11

BAB II

KAJIAN PUSTAKA

2.1 Ulkus Traumatikus

2.1.1 Definisi Ulkus Traumatikus

Ulkus atau ulser adalah suatu kerusakan lapisan epitel yang berbatas

jelas yang membentuk cekungan, ulkus sering ditemukan di rongga mulut (Regezi

dkk., 2008). Namun demikian, kerusakan ulkus dapat dibedakan dengan erosi

karena kerusakan ulkus lebih dalam dari erosi (Gandolfo dkk., 2006). Ulkus

traumatikus didefinisikan sebagai suatu kelainan yang berbentuk ulkus pada

mukosa rongga mulut yang disebabkan oleh paparan trauma (Greenberg, 2008).

Ulkus traumatikus merupakan lesi sekunder yang berbentuk ulkus, yaitu

hilangnya lapisan epitelium hingga melebihi membrana basalis dan mengenai

lamina propria oleh karena trauma (Regezi dkk., 2008). Trauma merupakan

penyebab tersering terjadinya ulkus pada membran mukosa. Biasanya pasien

dapat memperkirakan kejadian yang menimbulkan ulkus. Pada umumnya ulkus

terjadi setelah beberapa kali paparan trauma (Sonis dkk., 2003).

2.1.2 Insidensi Ulkus Traumatikus

Ulkus traumatikus dapat terjadi pada mukosa rongga mulut, antara

lain: pada lidah, bibir, lipatan mukosa bukal (buccal fold), gingiva, palatum,

mukosa labial, mukosa bukal dan dasar mulut, ulkus traumatikus sering terjadi

pada mukosa labial dan bukal karena terletak berdekatan dengan daerah kontak

oklusi geligi sehingga lebih mudah mengalami gigitan pada waktu gerakan

12

pengunyahan. Hampir setiap orang pernah mengalami insidensi pada mukosa

rongga mulut (83,6%), dan tidak ada perbedaan bermakna yang terjadi baik antara

pria dan wanita. Biasanya pada pria berkisar 81,4% dan pada wanita biasanya

berkisar 85%. Ulkus traumatikus merupakan salah satu dari tiga kondisi yang

paling sering ditemukan dalam rongga mulut (15,6%), setelah varises dasar mulut

(59,6%), dan fissured tongue (28%) (Delong & Burkhart, 2008). Ulkus

traumatikus juga sering dijumpai pada lateral lidah pada pemakaian gigi tiruan

lepasan di mana sayap atau saddle gigi tiruan lepasannya yang terlalu panjang

atau permukaan gigi tiruan yang kasar. Hal ini menjadi alasan ulkus traumatikus

banyak dijumpai pada pasien di bidang kedokteran gigi (Regezi dkk., 2008).

2.1.3 Etiologi Ulkus Traumatikus

Ulkus traumatikus dapat disebabkan oleh (Scully dkk., 2003;

Greenberg, 2008) :

1. Trauma mekanik: makanan yang kasar (tajam), tergigit, terkena sikat gigi,

klamer gigi tiruan lepasan, tepi restorasi yang tajam.

2. Trauma kimia: Aspirin, perak nitrat, H2O2, fenol.

3. Thermal: makanan atau minuman panas, CO2 dingin (dry ice).

4. Elektrik: sengatan listrik.

Trauma mekanik seperti menggigit bibir, pipi atau lidah, mengonsumsi

atau mengunyah makanan keras, gigitan dari tonjolan gigi yang tajam, trauma dari

gigi yang patah dan iritasi gigi tiruan serta tumpatan yang tajam (Delong &

Burkhart, 2008). Selain itu dapat juga berasal dari iritasi akibat pemasangan gigi

tiruan yang tidak stabil, tepi protesa atau klamer gigi tiruan sebagian lepasan

13

(GTSL), gigi yang tajam atau gigi yang tidak rata, trauma oleh karena benda asing

seperti penggunaan piranti ortodontik ataupun sikat gigi yang digunakan dengan

teknik yang salah sehingga membuat erosi jaringan lunak di sekitarnya, kebiasaan

buruk menusuk gingiva atau mukosa dengan tusuk gigi atau kuku jari, kontak

dengan makanan tajam, tergigitnya mukosa saat mengunyah, bicara ataupun

ketika tidur (Neville dkk., 2002).

Dalam perawatan gigi dapat terjadi trauma pada jaringan lunak secara

tidak sengaja. Ulkus dapat diakibatkan oleh cotton rolls, tekanan saliva ejector

yang tinggi atau instrumen bur yang mengenai jaringan lunak (Regezi dkk., 2008).

Trauma kimia dapat diakibatkan oleh penggunaan sejumlah kecil obat misalnya

aspirin (chemical burn), yang kontak langsung dengan mukosa, iritasi akibat

penggunaan pasta gigi, mouthwash, bahan bleaching dan hidrogen peroksida,

yang digunakan untuk mengobati penyakit gusi, juga mampu menyebabkan

nekrosis epitel (Delong & Burkhart, 2008). Ada pula ulkus traumatikus yang

disebabkan karena thermal. Luka thermal (suhu) disebabkan oleh karena terpapar

atau kontak dengan api, cairan panas atau objek-objek panas lainnya (Regezi dkk.,

2008).

Ulkus pada rongga mulut juga dapat terlihat pada pasien yang

menjalani radiasi untuk kanker pada kepala dan leher. Pada keadaan keganasan

tersebut, biasanya adalah kasus karsinoma sel skuamosa yang membutuhkan

terapi radiasi dosis tinggi (60 Gy-70 Gy). Ulkus sering muncul pada daerah yang

terkena sinar tersebut (Regezi dkk., 2008).

14

2.1.4 Gambaran Klinis Ulkus Traumatikus

Ulkus traumatikus tersebut dapat berupa ulkus yang tunggal atau

multipel, berbentuk simetris atau asimetris, ukurannya tergantung dari trauma

yang menjadi penyebab, dan biasanya nyeri. Kebanyakan merupakan keadaan

akut, sedangkan lainnya adalah kronis. Ulkus traumatikus akut memiliki karakter

adanya kerusakan pada mukosa dengan batas tepi eritema dan di tengahnya

berwarna putih kekuningan, serta menimbulkan rasa nyeri. Sedangkan ulkus

traumatikus kronis bisa tanpa disertai rasa nyeri dengan dasar induratif dan tepi

yang meninggi. Sehingga ulkus tersebut dapat dibedakan dengan SCC (Squamous

Cell Carcinoma) dari dasar lesinya secara klinis (Scully, 2008).

Gambar 2.1 Ulkus Traumatikus Pada Mukosa Bibir Bawah

( Scully, 2008)

15

Gambar 2.2 Gambaran histologi ulkus traumatikus (A) Kerusakan lapisan epitel;

(B) Infiltrasi sel-sel radang limfosit, neutrofil, histiosit dan sel plasma (Delong

dan Burkhart, 2008)

2.1.5 Diagnosis Ulkus Traumatikus

Dengan adanya ulseratif yang akut, hubungan antara penyebab dan

akibat dapat terlihat dengan nyata, berdasarkan gambaran klinis dan riwayatnya.

ketika didapatkan adanya etiologi yang jelas, menegakkan diagnosis merupakan

hal yang mudah. Sedangkan pada kasus ulseratif yang kronis, penyebabnya

terkadang tidak dapat diketahui secara pasti. Pada keadaan ini perlu untuk

mengembangkan adanya differential diagnosis. Kondisi yang dapat dijadikan

differential diagnosis adalah suatu infeksi (sifilis, tuberculosis, infeksi jamur) dan

keganasan (malignancy). Jika lesi diduga disebabkan oleh trauma, maka

penyebabnya sebaiknya diamati. Observasi dilakukan selama 2 minggu bersamaan

dengan pemberian mouth rinse seperti larutan sodium bikarbonat. Jika tidak ada

perubahan atau bertambah luas ukurannya, perlu dilakukan biopsi (Regezi dkk.,

2008; Lewis, 2004).

16

2.2. Kaitan Luka dengan Ulkus

Luka (wound atau vulnus) adalah gangguan kontinuitas struktur

jaringan yang umumnya dihubungkan dengan hilangnya struktur jaringan.

Jaringan yang hilang atau rusak perlu dikembalikan kontinuitasnya lewat proses

perbaikan, baik dengan cara regenerasi sel atau pembentukan jaringan parut atau

sikatrik. Ke dua jenis perbaikan ini bertujuan mengisi daerah yang rusak agar

integritas jaringan kembali normal (Permatasari dkk, 2013). Istilah vulnus

seringkali digunakan oleh para ahli bedah untuk menyebutkan lesi yang

disebabkan oleh trauma mekanik (Perdanakusuma, 2007).

Ulkus dalam bahasa latin pada Kamus Kedokteran disebut dengan

Ulcus merupakan luka terbuka pada permukaan kulit atau selaput lendir atau

mukosa. Proses penyembuhan yang terjadi pada ulkus dan luka memiliki prinsip

yang sama yaitu melalui tahap inflamasi, proliferasi dan remodeling yang akan

dibahas pada subbahasan di bawah (Suryadi dkk, 2013).

2.3 Penyembuhan Luka

Penyembuhan luka adalah reaksi dari organisme untuk mengembalikan

kontinuitas dan fungsi dari jaringan atau organ yang mengalami jejas (Mackay

dan Miller, 2003; Gottrup dkk., 2007). Penyembuhan luka merupakan proses yang

dinamis, dan melibatkan aktivitas beberapa macam sel dan matriks ekstraseluler di

mana proses ini tergantung pada faktor lokal dan sistemik. Tujuan utama pada

penyembuhan luka setelah terjadi jejas adalah untuk mengembalikan kontinuitas

dan fungsi jaringan. Jejas dapat menyebabkan kerusakan pada pembuluh darah

17

dan ekstravasasi sel darah. Proses penyembuhan luka dapat dibagi dalam tiga fase,

yaitu fase inflamasi, fase proliferasi dan fase remodeling (Gottrup dkk., 2007).

Penyembuhan luka merupakan sebuah proses transisi yang merupakan

salah satu proses paling kompleks dalam fisiologi manusia yang melibatkan

serangkaian 18 reaksi dan interaksi kompleks antara sel dan mediator. Fase

inflamasi bertujuan untuk membuang jaringan mati dan mencegah infeksi

(Prasetyono, 2009). Tubuh memiliki respon fisiologis terhadap luka yakni proses

penyembuhan luka. Proses penyembuhan luka terdiri dari berbagai proses yang

kompleks untuk mengembalikan integritas jaringan. Selama proses ini terjadi

pembekuan darah, respon inflamasi akut dan kronis, neoangiogenesis, proliferasi

sel hingga apoptosis. Proses ini dimediasi oleh berbagai sel, sitokin, matriks, dan

growth factor.

Gambar 2.3 Fase penyembuhan luka. Penyembuhan luka pada kulit orang dewasa

dan sel yang mendominasi pada masing-masing fase (Gurtner, 2007)

18

2.3.1 Tahapan Penyembuhan Luka

Menurut Eslami dkk., (2009) ada beberapa proses pada penyembuhan

luka (wound healing), yaitu :

A. Fase hemostasis

Kerusakan pada permukaan mukosa seringkali menyebabkan

kerusakan pembuluh darah dan terjadi pendarahan. Hal ini menyebabkan deposisi

fibrin, agregasi platelet dan koagulasi. Sesaat setelah luka, bekuan darah yang

terbentuk merupakan barier yang menghubungkan luka dan melindungi jaringan

yang terbuka. Lingkungan rongga mulut yang lembab dan aliran saliva

menyebabkan koagulan mudah lepas. Beberapa menit kemudian, terjadi

vasodilatasi dan peningkatan permeabilitas vaskuler yang menyebabkan plasma

protein masuk ke area luka dan memicu migrasi leukosit. Integritas barier proteksi

telah terganggu, mikroorganisme, toksin dan antigen masuk ke dalam jaringan

mukosa, sehingga menimbulkan respon inflamasi (Nanci, 2008).

B. Fase inflamasi

Respon inflamasi ini bertujuan untuk mengeliminasi benda asing dan

mengendapkan matriks ekstra seluler. Pada tahap ini, sel radang akut serta

neutrofil akan menginvasi daerah radang dan menghancurkan semua debris dan

bakteri. Dengan adanya neutrofil maka dimulailah respon keradangan yang

ditandai dengan cardinal symptoms, yaitu tumor, kalor, rubor, dolor dan functio

laesa. Pada ulkus traumatikus, tahap inflamasi ini berlangsung pada hari pertama

sampai hari ke-3 (Gottrup dkk., 2007).

19

Fase inflamasi terjadi setelah vasokonstriksi dan vasodilatasi pada

daerah luka. Proses ini membantu migrasi sel inflamasi menuju ke daerah luka.

Pada fase ini, terjadi koagulasi sel darah di mana prothrombin berubah menjadi

thrombin, fibrinogen menjadi fibrin, dan clot menjadi fibrin clot. Aktivitas

fibrinolotik terjadi pada fase awal penyembuhan luka. Fibrin memiliki peran

utama dalam dalam mengawali angiogenesis dan mengembalikan struktur

vaskuler. Netrofil, limfosit dan makrofag adalah sel yang pertama kali mencapai

daerah luka. Fungsi utamanya adalah melawan infeksi dan membersihkan debris

matriks seluler dan benda-benda asing (Gottrup dkk., 2007). Fase inflamasi

ditandai dengan terjadinya pembekuan darah (clotting) untuk mempertahankan

hemostasis, pelepasan bermacam-macam faktor untuk menarik sel-sel yang akan

memfagosit debris, bakteri, dan jaringan yang rusak, serta pelepasan faktor yang

akan memulai proliferasi jaringan (Grab dan Smith 2006).

Agen kemotaktik seperti produk bakteri, complement factor, histamin,

prostaglandin, leukotriene dan platelet derived growth factor (PDGF)

menstimulasi leukosit untuk berpindah dari sel endotel. Leukosit yang terdapat

pada luka di dua hari pertama adalah neutrofil. Sel ini membuang jaringan mati

dan bakteri dengan fagositosis. Netrofil juga mengeluarkan protease untuk

mendegradasi matriks ekstraseluler yang tersisa. Setelah melaksanakan fungsi

fagositosis, neutrofil akan difagositosis oleh makrofag atau mati. Meskipun

neutrofil memiliki peran dalam mencegah infeksi, keberadaan neutrofil yang

persisten pada luka dapat menyebabkan luka sulit untuk mengalami proses

20

penyembuhan. Hal ini bisa menyebabkan luka akut berprogresi menjadi luka

kronis (Pusponegoro, 2005; Webster dkk., 2012).

Pada saat jaringan terluka, maka darah akan kontak dengan kolagen.

Hal ini memacu platelet untuk mensekresi faktor-faktor inflamasi. Platelet atau

dikenal juga dengan trombosit, juga mengekspresi glikoprotein pada membran sel

sehingga platelet tersebut dapat menempel satu sama lain , beragregasi, dan

membentuk massa (Grab dan Smith 2006). Platelet akan melepaskan berbagai

faktor pertumbuhan yang potensial (Transforming Growth Factor-β, Platelet

Derived Growth Factor, Interleukin-1), sitokin dan kemokin. Mediator ini sangat

dibutuhkan pada penyembuhan luka untuk memicu penyembuhan sel, diferensiasi

dan mengawali pemulihan jaringan yang rusak (Nanci, 2008).

Pada hari ke dua – ke tiga luka, monosit / makrofag masuk ke dalam

luka melalui mediasi monocyte chemoattractant protein 1 (MCP-1). Makrofag

sebagai sel yang sangat penting dalam penyembuhan luka memiliki fungsi

fagositosis bakteri dan jaringan mati. Makrofag mensekresi proteinase untuk

mendegradasi matriks ekstraseluler (ECM) dan penting untuk membuang material

asing, merangsang pergerakan sel, dan mengatur pergantian ECM. Makrofag

merupakan penghasil sitokin dan growth factor yang menstimulasi proliferasi

fibroblast, produksi kolagen, pembentukan pembuluh darah baru, dan proses

penyembuhan lainnya (Gurtner, 2007).

Makrofag akan menggantikan peran polimorfonuklear sebagai sel

predominan. Platelet dan faktor-faktor lainnya menarik monosit dari pembuluh

21

darah. Ketika monosit mencapai lokasi luka, maka ia akan dimatangkan menjadi

makrofag. Peran makrofag adalah (Grab dan Smith 2006):

1. Memfagositosis bakteri dan jaringan yang rusak dengan melepaskan

protease.

2. Melepaskan growth factors dan sitokin yang kemudian menarik sel-sel

yang berperan dalam fase proliferasi ke lokasi luka.

3. Memproduksi faktor yang menginduksi dan mempercepat angiogenesis

4. Memstimulasi sel-sel yang berperan dalam proses reepitelisasi luka,

membuat jaringan granulasi, dan menyusun matriks ekstraseluler.

5. Fase inflamasi sangat penting dalam proses penyembuhan luka karena

berperan melawan infeksi pada awal terjadinya luka serta memulai fase

proliferasi. Walaupun begitu, inflamasi dapat terus berlangsung hingga

terjadi kerusakan jaringan yang kronis.

C. Fase Proliferasi

Fase ini dimulai hari ke dua setelah trauma jaringan dan berlanjut dua

sampai tiga minggu setelah trauma (Gottrup dkk., 2007). Fase proliferasi

ditandai dengan terbentuknya jaringan granulasi yang disertai kekayaan

jaringan pembuluh darah baru, fibroblas, dan makrofag dalam jaringan

penyangga yang longgar (Prasetyono, 2009).

22

Gambar 2.4 Fase proliferasi (Gurtner dkk., 2007)

Fase ini disebut fase fibroplasia atau fase regenerasi, merupakan

kelanjutan dari fase inflamasi ditandai dengan proliferasi dan migrasi fibroblas,

serta produksi jaringan ikat. Terdapat tiga proses utama dalam fase proliferasi,

antara lain:

a. Neoangiogenesis

Angiogenesis merupakan pertumbuhan pembuluh darah baru yang

terjadi secara alami di dalam tubuh, baik dalam kondisi sehat maupun

patologi (sakit). Kata angiogenesis sendiri berasal dari kata angio yang

berarti pembuluh darah dan genesis yang berarti pembentukan. Pada

keadaan terjadi kerusakan jaringan, proses angiogenesis berperan dalam

mempertahankan kelangsungan fungsi berbagai jaringan dan organ yang

terkena. Terjadinya hal ini melalui terbentuknya pembuluh darah baru

yang menggantikan pembuluh darah yang rusak (Frisca dkk., 2009).

Pada angiogenesis pembentukan pembuluh darah baru berasal dari

kapiler-kapiler yang muncul dari pembuluh darah kecil di sekitarnya

23

(Kalangi, 2011). Pembuluh darah kapiler terdiri atas sel-sel endotel dan

perisit. Ke dua jenis sel ini memuat seluruh informasi genetik untuk

membentuk pembuluh darah dan cabang-cabangnya serta seluruh jaring-

jaring kapiler. Molekul-molekul angiogenik khas akan mendorong

terjadinya proses ini, tetapi ada pula molekul-molekul penghambat bersifat

khusus untuk menghentikan proses angiogenesis. Molekul-molekul

dengan fungsi yang berlawanan tersebut nampaknya seimbang dan serasi

dalam bekerja terus menerus mempertahankan suatu sistem pembuluh

darah kecil yang konstan (Kalangi, 2011).

Pada proliferasi terjadi angiogenesis disebut juga sebagai

neovaskularisasi, yaitu proses pembentukan pembuluh darah baru,

merupakan hal yang penting sekali dalam langkah-langkah penyembuhan

luka. Jaringan di mana pembentukan pembuluh darah baru terjadi,

biasanya terlihat berwarna merah (eritem) karena terbentuknya kapiler-

kapiler di daerah itu (Grab dan Smith 2006).

Selama angiogenesis, sel endotel memproduksi dan

mengeluarkan sitokin. Beberapa faktor pertumbuhan terlibat dalam

angiogenesis antara lain Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF),

angiopoetin, Fibroblast Growth Factor (FGF) dan TGF-β. Setelah

pembentukan jaringan cukup adekuat, migrasi dan proliferasi sel-sel

endotelial menurun, dan sel yang berlebih akan mati dalam dengan proses

apoptosis (Gurtner, 2007).

24

Pembuluh darah kapiler dibentuk dari penonjolan pembuluh

darah yang ada. Pada awalnya sel-sel endotel berproliferasi dan bermigrasi

membentuk untaian padat sel yang meluas ke lateral dari pembuluh darah

induknya. Penyusunan kembali sel-sel menghasilkan lumen,

memungkinkan sel-sel darah masuk. Arteri dan vena yang kecil dan

sedang mula-mula dibentuk sebagai kapiler, kemudian berkembang

melalui proliferasi sel-sel endotel dan dindingnya menebal dengan

menambah sel otos polos dan berbagai unsur ekstrasel (Bloom dan

Fawcett, 2002). Angiogenesis meliputi urutan peristiwa sebagai berikut

(Bloom dan Fawcett, 2002):

1. Terdapat degradasi lokal dari lamina basal pada kapiler yang

telah ada.

2. Migrasi sel-sel endotel ke tempat pertumbuhan baru.

3. Proliferasi dan diferensiasi untuk membentuk kuncup kapiler.

4. Penyusunan kembali sel-sel endotel untuk membentuk lumen.

5. Anastomosis kuncup-kuncup yang berdekatan untuk membentuk

jalinan pembuluh darah.

6. Pengaliran darah melalui pembuluh darah baru.

Proses Angiogenesis.

Proses angiogenesis tersusun dari beberapa tahapan yang dimulai dari

proses inisiasi yaitu dilepaskannya enzim protease dari sel endotel yang

teraktivasi, pembentukan pembuluh darah vaskular, antara lain terjadinya

degradasi matriks ekstraseluler (Extra Cellular Matrix/ECM), migrasi dan

25

proliferasi sel endotel, serta pembuatan ECM baru yang kemudian dilanjutkan

dengan maturasi/ stabilisasi pembuluh darah yang terkontrol dan demodulasi

untuk memenuhi kebutuhan jaringan (Plank dan Sleeman, 2004).

Menurut Frisca dkk. (2009), tahapan-tahapan angiogenesis dapat

dijelaskan sebagai berikut :

1. Pelepasan faktor stimulus angiogenik.

Kumpulan sel pada jaringan yang mengalami kerusakan (luka) atau mengalami

hipoksia, akan melepaskan faktor angiogenik (berupa faktor pertumbuhan dan

protein rantai pendek lainnya) yang dapat berdifusi ke sel-sel pada jaringan

sekitarnya. Menyusul proses tersebut, terjadi pula proses inflamasi. Pada proses

inflamasi, pembuluh darah kecil yang terdapat secara lokal memegang peranan

penting dalam proses yang terjadi selanjutnya karena pembuluh darah

merupakan suatu jaringan yang dilapisi oleh sel endotel, yang akan berinteraksi

dengan faktor peradangan dan angiogenik. Faktor-faktor angiogenik ini dapat

menarik dan mendorong proliferasi sel endotel dan sel radang. Menjelang

proses migrasi, sel-sel radang juga mensekresi molekul-molekul yang juga

berperan sebagai stimulus angiogenik.

2. Pelepasan enzim protease dari sel endotel yang teraktivasi.

Faktor angiogenik berupa faktor pertumbuhan kemudian berikatan dengan

reseptor yang spesifik terdapat pada reseptor sel endotel (EC) di sekitar lokasi

pembuluh darah lama. Ketika faktor angiogenik berikatan dengan reseptornya,

sel endotel akan teraktivasi dan menghasilkan signal yang kemudian dikirim

dari permukaan sel ke nukleus. Organel-organel sel endotel kemudian mulai

26

memproduksi molekul baru antara lain adalah enzim protease yang berperan

penting dalam degradasi matriks ekstraseluler untuk mengakomodasi

percabangan pembuluh darah.

3. Disosiasi sel endotel dan degradasi ECM yang melapisi pembuluh darah lama

Disosiasi sel endotel dari sel-sel di sekitarnya, yang distimulasi oleh faktor

pertumbuhan angiopoetin, serta aktivitas enzim-enzim yang dihasilkan oleh sel

endotel yang teraktivasi, seperti urokinase-plasminogen activator (uPA) dan

matrix metalloproteinase (MMPs), dibutuhkan untuk menginisasi terbentuknya

pembuluh darah baru. Melalui sistem enzimatik tersebut, sel endotel dari

pembuluh darah lama akan mendegradasi ECM dan menginvasi stroma dari

jaringan-jaringan di sekitarnya sehingga sel-sel endotel yang terlepas dari ECM

ini akan sangat responsif terhadap signal angiogenik.

4. Migrasi dan proliferasi sel endotel

Degradasi proteolitik dari ECM segera diikuti dengan migrasinya sel

endotel ke matriks yang terdegradasi. Proses tersebut kemudian diikuti dengan

proliferasi sel endotel yang distimuli oleh faktor angiogenik, yang beberapa di

antaranya dilepaskan dari hasil degradasi ECM, seperti fragmen peptida, fibrin

atau asam hialuronik.

5. Pembentukan lumen dan pembuatan ECM baru.

Sel endotel yang bermigrasi tersebut kemudian mengalami elongasi

dan saling menyejajarkan diri dengan sel endotel lain untuk membuat struktur

percabangan pembuluh darah yang kuat. Proliferasi sel endotel meningkat

sepanjang percabangan vaskular. Lumen kemudian terbentuk dengan

27

pembengkokan (pelengkungan) dari sel-sel endotel. Pada tahap ini kontak antar

sel endotel mutlak dibutuhkan.

6. Fusi pembuluh darah baru dan inisiasi aliran darah.

Struktur pembuluh darah yang terhubung satu sama lain akan

membentuk rangkaian atau jalinan pembuluh darah untuk memediasi terjadinya

sirkulasi darah. Pada tahap akhir, pembentukan struktur pembuluh darah baru

akan distabilkan oleh sel mural (sel otot polos dan pericytes) sebagai jaringan

penyangga dari pembuluh darah yang baru terbentuk. Tanpa adanya sel mural,

struktur dan jaringan antar pembuluh darah sangat rentan dan mudah rusak.

Faktor-faktor Angiogenesis

Availibilitas sel endotel aktif (hasil degradasi ECM pada pembuluh

darah lama), migrasi dan proliferasi sel endotel merupakan komponen utama

angiogenesis. Interaksi yang terjadi antara faktor-faktor yang berperan dalam

terjadinya angiogenesis sangat kompleks dan hal ini mendorong para peneliti

untuk melakukan pengisolasian dan purifikasi hormon pertumbuhan sel

endotel. Faktor-faktor angiogenik ini memiliki dampak berbeda-beda pada

pergerakan dan proliferasi sel endotel, yang termasuk tahap penting dalam

angiogenesis. Beberapa faktor angiogenik menstimulasi pergerakan atau

proliferasi sel endotel atau ke dua-duanya, bahkan terdapat pula faktor

angiogenik yang tidak memiliki efek atau menghambat proliferasi sel endotel.

Selain memiliki aksi yang berbeda, masing-masing faktor juga memiliki target

sel yang berbeda (Frisca dkk, 2009).

28

Menurut Frisca dkk (2009), faktor-faktor angiogenik dapat dikategorikan

menjadi 3 kelompok yaitu :

1. Kelompok faktor angiogenik yang memiliki target sel endotel, untuk

menstimulasi proses mitosis. Contohnya faktor angiogenik vaskular

endothelial growth factor (VEGF) dan angiogenin yang dapat

menginduksi pembelahan pada kultur sel endotel.

2. Kelompok ke dua merupakan molekul yang mengaktivasi sel target

secara luas selain sel endotel. Beberapa sitokin, kemokin dan enzim

angiogenik termasuk dalam kelompok ini. Fibroblast growth factor

(FGF)-2 merupakan sitokin kelompok ini yang pertama kali

dikarakterisasi.

3. Kelompok ke tiga merupakan faktor yang bekerja tidak langsung.

Faktor-faktor angiogenik pada kelompok ini dihasilkan dari makrofag,

sel endotel atau sel tumor. Kelompok faktor yang paling banyak

dipelajari adalah tumor necrosis factor alfa (TNF-α) dan transforming

growth factor beta (TGF-β) yang menghambat proliferasi sel endotel

in vitro. Secara in vivo, TGF-β menginduksi angiogenesis dan

menstimuli ekspresi TNF-α, FGF-2, Platelet Derived Growth Factor

(PDGF), dan VEGF dengan menarik sel-sel inflamatori. TNF-α

diketahui meningkatkan ekspresi VEGF dan reseptornya, interleukin-8

dan FGF-2 pada sel endotel. Aktivitas TNF-α ini menjelaskan

peranannya dalam angiogenesis secara in vivo.

29

Beberapa kemungkinan mekanisme stimulasi angiogenesis oleh faktor angiogenik

tipe ini antara lain :

a Mobilisasi makrofag dan mengaktivasi sel tersebut untuk mensekresi

hormon pertumbuhan atau faktor kemotaktik sel endotel pembuluh

darah, atau bahkan mensekresi keduanya.

b. Menyebabkan terjadinya pelepasan nitrogen sel endotel (contohnya b-

FGF) yang dapat disimpan di ECM.

c. Menstimulasi pelepasan penyimpanan intraseluler faktor pertumbuhan

sel endotel.

b. Reepitelialisasi

Secara simultan, sel-sel basal pada epitelium bergerak menuju

daerah luka dan menutupi daerah luka (Gottrup dkk., 2007). Pada tepi

luka, keratinosit akan berproliferasi setelah kontak dengan ECM dan

kemudian bermigrasi dari membran basal ke permukaan yang baru

terbentuk. Ketika bermigrasi, keratinosit akan menjadi pipih dan panjang

dan juga membentuk tonjolan sitoplasma yang panjang. Pada ECM,

mereka akan berikatan dengan kolagen tipe I dan bermigrasi menggunakan

reseptor spesifik integrin. Kolagenase yang dikeluarkan keratinosit akan

mendisosiasi sel dari matriks dermis dan membantu pergerakan dari

matriks awal. Keratinosit juga mensintesis dan mensekresi

Matrixmetalloproteinase lainnya ketika bermigrasi (Schultz, 2007).

30

c. Fibroplasia

Fibroblas mulai memasuki daerah luka 2 - 5 hari setelah fase

inflamasi luka berakhir, dan jumlahnya mencapai puncak pada 1 - 2

minggu setelah terjadinya luka. Pada akhir minggu pertama, fibroblas

adalah sel utama dalam luka. Fibroplasia berakhir 2 sampai 4 minggu

setelah luka terjadi (Gurtner, 2007). Fibroblas berproliferasi dan

bermigrasi, sehingga nantinya menjadi sel utama yang menjadi matrix

kolagen di dalam area luka. Fibroblas dari jaringan normal bermigrasi ke

dalam area luka. Awalnya fibroblas menggunakan benang fibrin pada fase

inflamasi untuk bermigrasi, melekat ke fibronektin. Lalu fibroblas

mengendapkan substansi dasar ke dalam area luka yang selanjutnya akan

ditempati oleh kolagen (Grab dan Smith 2006).

D. Fase Maturasi dan Remodeling

Sekitar 1 minggu setelah terjadinya penyembuhan luka, fibroblas

berdiferensiasi menjadi miofibroblas dan luka mulai menyusut. Pada luka

yang dalam puncak penyusutan terjadi dalam 5 - 15 hari setelah terjadinya

luka. penyusutan dapat berakhir dalam beberapa minggu, dan berlanjut bahkan

setelah luka mengalami reepitelisasi. Jika pengerutan berlanjut terlalu lama,

hal ini akan menuju pada kerusakan dan malfungsi. Pengerutan terjadi untuk

mengurangi bentuk yang berlebihan dari penyembuhan luka. Luka yang besar

akan menjadi 40 - 80 % lebih kecil setelah terjadinya pengerutan. Pada

awalnya, pengerutan terjadi tanpa keterlibatan miofibroblas. Miofibroblas

yang mirip sel otot polos bertanggung jawab pada kontraksi. Miofibroblas

31

mengandung aktin yang serupa ditemukan di dalam sel otot polos (Grab dan

Smith 2006).

Fase ini dimulai 2-3 minggu setelah penutupan luka. Selama fase ini,

jaringan granulasi mengalami remodeling dan maturasi untuk membentuk

jaringan scar, ketika jaringan granulasi telah ditutupi epitelium. Fase ini

ditandai dengan penurunan densitas sel, jumlah kapiler dan aktivitas

metabolik. Fibril kolagen membentuk serabut kolagen yang tebal (Gottrup

dkk., 2007).

Fase terakhir dalam penyembuhan luka merupakan fase maturasi yang

ditandai keseimbangan antara proses pembentukan dan degradasi kolagen.

Setidaknya terdapat tiga prasyarat kondisi lokal agar proses penyembuhan

luka dapat berlangsung dengan normal, yaitu: 1) semua jaringan di area luka

dan sekitarnya harus vital, 2) tidak terdapat benda asing, 3) tidak disertai

kontaminasi eksesif atau infeksi (Prasetyono, 2009). Saat kadar produksi dan

degradasi kolagen mencapai keseimbangan, maka mulailah fase maturasi dari

penyembuhan jaringan luka. Fase ini dapat berlangsung hingga 1 tahun

lamanya atau lebih, tergantung dari ukuran luka dan metode penutupan luka

yang dipakai. Selama proses maturasi, kolagen tipe III yang banyak berperan

saat fase proliferasi akan menurun kadarnya secara bertahap, digantikan

dengan kolagen tipe I yang lebih kuat. Serabut-serabut kolagen ini akan

disusun, dirangkai, dan dirapikan sepanjang garis luka (Grab dan Smith 2006).

Fase remodelling jaringan parut adalah fase terlama dari proses

penyembuhan. Pembentukan kolagen akan mulai menurun dan stabil.

32

Meskipun jumlah kolagen sudah maksimal, kekuatan tahanan luka hanya 15

% dari kulit normal. Proses remodelling akan meningkatkan kekuatan tahanan

luka secara drastis. Proses ini didasari pergantian dari kolagen tipe III menjadi

kolagen tipe I. Peningkatan kekuatan terjadi secara signifikan pada minggu ke

tiga hingga minggu ke enam setelah luka. Kekuatan tahanan luka maksimal

akan mencapai 90% dari kekuatan kulit normal (Webster dkk., 2012).

2.3.2 Faktor-faktor yang berpengaruh terhadap penyembuhan luka

Faktor-faktor ini secara garis besar dibagi menjadi 2 kelompok yaitu

faktor lokal dan faktor sistemik. Faktor lokal meliputi besarnya luka, jenis

jaringan yang mengalami luka, lokasi, bersih dan kotornya luka (kontaminasi)

serta kecepatan penatalaksanaannya. Faktor sistemik meliputi keadaan umum

penderita beserta kelainan kronik sebelumya yang telah diderita, keadaan gizi,

penyakit sistem imun dan lain-lain (Cotran dkk., 1999; Grab dan Smith 2006).

Faktor sistemik:

1. Nutrisi, merupakan pengaruh yang cukup menonjol. Kekurangan vitamin

C dan protein akan mempengaruhi sintesis kolagen serta memperpanjang

waktu penyembuhan.

2. Status metabolik, misalnya penyakit diabetes melitus di mana pada

penyakit ini penderita mengalami gangguan metabolik.

3. Status sirkulasi darah.

4. Status imunitas, gangguan dan defisiensi sistem imun menyebabkan luka

mudah terinfeksi dan mengganggu penyembuhan luka.

33

5. Hormonal, hormon glukokortikoid mempunyai pengaruh sebagai

antiinflamasi, dapat mempengaruhi proses inflamasi dan proliferasi,

sehingga dapat mempengaruhi sintesis kolagen.

Faktor-faktor lokal;

1. Infeksi luka

2. Faktor mekanik, misalnya mobilisasi awal, pergerakan di atas luka akan

proses penyembuhan luka.

3. Benda asing, misalnya benang jahit yang tidak terabsorbsi dan kotoran.

4. Macam, ukuran, dan lokasi luka.

5. Oksigenasi, merupakan faktor terpenting yang berpengaruh pada

kecepatan penyembuhan luka.

2.4 Peranan Angiogenesis pada Penyembuhan Luka

Jaringan pada penyembuhan luka memerlukan suplai oksigen dan nutrisi

supaya dapat berproliferasi dengan baik, oleh karena itu diperlukan suatu proses

yang dapat memfasilitasi hal tersebut yaitu angiogenesis (pembentukan pembuluh

darah baru). Angiogenesis merupakan salah satu proses yang terjadi dalam

penyembuhan luka pada fase proliferasi yaitu antara 2 hari sampai 3 minggu

setelah injuri. Proses ini merupakan proses alami yang penting dan diperlukan

pada penyembuhan luka untuk mengembalikan aliran darah pada jaringan setelah

terjadi injuri, sehingga jaringan-jaringan yang baru mendapatkan suplai nutrisi

yang cukup untuk berproliferasi (Permatasari dkk., 2013).

34

Proses pada penyembuhan luka, kapiler-kapiler baru membawa

metabolit-metabolit vital seperti asam amino dan oksigen menuju sel-sel luka

yang terlibat dalam suatu rangkaian kompleks dari proses perbaikan luka

tersebut. Unsur pokok sel yang penting dari kapiler-kapiler baru ini adalah sel

endotel. Sel endotel ini berinteraksi dengan zat biokimia cair dan protein

matriks ekstrasel. Pada orang dewasa normal, dalam keadaan non-patologik sel

endotel mengalami pergantian (turn over) dalam waktu bertahun-tahun, namun

sel-sel endotel tersebut berproliferasi dengan cepat (5 hari) pada saat terjadi

rangsangan angiogenesis, misalnya selama regenerasi jaringan pada

penyembuhan luka (Kalangi, 2011).

2.5 Reepitelialisasi pada Penyembuhan Luka

Proses epitelialisasi terjadi selama fase proliferasi. Lapis sel-sel yang

mati karena trauma, melindungi sel-sel hidup di lapisan yang lebih dalam dari

epitel. Lapis-lapis perbaikan luka terbentuk dengan adanya integrasi antara

kolagen yang disintesis oleh fibroblast dengan substansi dasar. Selama

pemulihan luka,sel-sel pada tepian luka menggepang menjadi

lembaran tipis yang menyebar menutupi celah dalam epitel. Sedangkan pada

tepi luka, pembelahan sel dimulai agak belakangan untuk menyediakan sel yang

diperlukan untuk pemulihan epitel sampai tebalnya normal (Martyarini, 2011).

35

Secara simultan, sel-sel basal pada epitelium bergerak menuju daerah

luka dan menutupi daerah luka (Gottrup dkk., 2007). Pada tepi luka, keratinosit

akan berproliferasi setelah kontak dengan ECM dan kemudian bermigrasi dari

membran basal ke permukaan yang baru terbentuk. Ketika bermigrasi, keratinosit

akan menjadi pipih dan panjang dan juga membentuk tonjolan sitoplasma yang

panjang. Pada ECM, mereka akan berikatan dengan kolagen tipe I dan bermigrasi

menggunakan reseptor spesifik integrin. Kolagenase yang dikeluarkan keratinosit

akan mendisosiasi sel dari matriks dermis dan membantu pergerakan dari matriks

awal. Keratinosit juga mensintesis dan mensekresi Matrixmetalloproteinase

lainnya ketika bermigrasi (Schultz, 2007).

2.6 Buah Adas

Adas (Foenicullum vulgare Mill) suku adas-adasan atau apiaceace

telah lama dikenal sebagai salah satu komponen pengobatan tradisional.

Adas berasal dari daerah laut tengah timur (Italia ke timur hingga Suriah),

tetapi secara luas telah mengalami naturalisasi di banyak belahan dunia

terutama pada tanah kering di dekat pantai laut dan di tepi sungai.

Tumbuhannya berbentuk herba yang berbau harum, berwarna hijau terang,

tegak, dan dapat mencapai dua meter tingginya. Daun tumbuh sehingga 40

sentimeter, panjang berbentuk pita, dengan segmen terakhir dalam bentuk

rambut, kira-kira selebar 0,5 mm. Bunga yang dihasilkan ujung tangkai

adalah bunga majemuk yang berdiameter 5 hingga 15 cm. Setiap bagian

umbel mempunyai 20-50 kuntum bunga kuning yang amat kecil pada

pedikel-pedikel yang pendek. Buahnya adalah biji kering dari 4 hingga 9

36

milimeter panjangnya, dan mempunyai alur. Bijinya yang dikeringkan

dikenali sebagai biji adas (Sudarsono dkk., 2002 ; Diaaz-Maroto dkk.,

2006).

2.6.1 Klasifikasi Ilmiah Buah Adas

Gambar : 2.5 Buah Adas (Andajani dan Maharddika, 2003).

Klasifikasi ilmiah tanaman adas adalah (Mimica dkk., 2003) :

Kingdom : Plantae ( tumbuhan )

Subkingdom : Tracheobionta (berpembuluh )

Superdivisio : Spermatophyta ( menghasilkan biji )

Divisio : Magnoliophyta ( berbunga )

Kelas : Magnoliopsida ( berkeping dua / dikotil )

Ordo : Apiales

Familia : Apiaceace ( suku bellimbing-belimbingan)

Genus : Foeniculum

Spesies : F. vulgare

37

2.6.2 Kandungan Kimia dan Manfaat Buah Adas

Buah adas bermanfaat sebagai obat batuk, mulas, sariawan, pelega

tenggorokan, dan penghangat badan (Setyaningsih, 2002). Fungsi buah Adas

sebagai tanaman obat berkaitan erat dengan kandungan kimiawinya yang terdiri

atas minyak atsiri, flavonoid, saponin, glikosidastilben funikulosida I, II, III, IV,

stigmasterin, minyak lemak, protein, asam-asam organik, pentosan, pectin,

trigonelin, kolin, dan iodine. (Sudarsono dkk., 2002). Minyak atsiri memiliki

fungsi sebagai penghambat pertumbuhan mikroba maupun memberikan aroma

harum (Arini dkk., 2003). Flavonoid telah lama diakui memiliki aktivitas

antiinflamasi, antioksidan, antialergi, hepatoprotektif, antitrombotik, antiviral, dan

antikarsinogenik (Nijveldt dkk., 2001). Saponin memiliki fungsi sebagai

antiinflamasi, antibakteri, dan antikarsinogenik (Andajani dan Maharddika, 2003).

Komponen saponin menurut (Froschle dkk., 2004) terbukti mampu menstimulasi

sintesis fibroblast oleh fibronektin (Kanzaki dkk, 1998) menyebutkan bahwa

fungsi saponin berkaitan erat dengan aktivasi TGF-β.

2.6.3. Penggunaan Adas dalam Bidang Kuliner

adas adalah herbal yang sangat aromatik dan memiliki rasa yang kuat,

sering digunakan dalam bidang kuliner dan pengobatan. Biji adas digunakan

sebagai perasa pada makanan yang dipanggang, daging dan ikan, es krim,

minuman beralkohol dan campuran herbal umbi, daun dan biji tanaman adas

banyak digunakan dalam banyak kuliner tradisional dunia. Biji adas kering adalah

bersifat aromatik, adas berwarna coklat atau hijau ketika segar, perlahan-lahan

berubah kusam abu-abu sesuai usia biji.

38

Biji adas yang berwarna hijau merupakan pilihan terbaik jika digunakan

untuk memasak . umbinya garing, akarnya yg kuat dapat dibuat sayur dan dapat

tumis, direbus, dipanggang atau dimakan mentah. Adas sering digunakan terutama

dalam masakan Mediterania, di mana umbi dan daun yang digunakan, baik

mentah dan dimasak, dalam lauk, salad, pasta, masakan sayuran. Banyak budaya

di anak benua India dan Timur Tengah menggunakan biji adas dalam masakan

mereka. Adas merupakan salah satu rempah-rempah yang paling penting dalam

masakan Kashmiri Pandit dan Gujarati (Diaaz-Maroto dkk., 2005).

2.6.4. Pengunaan Adas dalam Pengobatan Lokal dan Tradisional

Secara medis adas sering digunakan sebagai campuran pencahar untuk

menghilangkan efek sampingnya. campurannya dibuat dlm bentuk bubuk senyawa

manis. Adas dicampur dengan natrium bikarbonat dan sirup digunakan untuk

mengobati perut kembung pada bayi. Teh adas, juga digunakan sebagai

karminatif, dibuat dengan menuangkan air mendidih pada satu sendok teh biji

adas memar. Di anak benua India, biji adas dimakan mentah, kadang-kadang

dengan beberapa pemanis untuk meningkatkan penglihatan. Dalam beberapa

penilitian pada studi hewan ekstrak biji adas terbukti memiliki potensi untuk

digunakan dalam pengobatan glaukoma, sebagai diuretik dan obat yang potensial

untuk pengobatan hipertensi. adas telah digunakan sebagai galactagogue yaitu

meningkatkan pasokan susu ibu menyusui. Hal tersebut disebabkan kehadiran

fitoestrogen yang terkandung dalam adas yang mendorong pertumbuhan jaringan

payudara (Agarwal dkk., 2008).

39

2.6.5. Fitokimia Buah Adas

F. vulgare telah dilaporkan mengandung 6,3% pelembab, protein 9,5%,

10% lemak, 13,4% mineral, serat 18,5% dan 42,3% karbohidrat. Mineral dan

vitamin yang terkandung dalam F. vulgare adalah kalsium, kalium, natrium, besi,

fosfor, tiamin, riboflavin, niasin, dan vitamin C. Komponen utama dari minyak

essensial dalam biji F. vulgare minyak esensial antara lain : trans-anethole,

fenchone, estragol (methyl chavicol), dan α-phellandrene, struktur molekul

mereka ditunjukkan pada Gambar. 2.6. Konsentrasi relatif senyawa ini bervariasi

tergantung pada negara fonologi dan asal adas (Diaaz-Maroto dkk., 2006).

Komposisi minyak esensial dari F. vulgare menunjukkan chemodiversity

cukup tergantung pada metode ekstraksi dan asal geografis. Akumulasi senyawa

volatil terdapat dalam bagian-bagiannya yaitu. akar, batang, tunas, bunga dan

buah-buahan (Diaaz-Maroto dkk., 2006 dan Gross dkk., 2009). Dalam satu

penelitian dilaporkan bahwa kandungan minyak atsiri dan komposisi bervariasi

selama tahap pematangan berbeda F. vulgare. Kandungan minyak atsiri

dilaporkan menurun dengan tingkat kematangan buah. Kandungan trans-anethole,

komponen utama, bervariasi antara 81,63% dan 87,85% (Telci dkk., 2009).

Studi lain melaporkan bahwa phenylpropenes estragol dan trans-anethole

yang merupakan konstituen utama dari oleoresin dari bagian aerial F. vulgare

bervariasi selama pengembangan tanaman. Efek farmakologis dari buah F.

vulgare umumnya dikaitkan dengan minyak esensial mereka. Sejumlah penelitian

telah menunjukkan bahwa minyak esensial dan konstituen individu menunjukkan

aktivitas farmakologi baru. (+) Fenchone dan P-anisaldehida diidentifikasi

40

sebagai agen acaricidal besar terhadap Dermatophagoides farinae dan

Dermatoghagoides pteronyssinus. Oleh karena itu senyawa ini dapat digunakan

sebagai agen potensial pengendali tungau pada debu rumah. Dalam studi lain,

anethole telah dilaporkan untuk menjadi agen estrogen aktif. Namun, dalam

beberapa studi telah menunjukkan bahwa polimer anethole yaitu dianethole dan

photoanethole adalah agen estrogenik yang sebenarnya. Anethole telah juga

dilaporkan menjadi agen antitrombotik aman karena aktivitas antiplatelet, efek

destabilisasi gumpalan dan aktivitas vaso-relaksan (Tognolini dkk., 2007).

Gambar 2.6 Struktur Molekul Bioaktif Utama dari Komponen Esesensial Oil

Foeniculum vulgare (Tognolini dkk., 2007).

Kelas-kelas lain dari phytochemical yang terkandung dalam F. vulgare

adalah fenol dan glikosida fenolik. F. vulgare telah dilaporkan mengandung asam

fenolik seperti 3-O-Caffeoylquinic, asam 4-O-caffeoylquinic, 5-O Asam -

caffeoylquinic, 1,3-O-di caffeoylquinic asam, 1,4-O-di caffeoylquinic asam, 1,5-

41

O-di caffeoylquini. Flavonoid seperti eriodictyol-7-rutinosida, quercetin-3-

rutinosida dan asam rosmarinic juga telah diisolasi dari F. vulgare (Faudale dkk.,

2008).

Quercetin-3-O-galactoside, kaempferol-3-O-rutinosida dan kaempferol-3-

O-glukosida juga telah dilaporkan terdapat di ekstrak air F. vulgare. Quercitin-3-

O-glukuronida, kampferol-3-O-glukuronida, isoquercitin dan isorhamnetin-3-O-

glukosida juga telah diisolasi dari F. vulgare (Parejo dkk., 2004). Senyawa fenolik

hadir dalam F. vulgare dianggap terkait dengan pencegahan penyakit yang

dianggap disebabkan oleh stress oksidatif seperti penyakit jantung, kanker dan

peradangan. Senyawa fenolik ini telah mendapat perhatian luar biasa di kalangan

ahli gizi, ilmuwan makanan dan konsumen karena peran mereka dalam kesehatan

manusia. Diglucoside trimer stilbene dan turunannya benzoisofuranone juga telah

diisolasi dari buah F. vulgare bersama dengan cis-miyabenol C, trans-miyabenol

C, trans-resveratrol-3-O-β-D-glucopyranoside, glukosida sinapyl, syringin-4-O-

β-glukosida, asam oleanolic, 7α-hydroxycampesterol, (3β, 5α, 8α, 22E) 5,8-

epidioxy-ergosta-6,22-dien-3-ol, dan 2,3-dihydropropylheptadec-5-onoate

(Marino dkk., 2007).

42

Gambar 2.7 Struktur Molekuler dari Komponen Bioaktif Ekstrak Buah

Adas (Foeniculum. Vulgare). (Marino dkk., 2007).

43

2.6.5 Efek Farmakologis Buah adas

A. Aktivitas antibakteri

Minyak atsiri dari buah F. vulgare menunjukkan efek antibakteri

terhadap patogen bawaan makanan seperti Escherichia coli, Bacillus

megaterium dan Staphylococcus aureus (Mohsenzadeh, 2007), E. coli

0157: H7, Listeria monocytogenes dan S. aureus (Dadalioglu dan

Evrendilek 2004; Cantore dkk., 2004). Ekstrak air dan organik F. vulgare

telah dilaporkan menunjukkan aktivitas antibakteri terhadap beberapa

strain bakteri (Kaur dan Arora, 2008). Biji minyak atsiri F. vulgare juga

telah dilaporkan memiliki aktivitas antibakteri terhadap beberapa bakteri

patogen manusia. Etanol dan air ekstrak F. vulgare telah menunjukkan

aktivitas terhadap Campylobacter jejuni dan Helicobacter pylori (Mahady

dkk., 2005).

Dalam studi lain, minyak esensial F. vulgare telah menunjukkan

potensi kontrol infeksi multidrug resistant Acinetobacter baumannii.

Beberapa kandungan kimia dari F. vulgare seperti fenil turunan propanoid

– Dillapional telah diidentifikasi sebagai antimikroba aktif. Molekul lain

yaitu Scopoletin yang merupakan turunan kumarin telah diisolasi dari F.

vulgare dan dilaporkan memiliki efek antimikroba marginal (Kwon dkk.,

2002).

44

B. Efek Anti Jamur

Minyak esensial adas telah dilaporkan menunjukkan efek anti jamur. Adas

minyak esensial dan ekstrak biji yang telah dilaporkan menunjukkan aktivitas

antimycobacterial dan anticandidal (Abed, 2007). Berbagai ekstrak kulit F.

vulgare juga telah dilaporkan memiliki aktivitas anti jamur terhadap Candida

albicans (Pai dkk., 2010). Minyak esensial dari F. vulgare juga telah dilaporkan

untuk mengurangi pertumbuhan miselia dan perkecambahan Sclerotinia

sclerotiorum dan dengan demikian dapat digunakan sebagai alternatif bio

fungisida untuk fungisida sintetik melawan jamur fitopatogenik (Soylu dkk.,

2007).

Minyak esensial dari F. vulgare telah dilaporkan menunjukkan zona

lengkap penghambatan terhadap Aspergilum niger, Aspergilum flavus, Fusarium

graminearum dan Fusarium moniliforme pada 6 dosis ml (Singh dkk., 2006).

C. Aktivitas Antibiotik

Efek aktivitas antioksidan yang kuat, aman dikonsumsi pada negara-

negara Mediterania yang berbeda telah dibuktikan. (Faudale dkk., 2008). Ekstrak

metanol buah F vulgare. juga telah dilaporkan menunjukkan aktivitas antioksidan

dengan menurunkan tingkat malondialdehid pada kelompok ekstrak methanol

buah F. vulgare dibandingkan dengan kelompok kontrol. Minyak dan aseton

ekstrak penting dari F. vulgare telah dilaporkan menunjukkan aktivitas

antioksidan yang kuat dibandingkan dengan Butylated hydroxyanisole (BHA) dan

butylated hydroxytoluene (BHT) (Ruberto dkk., 2000).

45

Aksi inhibisi minyak dan ekstrak aseton dalam sistem asam linoleat

dipelajari dengan memantau akumulasi peroksida dalam emulsi selama inkubasi

melalui metode tiosianat besi. F. vulgare ekstrak buah dan senyawa murni yaitu

cis-miyabenol C 11a-O-β-D-glucopyranosyl- (1 → 6) -β-d-glucopyranoside, cis-

miyabenol C, trans-miyabenol C, glukosida sinapyl dan syringing 4-O-β-

glukosida telah dilaporkan menunjukkan aktivitas antioksidan. Ekstrak Buah F.

vulgare menunjukkan aktivitas moderat dalam uji peroksidasi lipid tetapi aktivitas

yang kuat pada konsentrasi tinggi. Senyawa murni yang diisolasi dari F. vulgare

menunjukkan aktivitas antioksidan lebih tinggi dari ekstrak kasar (Marino dkk.,

2007).

Senyawa fenolik yang diisolasi dari residu bagian bunga dari adas yang

dihasilkan dari distilasi untuk minyak esensial telah dilaporkan memiliki aktivitas

yang kuat yang dapat memberikan kontribusi pada interpretasi efek farmakologis

dari F. vulgare. Senyawa hasil isolasi dicirikan sebagai 3-caffeoylquinic asam, 4-

caffeoylquinic asam, asam 1,5-O-dicaffeoylquinic, asam rosmarinic, eriodictyol-

7-rutinosida, quercetin-3-O-galactoside, kaempferol-3-O-rutinosida dan

kaempferol-3-O-glukosida. (Parejo dkk., 2004). Dalam ekstrak etanol biji F.

vulgare telah dilaporkan untuk menampilkan aktivitas antioksidan. 100 mg air dan

ekstrak etanol menunjukkan 99,1% dan 77,5% penghambatan peroksidasi dalam

sistem asam linoleat masing-masing dan lebih besar dari dosis yang sama dari α-

tokoferol (36,1%). Kedua ekstrak dilaporkan memiliki kekuatan yang efektif

mengurangi, radikal bebas dan anion radikal superoksida, (Shahat dkk., 2011).

46

D. Aktivitas Antitrombotik

Minyak esensial dari F. vulgare dan komponen utamanya telah terbukti

memiliki aktivitas antitrombotik aman karena aktivitas antiplatelet spektrum luas ,

efek destabilisasi gumpalan dan aktivitas vasorelaksan. Anethole yang merupakan

salah satu komponen minyak adas diuji dalam guinea plasma babi dapat

menghambat asam arakidonat, kolagen-ADP dan agregasi U46619 diinduksi.

Anethole juga mencegah trombin disebabkan gumpalan reaksi pada konsentrasi

yang mirip dengan minyak adas. Minyak adas telah diuji pada aorta tikus dengan

atau tanpa endotelium dan ditampilkan aktivitas vasorelaksan independen

sebanding dengan konsentrasi antiplatelet yang telah terbukti bebas dari efek

sitotoksik in vitro. Selain itu, minyak esensial F. vulgare dan anethole (100 mg /

kg oral) memberikan perlindungan yang signifikan terhadap lesi lambung pada

tikus (Tognolini dkk., 2007).

E. Aktivitas anti-inflamasi

Ekstrak methanol buah adas yang diberikan secara oral (200 mg / kg)

dilaporkan menunjukkan efek penghambatan terhadap penyakit inflamasi akut dan

subakut dan reaksi alergi tipe IV dan memberikan efek analgesic, serta

meningkatkan dismutase superoksida plasma dan aktivitas katalase serta

meningkatkan densitas kolesterol lipoprotein. Ekstrak methanol buah adas dapat

menurunkan lipid peroksidase secara signifikan dibanding kelompok kontrol,

hasil tersebut menunjukkan bahwa buah adas dapat mengurangi inflamasi. Selain

itu Pemberian secara oral ekstrak kering etanol 80% dari buah adas yang

47

diberikan secara oral pada dosis 200 mg/kg, menghambat oedem tikus yang

diinduksi oleh carrageenan 69% setelah 3 jam (p<0,05). Dosis ini juga

menghambat oedem pada telinga mencit yang telah diinduksi dengan asam

arakidonat 70 % selama 3 jam (p<0,05) (Choi dan Hwang, 2004).

F. Aktivitas Estrogenik

F. vulgare telah digunakan sebagai agen estrogen selama berabad-abad.

Telah dilaporkan meningkatkan sekresi susu, mendorong menstruasi,

mempermudah kelahiran, meringankan gejala klimakterik laki-laki dan

meningkatkan libido. Bahan utama minyak esensial adas yaitu, anethole telah

dianggap sebagai agen estrogen aktif. (Albert dan Puleo, 2001).

G. Aktivitas hepatoprotektif

Minyak esensial adas telah dilaporkan memiliki aktivitas hepatoprotektif.

Dalam sebuah penelitian, hepatotoksisitas yang dihasilkan oleh administrasi CCl4

akut ditemukan dihambat oleh minyak esensial adas dengan bukti penurunan

kadar serum aspartat aminotransferase (AST), SGPT (ALT), alkaline phosphatase

(ALP) dan bilirubin (Ozbek dkk., 2003).

2.7 Povidone Iodine

2.7.1 Pengertian Povidone Iodine

Povidone iodine ialah suatu iodovor dengan polivinil pirolidon berwarna

coklat gelap dan timbul bau yang tidak menguntungkan. Povidone Iodine

merupakan agens antimikroba yang efektif dalam desinfeksi dan pembersihan

kulit baik pra maupun pascaoperasi, dalam penatalaksanaan luka traumatik yang

48

kotor pada pasien rawat jalan, dan untuk mengurangi sepsis luka pada luka bakar

(Tjay dan Rahardja, 2002).

Povidone Iodine merupakan salah satu antiseptik dari golongan halogen.

Senyawa ini merupakan kompleks antara iodin dengan polivinilpirolidon. Bentuk

kompleks ini merupakan bentuk iodofor, yaitu campuran iodin dengan surfaktan

yang bekerja sebagai pembawa dan pelarut iodin. Golongan ini berdaya aksi

dengan cara oksidasi, namun tidak efektif untuk membunuh beberapa jenis

bakteri. Povidone Iodine merupakan polimer larut air yang mengandung sekitar

10% Iodine. Povidoen Iodine ditoleransi kulit dengan baik, tidak memperlambat

penyembuhan luka, dan dapat meninggalkan deposit iodin aktif yang dapat

menciptakan efek berkelanjutan. Keuntungan antiseptik berbasis iodin adalah

memiliki cakupan aktivitas antimikroba yang luas. Iodin dapat membunuh semua

patogen utama berikut spora-sporanya, yang sulit diatasi oleh desinfektan dan

antiseptik lain (Sneader, 2005).

2.7.2 Struktur Kimia Povidone Iodine

Povidine Iodine adalah senyawa larut air yang merupakan komplek

senyawa iodine dengan polyvinylpyrrolidone, dengan konsentrasi iodine mulai

dari 9 5 sampai dengan 12 % dihitung berdasarkan berat kering. Povidone Iodine

mempunyai rumus bangun (C6H9NO)n.xl (Kapten, 2013).

49

Gambar 2.8 Struktur Kimia Povidone Iodine (Kapten, 2013)

2.7.3 Mekanisme Kerja Povidone Iodine

Povidone Iodine bekerja dengan menghancurkan dinding sel Povidone

Iodine bersifat bakteriostatik dengan kadar 640 μg/ml dan bersifat bakterisid pada

kadar 960 μg/ml. Mikobakteria tuberkulosa bersifat resisten terhadap bahan ini.

Povidon Iodine memiliki toksisitas rendah pada jaringan, tetapi detergen dalam

larutan pembersihnya akan lebih meningkat toksisitasnya. Dalam 10% povidone

iodine mengandung 1% iodiyum yang mampu membunuh bakteri dalam 1 menit

dan membunuh spora dam waktu 15 menit (Peter, 2002).

2.7.4 Keuntungan dan Kerugian Povidone Iodine

Povidone Iodine memiliki aktivitas antimikroba yang paling luas karena

dapat membunuh semua pathogen yang penting, bahkan dapat membunuh spora

di mana spora merupakan salah satu bentuk dari mikroorganisme yang paling sulit

dibunuh oleh desinfektan dan antiseptik. Povidone Iodine merupakan antiseptik

golongan Iodine yang menyebabkan sedikit iritasi kulit dan jarang menimbulkan

reaksi alergi jika dibandingkan dengan antiseptik iodine lainnya, namun lebih

sering menyebabkan dermatitis kontak iritan jika digunakan untuk pencuci tangan

(Kapten, 2013).

2.7.5 Cara Pemakaian Povidone Iodine

Povidone Iodine diformulasikan dalam bentuk antiseptik topikal, antara

lain larutan (dengan surfaktan dan atau alcohol), aerosol atau salep pada

konsentrasi mulai 7,5% sampai dengan 10%. Zat tersedia dijual bebas dan

digunakan untuk membersihkan dan desinfektan pada kulit. Menyiapkan kulit

50

sebelum operasi dan mengobati infeksi yang peka terhadap iodine. Povidone

Iodine harus digunakan secara hati-hati pada penderita yang alergi terhadap

iodine. Jika terjadi iritasi, kemerahan dan bengkak penggunaan zat harus

dihentikan (Kapten, 2013). Larutan Povidone Iodine dapat digunakan beberapa

kali dalam sehari, dan digunakan dengan konsentrasi penuh baik untuk mengoles

maupun kompres (James dan Joise, 2007).

2.7.6 Manfaat Povidone Iodine

Tjay dan Rahardja (2002) berpendapat bahwa :

a. Povidone iodine 10% merupakan antiseptik solution yang digunakan:

1) Untuk pengobatan pertama dan mencegah timbulnya infeksi pada luka-

luka seperti : lecet, terkelupas, tergores, terpotong atau terkoyak.

2) Untuk mencegah timbulnya infeksi pada luka khitan.

3) Untuk melindungi luka-luka operasi terhadap kemungkinan timbulnya

infeksi.

b. Sebagai obat kumur dengan konsentrasi 1%.

c. Sebagai pencuci tangan sebelum operasi 10%, dapat mengurangi populasi

kuman hingga 85% dan kembali ke posisi normal setelah 8jam.

d. Sebagai larutan pembersih 2%, salep 2% , sebagai lotion 0.75%.

51

2.8 Tikus Putih ( Rattus Norvegicus)

Tikus putih atau mencit adalah tikus rumah adalah binatang asli Asia,

India, dan Eropa Barat. Jenis ini sekarang ditemukan di seluruh dunia karena

pengenalan oleh manusia.

Klasifikasi dari tikus putih (Kusumawati, 2004):

Kingdom : Animalia

Phylum : Chordata

Subphylum : Vertebrata

Class : Mammalia

Order : Rodentia

Family : Muridae

Genus : Rattus

Species : norvegicus

Tikus laboratorium adalah spesies tikus rattus norvegicus yang dibesarkan

dan disimpan untuk penelitian ilmiah. Tikus laboratorium telah digunakan sebagai

model hewan yang penting untuk penelitian di bidang psikologi, kedokteran dan

bidang lainnya. Selama bertahun-tahun, tikus telah digunakan dalam banyak

penelitian eksperimen, yang telah menambah pemahaman kita tentang genetika,

penyakit, pengaruh obat-obatan dan topik lain dalam kesehatan dan kedokteran.

Para ilmuwan telah memunculkan banyak strain atau galur tikus khusus untuk

eksperimen. Sebagian besar berasal dari tikus Wistar albino, yang masih

digunakan secara luas (Smith dan Mangkoewidjojo, 1988).