hanya didapatkan satu pasien dengan menggunakan

enalapril yaitu dengan dosis 5 mg (100%).

Tabel 12. Dosis Penggunaan Enalapril pada Pasien Hipertensi di Kecamatan

Ilir Timur II Kotamadya Palembang


5 mg 1 100%

Total 1 100%


oral pemberian enalapril mulai dari 2,5- 40 mg perhari (dosis tunggal atau

terbagi), dengan 2,5 mg per hari cocok untuk terapi awal gagal ginjal dan

dosis 5 mg perhari cocok untuk terapi awal pasien hipertensi. Dosis awal

untuk pasien hipertensi yang mengkonsumsi diuretik, pasien yang

mengalami deplesi air atau Na+, atau menderita gagal jantung adalah 2,5 mg

perhari. 13

72

Studi prospektif evaluasi oleh Messner Pellenc menemukan bahwa

dosis harian enalapril 20 mg dapat digunakan pada pasien dengan gagal

jantung, dan ditoleransi dengan baik dan dapat memperbaiki hasil yang ada.

**dose response

4.4.3. Ramipril

Terdapat empat macam preparat tablet oral ramipril yang tersedia

dalam empat dosis yang berbeda, yaitu 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg, dan 10 mg.

Melalui data yang didapatkan dari resep yang mengandung ACE inhibitors

yang ada di Kecamatan Ilir Timur II Kotamadya Palembang, didapatkan

data bahwa penggunaan dosis ramipril yang digunakan untuk terapi pasien

hipertensi hanya menggunakan tiga macam dosis, yaitu 2,5 mg, 5 mg dan 10

mg.

Dari 11 sampel yang diteliti menggunakan ramipril, dosis yang

paling banyak diberikan adalah dosis 2,5 mg dengan jumlah 5 pasien

(45,45%) dan yang paling sedikit diberikan yaitu dosis 10 mg dengan

jumlah 2 pasien (18,18%). Sedangkan untuk pemberian dosis 5 mg

didapatkan pada 4 pasien (36,36%).

Tabel 13. Dosis Penggunaan Ramipril pada Pasien Hipertensi di Kecamatan



2,5 mg 5 45,45%

5 mg 4 36,36%

10 mg 2 18,18%

Total 11 100%

73

Gambar 13. Diagram Batang Dosis Penggunaan Ramipril


oral ramipril antara 1,25 – 20 mg perhari (dosis tunggal maupun terbagi).

Pada terapi hipertensi, dosis awal yaitu 1,25 mg perhari. Dosis pemeliharaan

berkisar dari 2,5- 5 mg perhari sebagai dosis tunggal, dan bila diperlukan

dosis dapat ditambah hingga 10 mg perhari.

Pada pasien setelah mengalami infark miokard, terapi ramipril dapat

dimulai setelah 3-10 hari setalah infark dengan dosis awal 2,5 mg dua kali

sehari, dan ditingkatkan setelah dua hari menjadi 5 mg dua kali sehari.

Untuk profilaksis penyakit kardiovaskular, dosis awal ramipril yaitu 2,5 mg

sehari. Dosis ini dapat ditingkatkan menjadi 5 mg sekali sehari setelah satu

minggu dengan dosis pemeliharaan 10 mg sehari setelah tiga minggu.13,24

Pada sebuah substudi HOPE (Heart Outcomes Prevention

Evaluation), dilakukan penelitian dengan 732 pasien resiko tinggi berusia 55

tahun ke atas dengan penyakit vaskular atau diabetes. Pasien di random dan

diterapi dengan menggunakan ramipril 2,5 mg/hari, ramipril 10 mg/hari,

dan placebo untuk melihat progresi dari aterosklerosis. Dari penelitian

tersebut dilaporkan bahwa ramipril dengan dosis 10 mg/hari lebih efektif

mengurangi aterosklerosis dibandingkan dosis yang lebih rendah (ramipril

2,5 mg/hari). **dose response

4.4.4. Lisinopril

Lisinopril tersedia dalam lima macam preparat tablet oral. Masing-

masing dalam dosis 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, dan 40 mg. Melalui data

yang didapatkan dari resep yang mengandung ACE inhibitors yang ada di

Kecamatan Ilir Timur II Kotamadya Palembang, didapatkan data bahwa

penggunaan dosis lisinopril yang digunakan untuk terapi pasien hipertensi

hanya menggunakan dua macam dosis, yaitu 5 mg dan 10 mg.

74

Dari 102 sampel yang diteliti menggunakan lisinopril, dosis yang

paling banyak diberikan adalah dosis 5 mg dengan jumlah 100 pasien

(98,04%). Sedangkan untuk pemberian dosis 10 mg didapatkan pada 2

pasien (1,96%).

Tabel 14. Dosis Penggunaan Lisinopril pada Pasien Hipertensi di



5 mg 100 98,04%

10 mg 2 1,96%

Total 102 100%

Gambar 14. Diagram Batang Dosis Penggunaan Lisinopril


oral lisinopril mulai 5-40 mg perhari (dosis tunggal atau dosis terbagi),

dengan dosis 5 mg dan 10 mg perhari untuk terapi awal pada pasien

hipertensi dan gagal jantung. Dosis perhari 2,5 mg direkomendasikan untuk

pasien dengan gagal jantung yang menderita hiponatremi. 13,24,26

75

Pada penelitian ramdom yang dilakukan oleh TD Giles et al

mengenai “Short- and long-acting angiotensin-converting enzyme

inhibitors: a randomized trial of lisinopril versus captopril in the treatment

of congestive heart failure”, yang membandingkan penggunaan lisinopril

dan kaptopril, dosis yang diberikan untuk lisinopril adalah 5-10 mg.**short

n long acting

4.5. Frekuensi Penggunaan ACE Inhibitors

4.5.1. Kaptopril


penggunaan kaptopril adalah sebanyak 486 pasien. Dari 486 pasien tersebut,

didapatkan data distribusi frekuensi yang paling banyak digunakan adalah

pemberian kaptopril dua kali sehari, dengan jumlah pemberian pada 360

pasien (74,07%). Dan frekuensi pemberian yang paling sedikit diberikan

yaitu pemberian kaptopril satu kali sehari dengan jumlah 40 pasien (8,23%).

Sedangkan pemberian kaptopril tiga kali sehari didapatkan pada 86 pasien

(17,70%).

Tabel 15. Frekuensi Penggunaan Kaptopril pada Pasien Hipertensi di


Frekuensi Jumlah Persentase

Satu kali sehari 40 8,23%

Dua kali sehari 360 74,07%

Tiga kali sehari 86 17,70%

Total 486 100%

76

Gambar 15. Diagram Batang Frekuensi Penggunaan Kaptopril

Hasil penelitian yang telah dilakukan sesuai dengan teori yang ada,

yaitu kaptopril diberikan tiap dua atau tiga kali sehari, dengan pemberian

sebanyak tiga kali sehari dengan dosis 6,25 mg cocok untuk terapi awal

gagal jantung, sedangkan pemberian sebanyak dua kali sehari dengan dosis

25 mg cocok untuk terapi awal pada pasien hipertensi. Sedangkan menurut

JNC VII, kaptopril diberikan sebanyak dua kali sehari. Kaptopril diberikan

sebanyak dua sampai tiga kali sehari karena satu dosis Kaptopril memiliki

lama kerja 6-12 jam dan waktu paruh 2 jam. 13,

4.5.2. Enalapril


penggunaan enalapril hanya ditemukan pada satu pasien. Frekuensi

pemberian enalapril yang digunakan yaitu satu kali sehari (100%).

Tabel 16. Frekuensi Penggunaan Enalapril pada Pasien Hipertensi di



Satu kali sehari 1 100%

Total 1 100%

Hasil penelitian yang didapatkan sesuai dengan teori yang ada, yaitu

enalapril dapat diberikan sebanyak satu sampai dua kali sehari.9,13,17

4.5.3. Ramipril

77


penggunaan ramipril adalah sebanyak 11 pasien. Dari 11 pasien tersebut,

semua penggunaan ramipril diberikan sebanyak satu kali sehari (100%).

Tabel 17. Frekuensi Penggunaan Ramipril pada Pasien Hipertensi di



Satu kali sehari 11 100%

Total 11 100%

Hasil penelitian yang didapatkan sesuai dengan teori yang ada, yaitu

ramipril diberikan sebanyak satu kali sehari. Dengan frekuensi tersebut, 50%

efek maksimum berlangsung selama 24 jam.9,13,17

4.5.4. Lisinopril


penggunaan lisinopril adalah sebanyak 102 pasien. Dari 102 pasien tersebut,

didapatkan data distribusi frekuensi yang paling banyak digunakan adalah

pemberian lisinopril satu kali sehari, dengan jumlah pemberian pada 93

pasien (91,18%). Dan frekuensi pemberian yang paling sedikit diberikan

yaitu pemberian lisinopril tiga kali sehari pada 1 pasien (0,98%). Sedangkan

pemberian lisinopril dua kali sehari didapatkan pada 8 pasien (7,84%).

Tabel 18. Frekuensi Penggunaan Lisinopril pada Pasien Hipertensi di



Satu kali sehari 93 91,18%

Dua kali sehari 8 7,84%

Tiga kali sehari 1 0,98%

Total 102 100%

78

Gambar 16. Diagram Batang Frekuensi Penggunaan Lisinopril

Hasil penelitian yang didapatkan sesuai dengan teori yang ada pada

JNC VII, yaitu lisinopril biasa diberikan sebanyak satu kali sehari.17

Waktu paruh lisinopril adalah 12,6 jam, sehingga waktu paruh yang

panjang ini akan memberikan masa kerja obat yang lama dan

memungkinkan pemberian lisinopril sekali sehari.13 Pada mereka yang sibuk

atau kurang patuh menggunakan obat, pemberian sediaan lisinopril sekali

sehari diharapkan akan lebih menguntungkan.26

4.6. Lama Penggunaan ACE Inhibitors

4.6.1. Kaptopril


penggunaan kaptopril adalah sebanyak 486 pasien. Dari 486 pasien tersebut,

didapatkan data lama penggunaan kaptopril yang paling banyak digunakan

adalah pemberian kaptopril selama 3 hari, yaitu dengan jumlah pemberian

pada 292 pasien (60,08%). Diikuti dengan lama penggunaan kaptopril

selama 5 hari yaitu pada 100 pasien (20,58%), lama penggunaan kaptopril

selama 6 hari yaitu pada 56 pasien (11,52%), dan lama penggunaan

kaptopril selama 10 hari yaitu pada 15 pasien (3,08%). Dan lama

penggunaan yang paling sedikit diberikan yaitu pemberian kaptopril selama

4 hari, 12 hari, dan 25 hari dengan jumlah masing-masing sebanyak satu

pasien (0,21%). Lama penggunaan kaptopril yang paling singkat yaitu

selama 2 hari, yang ditemukan pada 3 orang pasien (0,62%) dan lama

79

penggunaan kaptopril yang paling lama yaitu selama 30 hari, yang

ditemukan pada 7 orang pasien (1,44%).

Tabel 19. Lama Penggunaan Kaptopril pada Pasien Hipertensi di


Lama Jumlah Persentase

2 hari 3 0,62%

3 hari 292 60,08%

4 hari 1 0,21%

5 hari 100 20,58%

6 hari 56 11,52%

10 hari 15 3,08%

12 hari 1 0,21%

15 hari 7 1,44%

20 hari 3 0,61%

25 hari 1 0,21%

30 hari 7 1,44%

Total 486 100%

Pemakaian kaptopril jangka panjang berhubungan dengan

perpanjangan masa hidup serta mengurangi morbiditas dan mortalitas yang

diakibatkan oleh penyakit kardiovaskuler. Terapi hipertensi berlangsung

dalam jangka waktu yang lama dan membutuhkan follow up dan

perencanaan pengobatan kembali. Follow up terus dilakukan hingga

mencapai target tekanan darah yang diinginkan tercapai dan terus

melakukan kontrol tekanan darah.

Menurut penelitian Kocijancic M dan Dimkovic S mengenai

“Antihypertensive Effect of Indapamide Given in Conjuction with Captopril

in Severe Hypertension” menunjukkan bahwa meskipun pemberian

kaptopril (dosis sampai dengan 150 mg/hari) selama satu bulan telah dapat

80

menurunkan tekanan darah dari 193/121 mmHg menjadi 173/104

mmHg.**interaksi antar obat antihipertensi

4.6.2. Enalapril


penggunaan enalapril hanya ditemukan pada satu pasien. Lama penggunaan

enalapril yang diberikan yaitu selama 10 hari (100%).

Tabel 20. Lama Penggunaan Enalapril pada Pasien Hipertensi di Kecamatan



10 hari 1 100%

Total 1 100%

4.6.3. Ramipril


penggunaan ramipril adalah sebanyak 11 pasien. Dari 11 pasien tersebut,

lama penggunaan ramipril yang paling banyak diberikan yaitu selama 10

hari yang ditemukan pada 5 orang pasien (45,45%). Diikuti dengan

pemberian selama 30 hari dengan jumlah pemberian pada 4 orang pasien

(36,36%). Sedangkan lama penggunaan yang paling sedikit ditemukan yaitu

selama 8 hari dan 20 hari dengan masing-masing diberikan pada satu orang

pasien (9,09%).

Tabel 21. Lama Penggunaan Ramipril pada Pasien Hipertensi di Kecamatan



8 hari 1 9,09%

10 hari 5 45,45%

81

20 hari 1 9,09%

30 hari 4 36,36%

Total 11 100%

4.6.4. Lisinopril


penggunaan lisinopril adalah sebanyak 102 pasien. Dari 102 pasien tersebut,

didapatkan data lama penggunaan lisinopril yang paling banyak digunakan

adalah pemberian lisinopril selama 6 hari, yaitu dengan jumlah pemberian

pada 67 pasien (65,69%). Diikuti dengan lama penggunaan kaptopril selama

10 hari yaitu pada 13 pasien (12,75%), lama penggunaan kaptopril selama 5

hari yaitu pada 10 pasien (9,80%), dan lama penggunaan kaptopril selama 3

hari yaitu pada 6 pasien (5,88%). Dan lama penggunaan yang paling sedikit

diberikan yaitu pemberian kaptopril selama 4 hari dan 20 hari dengan

jumlah masing-masing sebanyak satu pasien (0,98%).

Tabel 22. Lama Penggunaan Lisinopril pada Pasien Hipertensi di



3 hari 6 5,88%

4 hari 1 0,98%

5 hari 10 9,80%

6 hari 67 65,69%

10 hari 13 12,75%

12 hari 2 1,96%

15 hari 2 1,96%

20 hari 1 0,98%

Total 102 100%

4.7. Cara Pemberian ACE Inhibitors

82



Kotamadya Palembang, didapatkan data bahwa seluruh ACE inhibitors yang

diberikan dikonsumsi dengan cara oral (100%).

Tabel 23. Interaksi ACE Inhibitors dengan Obat Lain pada Pasien


Cara Pemberian Jumlah Persentase

Oral 600 100%

Total 600 100%

Cara pemberian ACE inhibitors yang didapatkan dari hasil penelitian

sesuai dengan teori yang ada, yaitu pemberian ACE inhibitors diberikan per

oral. Kaptopril dan ramipril diabsorbsi secara cepat. Ketersediaan hayati

kaptopril akan berkurang 30-40% dan ramipril akan berkurang 50-60% bila

obat tersebut diminum bersama makanan. Oleh karena itu obat diberikan

satu jam sebelum makan.10,13 Enalapril diabsorbsi secara cepat ketika

diberikan secara oral dan memiliki ketersediaan hayati oral sebanyak 60%.

Penyerapan lisinopril berlangsung lambat dan tidak sempurna, sekitar 30%

setelah pemberian oral.26 Absorbsi enalapril dan lisinopril tidak dikurangi

oleh makanan.

4.8. Interaksi ACE Inhibitors dengan Obat Lain

4.8.1. Interaksi ACE Inhibitors dengan Antihipertensi Lainnya



Kotamadya Palembang, didapatkan data bahwa ACE inhibitors digunakan

bersamaan dengan antihipertensi lainnya. Ditemukan 4 golongan

antihipertensi yang digunakan bersama dengan ACE inhibitors yaitu

golongan diuretik, beta bloker, Calcium Channel Bloker, dan Angiotensin

Reseptor Bloker (ARB). Diuretik yang digunakan yaitu HCT dengan jumlah

83

penggunaan 178 (82,79%), spironolakton (letonal, carpiaton) dengan jumlah

penggunaan pada 11 resep (5,12%), sedangkan furosemide (lasix, farsix)

digunakan pada 14 resep (6,51%). Untuk golongan beta bloker digunakan 2

macam obat, yaitu bisoprolol (concor) dengan jumlah penggunaan 2 (0,94%)

dan propanolol dengan jumlah penggunaan pada 3 resep (1,39%). Untuk

golongan CCB, digunakan tensivask dengan jumlah penggunaan pada 2

resep (0,93%) dan norvask pada 3 resep (1,39%). Sedangkan untuk

golongan ARB, digunakan blopress dengan jumlah penggunaan pada 2 resep

(0,93%) Dari antihipertensi tersebut, yang paling banyak digunakan bersama

dengan ACE inhibitors adalah HCT (92,71%).

Tabel 24. Interaksi ACE Inhibitors dengan Antihipertensi Lainnya pada


No Golongan Nama Obat Jumlah Persentase

1. Diuretik HCT 178 82,79%

Spironolakton 3 1,39%

Spironolacton

(letonal)

7 3,26%

Spironolacton

(carpiaton)

1 0,47%

Furosemid 5 2,33%

Furosemid

(lasix)

6 2,79%

Furosemid

(farsix)

3 1,39%

2. Beta Bloker Bisoprolol 1 0,47%

Bisoprolol

(concor)

1 0,47%

Propanolol 3 1,39%

3. CCB Amlodipine

(Tensivask)

2 0,93%

84

Amlodipine

(Norvask)

3 1,39%

4. ARB Candesartan

(Blopress)

2 0,93%

Total 215 100%

Tabel 25. Efek Interaksi ACE Inhibitors dengan Antihipertensi Lainnya


No Golongan Nama Obat Efek

1. Diuretik HCT Kombinasi ini dapat menyebabkan

efek penurunan tekanan darah

meningkat karena interaksi

potensiasinya. ACE inhibitors

merelaksasi pembuluh darah

sehingga tekanan darah turun.

Diuretika menghilangkan

kelebihan cairan tubuh dan

digunakan untuk mengobati

tekanan darah tinggi dan payah

jantung. Akibatnya dapat terjadi

pusing, lemas, dan pingsan, dan

mungkin terjadi kejang atau syok.

Spironolakton

(letonal,

carpiaton)

Penggunaan ACE inhibitors dan

diuretik hemat kalium dapat

meningkatkan resiko hiperkalemia.

ACE inhibitors menurunkan

sekresi aldosteron, yang

mengakibatkan peningkatan

kalium yang dapat ditambah akibat

85

pemakaian diuretik hemat kalium.

Interaksi ini dapat ringan pada

pasien dengan fungsi ginjal yang

normal. Perlu dilakukan

peringatan jika penggunaan ACE

inhibitors digunakan bersama

dengan diuretik hemat kalium,

pasien dengan gangguan ginjal,

diabetes, usia tua, kerusakan

jantung, dan/atau resiko terjadinya

dehidrasi. Serum potasium dan

fungsi ginjal harus diperiksa

secara teratur.

Furosemid

(lasix, farsix)

Furosemide memberikan efek

potensiasi dan memperkuat efek

antihipertensi ACE inhibitors.

Kombinasi ini meningkatkan efek

hipotensi dan hipovolemia.

Kemungkinan efek first-dose

hipotensi dapat diminimalkan

dengan memberikan ACE

inhibitors dosis kecil pada awal

terapi atau menghentikan diuretik

untuk sementara waktu.

2. Beta Bloker Bisoprolol

(concor)

Kombinasi antara ACE inhibitors

dan beta bloker meningkatkan efek

antihipertensi ACE inhibitors

dengan efek additif vasodilatasi

Propanolol Kombinasi antara ACE inhibitors

dan propanolol meningkatkan efek

86


dengan efek additif vasodilatasi.

Kombinasi beta bloker-propanolol

dengan lisinopril akan

mempercepat tercapainya waktu

kadar puncak lisinopril, tanpa

mempengaruhi parameter

farmakokinetika lainnya untuk

kedua obat.

3. CCB Amlodipine

(Tensivask,

norvask)

Kalsium antagonis meningkatkan

efek antihipertensi ACE inhibitors


4. ARB Candesartan

(Blopress)

Kombinasi antara ACE inhibitors

dan blopress meningkatkan efek



Staessen et al dalam penelitiannya mengenai “Double-blind

Comparison Between Propanolol and Bendroflumethiazide in Captopril-

treated Resistant Hypertensive Patients” mendapatkan bahwa penambahan

diuretik bendroflumetiazid (7,5 mg/hari) pada penderita hipertensi yang

resisten (belum memberikan efek optimal) dengan kaptopril ternyata

menghasilkan efek hipotensi yang lebih nyata dibandingkan penambahan

propanolol. Secara teoritis, kelemahan kombinasi kaptopril dengan beta

bloker adalah karena penurunan produksi renin tidak diperlukan lagi,

sementara pembentukan angiotensin II telah ditekan oleh

kaptopril.**interaksi antar obat hipertensi

Pada penelitian lain, yaitu penelitian yang dilakukan oleh Andren L

et al dalam penelitiannya mengenai “Long-term Effects of Captopril and

Atenolol in essential hypertension” melaporkan meskipun penambahan

diuretik hidroklorotiazid memperkuat antihipertensi kaptopril maupun

87

atenolol, ternyata efek penurunan tekanan darah pada kelompok kaptopril

jauh lebih bermakna dibanding kelompok atenolol.

Untuk pemakaian antihipertensi pada pasien yang juga menderita

payah jantung, obat pilihannya adalah ACE inhibitors dan diuretika. Dari

data yang ada, kombinasi yang terbaik adalah kombinasi antara ACE

inhibitors dengan diuretika. Kombinasi ini selain meningkatkan efek

hipotensif dari masing-masing sediaan, juga menunjukkan keunggulan dan

penurunan efek hipokalemia dari diuretika oleh ACE inhibitors. Oleh karena

itu penggabungan diuretika hemat kalium dan ACE inhibitors akan

meninggikan kadar kalium dan perlu dihindari.26

Pada studi retrospektif dengan menggunakan 127 pasien yang

diterapi dengan menggunakan kaptoprl, beberapa dari mereka menerima

diuretik hemat kalium atau diuretik dengan suplemen kalium, tidak

ditemukan hubungan antara penggunaan kaptopril dan perubahan level

serum potasium. Pada beberapa studi retrospekstif lainnya, enalapril

menunjukkan tidak ada efek serum potasium pada 16 pasien yang diterapi

dengan furosemid atau amilorid, dan tidak ada perbedaan level serum

potasium pada kelompok yang menggunakan enalapril dengan diuretik

dibandingkan kelompok sama yang tidak menggunakan enalapril. Meskipun

begitu, ancaman kehidupan dan hiperkalemia yang fatal dilaporkan terjadi

setelah penggunaan beberapa hari sampai minggu pada penderita yang

menerima terapi kombinasi pada pasien dengan faktor resiko gagal ginjal,

diabetes, usia tua, gagal ginjal yang berat, dan penggunaan suplemen kalium

atau pengobatan lain yang dapat meningkatkan serum potasium. Penggunaan

ACE inhibitors maupun diuretik tunggal juga dapat menyebabkan

hiperkalemia pada pasien dengan gangguan ginjal.

4.8.2. Interaksi ACE Inhibitors dengan Obat Lainnya




88

bersamaan dengan obat lainnya. Ditemukan 72 nama obat lainnya yang

diberikan bersama dengan ACE inhibitors. Dari ke-72 obat tersebut, obat

yang ditemukan paling banyak digunakan bersama dengan ACE inhbitors

adalah vitamin B, baik dalam bentuk vitamin B satuan (B1, B6, B12, B19)

maupun vitamin B kompleks dan juga neurodex. Pemakaian vitamin B

ditemukan pada 268 resep. Diikuti dengan pemakaian kombinasi ACE

inhibitors dan parasetamol dengan jumlah pemakaian pada 182 resep.

Kemudian yang juga banyak dikombinasikan dengan ACE inhibitors adalah

antasida dengan jumlah pemakaian pada 104 resep.

Tabel 26. Interaksi ACE Inhibitors dengan Obat Lain pada Pasien


No Interaksi Obat Jumlah Persentase

1 ACE inhibitors + neurodex 131

2 ACE inhibitors + clobazam 10

3 ACE inhibitors + B1 29




7 ACE inhibitors + B com 68

8 ACE inhibitors + vit C 21

9 ACE inhibitors + ibuprofen 78

10 ACE inhibitors + CTM 122

11 ACE inhibitors + GG 37

12 ACE inhibitors + parasetamol 182

13 ACE inhibitors + aminophilin 9

14 ACE inhibitors + allupurinol 18

15 ACE inhibitors + kalk 83

16 ACE inhibitors + dexamethason 8

89

17 ACE inhibitors + antalgin 32

18 ACE inhibitors + diazepam 60

19 ACE inhibitors + glimepiride 2

20 ACE inhibitors + amoxicillin 60

21 ACE inhibitors + DMP 18

22 ACE inhibitors + antasida 104

23 ACE inhibitors + kloramfenikol 3

24 ACE inhibitors + mertigo 31

25 ACE inhibitors + piroxicam 38

26 ACE inhibitors + ambroxol 19

27 ACE inhibitors + tetracyclin 7

28 ACE inhibitors + ranitidin 14

29 ACE inhibitors + asam mefenamat 12

30 ACE inhibitors + ciprofloxacin 17

31 ACE inhibitors + dexanta 16

32 ACE inhibitors + prednison 18

33 ACE inhibitors + OBH 21

34 ACE inhibitors + fludexin 1

35 ACE inhibitors + meloxicam 2

36 ACE inhibitors + betametason 2

37 ACE inhibitors + ketokonazol 6

38 ACE inhibitors + cotrimoxazole 15

39 ACE inhibitors + diaform 5

40 ACE inhibitors + hidrokortison 1

41 ACE inhibitors + metronidazole 1

42 ACE inhibitors + hufadryl 1

43 ACE inhibitors + salbutamol 1

44 ACE inhibitors + efedrin HCl 1

90

45 ACE inhibitors + griseofulvin 1

46 ACE inhibitors + betahistin 5

47 ACE inhibitors + acyclovir 1

48 ACE inhibitors + asetosal 1

49 ACE inhibitors + glibenklamid 1

50 ACE inhibitors + PTU 4

51 ACE inhibitors + ascardia 1

52 ACE inhibitors + neuralgin 1

53 ACE inhibitors + alganax 5

54 ACE inhibitors + galvus 1

55 ACE inhibitors + cardismo 1

56 ACE inhibitors + cardiomin 3

57 ACE inhibitors + digoxin 3

58 ACE inhibitors + cardioaspirin 2

59 ACE inhibitors + celebrex 2

60 ACE inhibitors + myonal 1

61 ACE inhibitors + neurobion 2

62 ACE inhibitors + clortix 1

63 ACE inhibitors + esilbun 1

64 ACE inhibitors + imdur 1

65 ACE inhibitors + thromboaspilet 2

66 ACE inhibitors + penicillin 1

67 ACE inhibitors + thyrozol 1

68 ACE inhibitors + magalat 1

69 ACE inhibitors + erytromycin 2

70 ACE inhibitors + benostan 1

71 ACE inhibitors + esilgan 2 2

91

72 ACE inhibitors + glucophage 1

Total 100%

Tabel 26. Efek Interaksi ACE Inhibitors dengan Obat Lain pada Pasien


No Interaksi Obat Efek

2 ACE inhibitors +

(clobazam, aminophilin,

diazepam, alganax)

Penggunaan obat ini secara bersamaan

dapat meningkatkan efek hipotensi

dan efek penekanan terhadap sistem

saraf pusat.

Psikoterapi dan agen CNS (seperti

ansiolitik, sedatif, hipnotik,

antidepresan, antipsikotik, opioid,

alkohol, muscle relaxants)

menunjukkan efek hipotensif,

terutama selama terapi awal dan dosis

ditingkatkan. Penggunaan bersama

dengan ACE inhibitors dapat

menyebabkan efek aditif pada tekanan

darah dan orthostatis. Monitoring

perkembangan dari hipotensi

direkomendasikan.

3 ACE inhibitors + B1, B6,

B12, B com, neurodex

4 ACE inhibitors + B19

5 ACE inhibitors + vit C

9 ACE inhibitors + NSAID

(ibuprofen, piroxicam,

asam mefenamat,

meloxicam, celebrex)

NSAID dapat mengurangi efek ACE

inhibitors. NSAID menyebabkan

penghambatan sintesis prostaglandin

pada ginjal, yang mengakibatkan

produksi aktivitas hipertensi. NSAID

92

juga dapat menyebabkan retensi cairan

yang juga mempengaruhi tekanan

darah. Beberapa NSAID juga dapat

merubah farmakokinetik dari ACE

inhibitors. Penggunaan NSAID dan

ACE inhibitors dapat meningkatkan

resiko gangguan ginjal, terutama pada

pasien dengan deplesi cairan.

Penggunaan NSAID tunggal yang

lama dapat mengakibatkan toxixitas

pada ginjal, termasuk peningkatan

serum kreatinin dan BUN, nekrosis

tubular, glomerulitis, nekrosis papiler

ginjal, nefritis interstisial akut,

sindrom nefrotik, dan gagal ginjal.

Pasien yang menerima terapi ACE

inhibitors bersama dengan NSAID

harus dilakukan monitor tekanan

darah pada awal terapi, penghentian

terapi, atau perubahan dosis dari

NSAID. Fungsi renal harus dievalusi

secara periodik selama terapi

dilakukan.

10 ACE inhibitors + CTM

11 ACE inhibitors + GG

12 ACE inhibitors +

parasetamol

14 ACE inhibitors +

allupurinolPemakaian allupurinol dan ACE

inhibitors dapat mengakibatkan

peningkaran reaksi hipersensitif,

93

neutropenia, agranulocytosis, dan

infeksi yang serius. Mekanisme

interaksi masih belum diketahui tetapi

kemungkinan berhubungan dengan

gangguan ginjal sebagai suatu faktor

predisposisi. Demam, myalgia,

arthralgia, exfoliative dermatitis, dan

Stevens-Johnson Syndrom dilaporkan

terjadi setelah penggunaan allupurinol

bersama dengan ACE inhibitors.

Peringatan harus diberikan jika

allupurinol dikombinasikan dengan

ACE inhibitors, terutama pada pasien

tua dan pasien yang menderita

gangguan ginjal. Monitoring sel darah

putih secara periodik

direkomendasikan. Pasien harus

menghentikan pengobatan jika

terdapat gejala dyspnea, penyempitan

tenggorokan, pembengkakan muka,

bibir, atau lidah, urtikaria, kemerahan,

demam, arthralgia, atau myalgia.

15 ACE inhibitors + kalk

16 ACE inhibitors +

(dexamethason,

betamethasone,

hidrokortisone)

Kortikosteroid memiliki efek

antagonis jika digunakan bersama

dengan ACE inhibitors yang

disebabkan oleh retensi sodium dan

cairan. Efek ini lebih sering terjadi

pada kortikosteroid (cortison,

94

hydrokortison) karena mereka

memiliki aktifitas mineralokortikoid

yang besar. Pasien dengan pemakaian

yang panjang (lebih dari seminggu)

atau pemakaian kortikosteroid dosis

tinggi harus dimonitor tekanan darah,

level elektrolit, dan berat badan, serta

dilihat perkembangan edema dan

gagal jantung kongertif. Dosis

antihipertensi dapat disesuaikan.

17 ACE inhibitors + antalgin

18 ACE inhibitors + diazepamPsikoterapi dan agen CNS (seperti











direkomendasikan.

19 ACE inhibitors +

glimepiridePenggunaan glimepiride dan ACE

inhibitors dapat meningkatkan resiko

hipoglikemia dengan meningkatkan

sensitivitas insulin. Monitoring

perkembangan hipoglikemia

direkomendasikan pada saat

95

penggunaan ACE inhibitors dan oral

antidiabetik, terutama pada pasien usia

tua dan/atau pasien dengan gangguan

ginjal. Gejala yang terjadi dapat

berupa pusing, mengantuk, mual,

tremor, lemah, berkeringat, palpitasi.

20 ACE inhibitors +

amoxicillin

21 ACE inhibitors + DMP

22 ACE inhibitors + antasida Antasid dapat menurunkan

ketersediaan hayati ACE inhibitors

bila digunakan secara bersamaan.

23 ACE inhibitors +

kloramfenikol

24 ACE inhibitors + mertigo

26 ACE inhibitors + ambroxol

27 ACE inhibitors +

tetracyclin

28 ACE inhibitors + ranitidin

30 ACE inhibitors +

ciprofloxacin

31 ACE inhibitors + dexanta Pemberian ACE inhibitors bersama-

sama dengan antasid dapat

mengurangi bioavailabilitas oral ACE

inhibitors karena penundaan

pengosongan lambung dan/atau

kenaikan pH lambung. Bila

diindikasikan, maka sebaiknya dosis

diberi jarak 2 jam.

96

32 ACE inhibitors + prednisonKortikosteroid memiliki efek

antagonis jika digunakan bersama

dengan ACE inhibitors yang

disebabkan oleh retensi sodium dan

cairan. Efek ini lebih sering terjadi

pada kortikosteroid (cortison,

hydrokortison) karena mereka

memiliki aktifitas mineralokortikoid

yang besar. Pasien dengan pemakaian

yang panjang (lebih dari seminggu)

atau pemakaian kortikosteroid dosis

tinggi harus dimonitor tekanan darah,

level elektrolit, dan berat badan, serta

dilihat perkembangan edema dan

gagal jantung kongertif. Dosis

antihipertensi dapat disesuaikan.

33 ACE inhibitors + OBH

34 ACE inhibitors + fludexin Mengandung parasetamol, bekerja

sebagai analgesik-antipiretik. OAINS

dapat mengurangi dan menghambat

kerja serta efek antihipertensi ACE

inhibitors.

37 ACE inhibitors +

ketokonazol

38 ACE inhibitors +

cotrimoxazole

39 ACE inhibitors + diaform

41 ACE inhibitors +

metronidazole

42 ACE inhibitors + hufadryl

97

43 ACE inhibitors +

salbutamol

44 ACE inhibitors + efedrin

HCl

45 ACE inhibitors +

griseofulvin

46 ACE inhibitors + betahistin

47 ACE inhibitors + acyclovir

48 ACE inhibitors + asetosalPenggunaan ACE inhibitors

bersamaan dengan aspirin dapat

mengurangi efek vasodilator dan

hipotensif. Mekanisme yang diketahui

yaitu aspirin menghambat

cyclooxigenase, yang mengakibatkan

penekanan sintesis prostaglandin dan

efek prostaglandin dari ACE

inhibitors.

49 ACE inhibitors +

glibenklamid

Penggunaan ACE inhibitors

bersamaan dengan obat oral

antidiabetik memberikan efek

potensiasi yang meningkatkan efek

hipoglikemia. Mekanismenya masih

belum diketahui. Simptomatik dan

terkadang hipoglikemia berat dapat

terjadi. Monitoring perkembangan

hipoglikemia direkomendasikan pada

saat penggunaan ACE inhibitors dan

oral antidiabetik, terutama pada pasien

usia tua dan/atau pasien dengan

gangguan ginjal. Gejala yang terjadi

98

dapat berupa pusing, mengantuk,

mual, tremor, lemah, berkeringat,

palpitasi.

50 ACE inhibitors + PTU

51 ACE inhibitors + ascardia Beberapa peneliti mengemukakan

bahwa asam asetilsalisilat dapat

mengurangi efek vasodilator dan efek

hipotensi dari ACE inhibitors.

Ditemukan pula bahwa aspirin dapat

mengurangi atau bahkan meniadakan

efek ACE inhibitors pada post-acute

myocardial infarction, penyakit

jantung koroner, dan gagal jantung

kongestif.

52 ACE inhibitors + neuralgin OAINS dapat mengurangi dan

menghambat kerja serta efek

antihipertensi ACE inhibitors.

53 ACE inhibitors + alganaxPsikoterapi dan agen CNS (seperti











direkomendasikan.

54 ACE inhibitors + galvus Pemberian bersama dengan oral

99

antidiabetik meningkatkan resiko

hipoglikemia

55 ACE inhibitors + cardismo Pemberian bersama dengan ACE

inhibitors dapat meningkatkan potensi

efek penurunan tekanan darah dari

isosorbid 5-mononitrate.

ACE inhibitors dapat meningkatkan

efek vasodilatasi dan hipotensif dari

nitrogliserin. Data yang ada juga

menunjukkan bahwa kaptopril dapat

mencegah toleransi nitrat. ACE

inhibitors dapat menurunkan resistensi

vaskular sistemik dan kerja jantung,

lebih lanjut dapat meningkatkan

efektifitas dari nitrogliserin.

Direkomendasiakan untuk

menghentikan penggunaan nitrat dan

vasodilator lain sebelum memulai

ACE inhibitors atau dilakukan

penurunan dosis. Monitor tekanan

darah dianjurkan.

56 ACE inhibitors +

cardiomin

Theophilin dapat digunakan bersama

dengan ACE inhibitors sehingga dapat

menurunkan eritrositosis yang

berhubungan dengan penyakit paru

obstruktif kronik.

57 ACE inhibitors + digoxin Kaptopril meningkatkan kadar digoxin

dalam serum. ACE inhibitors dapat

menurunkan pembersihan digoxin

pada ginjal. Hal tersebut dapat

100

mengakibatkan peningkatan level

digoxin dalam plasma. Mekanisme

tersebut terjadi akibat penurunan

sekresi digoxin pada tubular. Pasien

dengan Congestif Heart Failure (CHF)

atau gangguan ginjal memiliki resiko

tinggi dari perkembangan toxixitas

digoxin. Perlu dilakukan monitor level

digoxin dan pasien harus melapor ke

dokter bila terdapat gejala

mual,anorexia, gangguan penglihatan,

pulse yang lambat, dan detak jantung

yang irreguler.

58 ACE inhibitors +

cardioaspirinPenggunaan ACE inhibitors

bersamaan dengan aspirin dapat

mengurangi efek vasodilator dan

hipotensif. Mekanisme yang diketahui

yaitu aspirin menghambat

cyclooxigenase, yang mengakibatkan

penekanan sintesis prostaglandin dan

efek prostaglandin dari ACE

inhibitors.

60 ACE inhibitors + myonal

61 ACE inhibitors +

neurobion

62 ACE inhibitors + clortix

63 ACE inhibitors + esilbun

64 ACE inhibitors + imdurACE inhibitors dapat meningkatkan

efek vasodilatasi dan hipotensif dari

101

nitrogliserin. Data yang ada juga

menunjukkan bahwa kaptopril dapat

mencegah toleransi nitrat. ACE

inhibitors dapat menurunkan resistensi

vaskular sistemik dan kerja jantung,

lebih lanjut dapat meningkatkan

efektifitas dari nitrogliserin.

Direkomendasiakan untuk

menghentikan penggunaan nitrat dan

vasodilator lain sebelum memulai

ACE inhibitors atau dilakukan

penurunan dosis.Monitor tekanan

darah dianjurkan.

65 ACE inhibitors +

thromboaspilet

66 ACE inhibitors + penicillin

67 ACE inhibitors + thyrozol

68 ACE inhibitors + magalat Pemberian ACE inhibitors bersama-

sama dengan antasid dapat

mengurangi bioavailabilitas oral ACE

inhibitors karena penundaan

pengosongan lambung dan/atau

kenaikan pH lambung. Bila

diindikasikan, maka sebaiknya dosis

diberi jarak 2 jam.

69 ACE inhibitors +

erytromycin

70 ACE inhibitors + benostan OAINS dapat mengurangi efek

antihipertensi ACE inhibitors. Selain

itu OAINS dapat menyebabkan retensi

102

cairan, yang juga mempengaruhi

tekanan darah

71 ACE inhibitors + esilgan 2 Psikoterapi dan agen CNS (seperti











direkomendasikan.

72 ACE inhibitors +

glucophage

Penggunaan ACE inhibitors

bersamaan dengan obat oral

antidiabetik memberikan efek

potensiasi yang meningkatkan efek

hipoglikemia. Mekanismenya masih

belum diketahui. Simptomatik dan

terkadang hipoglikemia berat dapat

terjadi. Monitoring perkembangan

hipoglikemia direkomendasikan pada

saat penggunaan ACE inhibitors dan

oral antidiabetik, terutama pada pasien

usia tua dan/atau pasien dengan

gangguan ginjal. Gejala yang terjadi

dapat berupa pusing, mengantuk,

mual, tremor, lemah, berkeringat,

palpitasi.

103

4.8.3. Interaksi ACE Inhibitors dengan Obat Lain yang Bersifat

Sinergis




bersamaan dengan obat lainnya. Ditemukan penggunaan ACE inhibitors

bersama dengan obat lainnya yang bersifat sinergis, yaitu suatu pemberian

obat bersama dengan obat lain yang terbukti dapat memperkuat efek salah

satu obat. Interaksi obat yang bersifat sinergis ini terbukti dapat

menguntungkan pasien baik secara farmakodinamik maupun

farmakokinetik. Didapatkan interaksi yang bersifat sinergis tersebut pada 2

golongan obat antihipertensi, yaitu interaksi ACE inhibitors dengan

golongan CCB (tensivask, norvask) dan golongan ARB (blopress). Dari ke-3

nama obat yang ditemukan memiliki interaksi yang bersifat sinergis dengan

ACE inhibitors, kombinasi ACE inhibitors dan norvask yang paling banyak

ditemukan, yaitu dengan jumlah penggunaan pada 3 resep. Untuk kombinasi

ACE inhibitors dan tensivask serta kombinasi ACE inhibitors dan blopress,

memiliki jumlah penggunaan yang sama, yaitu dengan jumlah penggunaan

pada 2 resep untuk masing-masing obat.

Tabel 27. Interaksi ACE Inhibitors dengan Obat Lain yang Bersifat Sinergis


No Interaksi Jumlah Persentase

1 ACE inhibitors + tensivask 2

2 ACE inhibitors + norvask 3

3 ACE inhibitors + blopress 2

Total

Kalsium antagonis meningkatkan efek antihipertensi ACE inhibitors

dengan efek additif vasodilatasi.

104

Kombinasi antara ACE inhibitors dan blopress meningkatkan efek

antihipertensi ACE inhibitors dengan efek additif vasodilatasi


Antagonis





bersama dengan obat lainnya yang bersifat antagonis, yaitu pemberian obat

bersama dengan obat lain yang terbukti dapat mengurangi efek kedua obat

tersebut. Interaksi obat yang bersifat antagonis ini dapat merugikan pasien

baik secara farmakodinamik maupun farmakokinetik. Didapatkan interaksi

yang bersifat antagonis tersebut pada 3 golongan obat, yaitu interaksi ACE

inhibitors dengan NSAID, antasid, dan asam asetil salisilat (aspirin). Dari 19

nama obat yang ditemukan memiliki interaksi yang bersifat antagonis

dengan ACE inhibitors, kombinasi ACE inhibitors dan parasetamol yang

paling banyak ditemukan, yaitu dengan jumlah penggunaan pada 182 resep.

Diikuti dengan kombinasi ACE inhibitors dan antasida dengan jumlah

peenggunaan pada 104 resep serta kombinasi ACE inhibitors dan ibuprofen

dengan jumlah penggunaan pada 78 resep.

Tabel 28. Interaksi ACE Inhibitors dengan Obat Lain yang Bersifat

Antagonis pada Pasien Hipertensi di Kecamatan Ilir Timur II

Kotamadya Palembang


1 ACE inhibitors + ibuprofen 78

2 ACE inhibitors + parasetamol 182

3 ACE inhibitors + dexamethason 8

4 ACE inhibitors + piroxicam 38

5 ACE inhibitors + asam mefenamat 12

105

6 ACE inhibitors + prednison 18

7 ACE inhibitors + fludexin 1

8 ACE inhibitors + meloxicam 2

9 ACE inhibitors + betamethason 2

10 ACE inhibitors + hidrokortison 1

11 ACE inhibitors + neuralgin 1

12 ACE inhibitors + celebrex 2

13 ACE inhibitors + benostan 1

14 ACE inhibitors + antasida 104

15 ACE inhibitors + dexanta 16

16 ACE inhibitors + magalat 1

17 ACE inhibitors + asetosal 1

18 ACE inhibitors + ascardia 1

19 ACE inhibitors + cardioaspirin 2

Total

NSAID dapat mengurangi efek ACE inhibitors. NSAID

menyebabkan penghambatan sintesis prostaglandin pada ginjal, yang

mengakibatkan produksi aktivitas hipertensi. NSAID juga dapat

menyebabkan retensi cairan yang juga mempengaruhi tekanan darah.

Beberapa NSAID juga dapat merubah farmakokinetik dari ACE inhibitors.

Penggunaan NSAID dan ACE inhibitors dapat meningkatkan resiko

gangguan ginjal, terutama pada pasien dengan deplesi cairan. Penggunaan

NSAID tunggal yang lama dapat mengakibatkan toxixitas pada ginjal,

termasuk peningkatan serum kreatinin dan BUN, nekrosis tubular,

glomerulitis, nekrosis papiler ginjal, nefritis interstisial akut, sindrom

nefrotik, dan gagal ginjal. Pasien yang menerima terapi ACE inhibitors

bersama dengan NSAID harus dilakukan monitor tekanan darah pada awal

terapi, penghentian terapi, atau perubahan dosis dari NSAID. Fungsi renal

harus dievalusi secara periodik selama terapi dilakukan.

106

Penggunaan ACE inhibitors bersamaan dengan aspirin dapat

mengurangi efek vasodilator dan hipotensif. Mekanisme yang diketahui

yaitu aspirin menghambat cyclooxigenase, yang mengakibatkan penekanan

sintesis prostaglandin dan efek prostaglandin dari ACE inhibitors.

Antasid dapat menurunkan ketersediaan hayati ACE inhibitors bila

digunakan secara bersamaan. Pemberian ACE inhibitors bersama-sama

dengan antasid dapat mengurangi bioavailabilitas oral ACE inhibitors

karena penundaan pengosongan lambung dan/atau kenaikan pH lambung.

Bila diindikasikan, maka sebaiknya dosis diberi jarak 2 jam.


Potensiasi





bersama dengan obat lainnya yang bersifat potensiasi, yaitu pemberian obat

bersama dengan obat lain yang menimbulkan efek yang lebih besar daripada

jumlah efek tiap obat bila digunakan sendiri-sendiri. Dari 21 nama obat yang

ditemukan memiliki interaksi yang bersifat potensiasi dengan ACE

inhibitors, kombinasi ACE inhibitors dan HCT yang paling banyak

ditemukan, yaitu dengan jumlah penggunaan pada 178 resep. Diikuti dengan

kombinasi ACE inhibitors dan diazepam dengan jumlah peenggunaan pada

60 resep serta kombinasi ACE inhibitors dan allupurinol dengan jumlah

penggunaan pada 18 resep.

Tabel 29. Interaksi ACE Inhibitors dengan Obat Lain yang Bersifat

Potensiasi pada Pasien Hipertensi di Kecamatan Ilir Timur II Kotamadya

Palembang


1 ACE inhibitors + HCT 178

107

2 ACE inhibitors + spironolakton 3

3 ACE inhibitors + letonal 7

4 ACE inhibitors + carpiaton 1

5 ACE inhibitors + furosemid 5

6 ACE inhibitors + lasix 6

7 ACE inhibitors + farsix 3

8 ACE inhibitors + allupurinol 18

9 ACE inhibitors + cardismo 1

10 ACE inhibitors + cardiomin 3

11 ACE inhibitors + digoxin 3

12 ACE inhibitors + imdur 1

13 ACE inhibitors + glimepiride 2

14 ACE inhibitors + glibenklamide 1

15 ACE inhibitors + galvus 1

16 ACE inhibitors + glucophage 1

17 ACE inhibitors + clobazam 10

18 ACE inhibitors + aminophilin 9

19 ACE inhibitors + diazepam 60

20 ACE inhibitors + alganax 5

21 ACE inhibitors + esilgan 2 2

Total

Kombinasi ini ACE inhibitors dan HCT dapat menyebabkan efek

penurunan tekanan darah meningkat karena interaksi potensiasinya. ACE

inhibitors merelaksasi pembuluh darah sehingga tekanan darah turun.

Diuretika menghilangkan kelebihan cairan tubuh dan digunakan untuk

mengobati tekanan darah tinggi dan payah jantung. Akibatnya dapat terjadi

pusing, lemas, dan pingsan, dan mungkin terjadi kejang atau syok.

Furosemid memberikan efek potensiasi dan memperkuat efek

antihipertensi ACE inhibitors. Pemakaian dosis tinggi diuretik bersamaan

dengan ACE inhibitors dapat mengakibatkan penurunan berlebihan pada

108

tekanan darah dan kehilangan Na+ pada beberapa pasien. Kemungkinan efek

first-dose hipotensi dapat diminimalkan dengan memberikan ACE inhibitors

dosis kecil pada awal terapi atau menghentikan diuretik untuk sementara

waktu.

Penggunaan ACE inhibitors bersamaan dengan obat yang dapat

mengakibatkan retensi K+, termasuk K+-sparing diuretik (amiloride,

triamterene, dan spironolactone), suplemen K+, dan reseptor antagonis dapat

menyebabkan hiperkalemia pada pasien. ACE inhibitors menurunkan

sekresi aldosteron, yang mengakibatkan peningkatan kalium yang dapat

ditambah akibat pemakaian diuretik hemat kalium. Interaksi ini dapat ringan

pada pasien dengan fungsi ginjal yang normal. Perlu dilakukan peringatan

jika penggunaan ACE inhibitors digunakan bersama dengan diuretik hemat

kalium, pasien dengan gangguan ginjal, diabetes, usia tua, kerusakan

jantung, dan/atau resiko terjadinya dehidrasi. Serum potasium dan fungsi

ginjal harus diperiksa secara teratur.

Penggunaan ACE inhibitors bersamaan dengan obat oral antidiabetik

memberikan efek potensiasi yang meningkatkan efek hipoglikemia.

Mekanismenya masih belum diketahui. Monitoring perkembangan

hipoglikemia direkomendasikan pada saat penggunaan ACE inhibitors dan

oral antidiabetik, terutama pada pasien usia tua dan/atau pasien dengan

gangguan ginjal. Gejala yang terjadi dapat berupa pusing, mengantuk, mual,

tremor, lemah, berkeringat, palpitasi.

Pemakaian allupurinol dan ACE inhibitors dapat mengakibatkan

peningkaran reaksi hipersensitif, neutropenia, agranulocytosis, dan infeksi

yang serius. Mekanisme interaksi masih belum diketahui tetapi

kemungkinan berhubungan dengan gangguan ginjal sebagai suatu faktor

predisposisi. Demam, myalgia, arthralgia, exfoliative dermatitis, dan

Stevens-Johnson Syndrom dilaporkan terjadi setelah penggunaan allupurinol

bersama dengan ACE inhibitors. Peringatan harus diberikan jika allupurinol

dikombinasikan dengan ACE inhibitors, terutama pada pasien tua dan pasien

yang menderita gangguan ginjal. Monitoring sel darah putih secara periodik

109

direkomendasikan. Pasien harus menghentikan pengobatan jika terdapat

gejala dyspnea, penyempitan tenggorokan, pembengkakan muka, bibir, atau

lidah, urtikaria, kemerahan, demam, arthralgia, atau myalgia.

Kaptopril meningkatkan kadar digoxin dalam serum. ACE inhibitors

dapat menurunkan pembersihan digoxin pada ginjal. Hal tersebut dapat

mengakibatkan peningkatan level digoxin dalam plasma. Mekanisme

tersebut terjadi akibat penurunan sekresi digoxin pada tubular. Pasien

dengan Congestif Heart Failure (CHF) atau gangguan ginjal memiliki resiko

tinggi dari perkembangan toxixitas digoxin.

Theophilin dapat digunakan bersama dengan ACE inhibitors

sehingga dapat menurunkan eritrositosis yang berhubungan dengan penyakit

paru obstruktif kronik.

110

bab iv tya.doc

Documents