Obat Hipoglikemik Oral (OHO)

A. Golongan Sulfonilurea

Dikenal dua generasi sulfonilures, generasi 1 terdiri dari tolbutamid, tolazamid, asetoheksimid

dan klorpropamid. Generasi dua yang potensi hipoglikemik lebih besar antara lain adalah

gliburid, glipizid gliklazid dan glimepirid.1

Mekanisme kerja

Sering disebut insulin secretagogues, kerjanya merangsang sekresi insulin dari granul-granul sel

beta langerhans pancreas. Rangsangannya melalui interaksinya dengan ATP-sensitive K Channel

pada membrane sel-sel β yang menimbulkan depolarisasi membrane dan keadaan ini akan

membuka kanal Ca. Dengan terbukanya kanal Ca maka ion Ca akan masuk ke sel β, merangsang

granula yang berisi insulin dan akan terjadi sekresi insulin dengan jumlah yang ekuivalen dengan

peptide-C. Selain itu, sulfonylurea dapat mengurangi klirens insulin di hepar. 1

Pada penggunaan jangka panjang atau dosis yang besar dapat menyebabkan hipoglikemia. 1

Farmakokinetik

Absorbsi ke saluran cerna cukup efektif. Makanan dan keadaan hiperglikemia dapat mengurangi

absorbs, karena itu akan lebih efektif bila diminum 30 menit sebelum makan. Dalam plasma 90%

terikat protein plasma terutama albumin. Ikatan ini paling kecil untuk klorpropamid dan paling

besar untuk gliburid. 1

Masa paruh asetoheksamid pendek tetapi metabolit aktifnya, 1-hidroksiheksamid masa paruhnya

lebih panjang, sekitar 4-5 jam, sama dengan tolbutamid dan tolazamid. Sebaiknya sediaan ini

diberikan dalam dosis terbagi. Sekitar 10 % metabolitnya dieksresi melalui empedu dan keluar

bersama tinja. 1

Klorpropamid dalam darah terikat albumin, masa paruhnya panjang, 24-48 jam. Efeknya masih

terlihat beberapa hari setelah obat dihentikan. Metabolismenya di hepar tidak lengkap, 20 %

diekskresi utuh di urin. 1

Mula kerja tolbutamid cepat, masa paruhnya sekitar 4-7 jam. Dalam darah 96 % tolbutamid

terikat protein plasma dan di hepar diubah menjadi karboksitolbutamid. Ekskresinya melalui

ginjal. 1

Tolazamid absorbsinya lebih lambat dari yang lain. Efeknya dalam glukosa darah belum nyata

untuk beberapa jam setelah obat diberikan. Masa paruh sekitar 7 jam. 1

Sulfonilurea generasi II umumnya potensi hipoglikemiknya 100x lebih besar dari generasi I.

Meski masa paruhnya pendek, yaitu 3-5 jam, efek hipoglikemiknya berlangsung 12-24 jam.

Cukup diberikan 1x sehari. 1

Glipizid, absorbsinya lengkap, masa paruh 3-4 jam. Dalam darah 98% terikat protein plasma,

potensinya 100x lebih kuat dari tolbutamid, tetapi efek hipoglikemik maksimalnya mirip dengan

sulfonylurea lain. Metabolismenya di hepar menjadi metabolit tidak aktif, 10 % diekskresi

melalui ginjal dalam keadaan utuh. 1

Gliburid (glibenklamid), potensi 200x lebih besar dari tolbutamid, masa paruhnya sekitar 4 jam.

Metabolismenya di hepar. Pada pemberian dosis tunggal hanya 25 % metabolitnya diekskresi

melalui urin, sisanya melalui empedu. PAda penggunaan dapat terjadi kegagalan primer dan

sekunder, dengan seluruh kegagalan kira-kira 21% selama 1 ½ tahun. 1

Karena semua sulfonylurea dimetabolisme di hepar dan diekskresi melalui ginjal, sediaan ini

tidak boleh diberikan pada pasien gangguan fungsi hepar atau ginjal yang berat. 1

Efek samping

Insidens efek samping generasi I adalah 4 % dan lebih rendah lagi untuk genarasi II. Dapat

timbul hipoglikemia hingga koma. Reaksi ini lebih sering terjadi pada pasien usia lanjut dengan

gangguan fungsi hepar dan ginjal, terutama yang menggunakan sediaan dengan masa kerja

panjang. 1

Efek samping lain yaitu mual, muntah, diare, gejala hematologic, ssp, mata, dsb. Gangguan

saluran cerna tersebut dapat berkurang dengan mengurangi dosis, menelan obat bersama dengan

makanan atau membagi obat dalam beberapa dosis. Gejala ssp berupa vertigo, bingung, ataksia,

dsb. Gejala hematologic seperti leucopenia, agranulositosis. Efek samping lain yaitu

hipotiroidisme, ikterus obstruktif, yang bersifat sementara dan lebih sering timbul akibat

klorpropamid. 1

Kecenderungan hipoglikemia pada orang tua disebabkan oleh mekanisme kompensasi berkurang

dan asupan makanan yang cenderung kurang. Selain itu hipoglikemia tidak mudah dikenali pada

orang tua karena timbul perlahan tanpa tanda akut dan dapat menimbulkan disfungsi otak sampai

koma. Penurunan kecepatan ekskresi klorpropamid dapat m eningkatkan hipoglikemia. 1

Indikasi

Pada umumnya hasil yang baik diperoleh pada pasien yang diabetesnya mulai timbul pada usia

diatas 40 tahun. Kegagalan terapi dengan salah satu derivate sulfonylurea mungkin disebabkan

oleh perubahan farmakokinetik obat, misalnya penghancuran obat yang terlalu besar. 1

Selama terapi pemeriksaan fisik dan laboratorium harus dilakukan secara teratur.

Interaksi

Obat yang dapat meningkatkan ririko hipoglikemia saat penggunaan sulfonylurea adalah insulin,

alcohol, fenformin, kloramfenikol, anabolic steroid, fenfluramin dan klofibrat. 1

Propanolol dan β bloker lainnya menghambat reaksi takikardi, berkeringat dan tremor pada

hipoglikemia oleh berbagai sebab sehingga keadaan hipoglikemia menjadi lebih hebat tanpa

diketahui. Sulfonilurea terutama klorpropamid dapat menurunkan toleransi terhadap alcohol.

Hal ini ditunjukkan terutama dengan kemerahan di muka dan leher, reaksi mirip disulfiram. 1

B. Meglitinid

Repaglinid dan nateglinid merupakan golongan meglitinid, mekanisme kerjanya sama dengan

sulfonylurea tetapi struktur kimianya sangat berbeda. Golongan ADO ini merangsang insulin

dengan menutup kanal K yang ATP-independent di sel β pancreas. 1

Repaglinide merupakan jenis pertama dari golongan ini. Mekanisme kerja sama dengan SU akan

tetapi tidak memiliki efek insulin eksitosis. Onsetnya sangat cepat kira-kira 1 jam setelah

dimakan tetapi durasi obatnya 5-8 jam. Oleh karena itu baik untuk pengendalian gula

postprandial. Di metabolisme di hati oleh CYP3A4. dosis anjuran 0,25-4 mg maksimal 16 mg.

Dapat digunakan monoterapi atau kombinasi dengan biguanides. Karena strukturnya tanpa sulfur

maka baik untuk orang yang alergi sulfur atau SU. 2

Nateglinide merupakan golongan terbaru, mekanisme dengan stimulasi cepat dan transit

pengeluaran insulin dari sel B dengan menutup channelATP-sensitif K+. Baik untuk pengaturan

gula darah postprandial tetapi kurang untuk gula darah malam dan puasa. Obat ini diserap 20

menit setelah makan dan puncak dalam 1 jam dimetabolisme dihati oleh CYP2C9 dan CYP3A4

dengan waktu paruh 1.5 jam. Sangat aman pada penderita gagal ginjal. 2

C. Biguanid

Dikenal 3 jenis ADO dari golongan biguanid, yaitu fenformin, buformin dan metformin, tetapi

fenformin telah ditarik dari peredaran karena sering menyebabkan asidosis laktat. Sekarang

yang banyak digunakan adalah metformin. 1

Mekanisme Kerja

Biguanid merupakan obat antihiperglikemik, tidak menyebabkan rangsangan sekresi insulin dan

umumnya tidak menyebabkan hipoglikemia. Metformin menurunkan produksi glukosa di hepar

dan meningkatkan sensitivitas jaringan otot dan adipose terhadap insulin. Efek ini terjadi karena

adanya aktivasi kinase di sel (AMP-activated protein kinase). Meski masih controversial, adanya

penurunan produksi glukosa di herar, banyak data yang menyatakan bahwa efeknya terjadi

akibat penurunan glukoneogenesis. Preparat ini tidak mempunyai efek pada sekresi glucagon,

kortisol, hormone pertumbuhan dan somatostatin. 1

Biguanid tidak merangsang atau menghambat perubahan glukosa menjadi lemak. Pad apasien

diabetes yang gemuk, biguanid dapat menurunkan BB dengan mekanisme yang belum jelas pula. 1

Metformin oral akan diabsorbsi di intestine, dalam darah tidak terikat protein plasma,

ekskresinya melalui urin dalam keadaan utuh. Masa paruhnya sekitar 2 jam. 1

Dosis awal 2x 500 mh, umumnya dosis pemeliharaan adalah 3x 500 mg, dosis maksimal adalah

2,5 g. Obat diminum pada waktu makan. Pasien yang tidak respon terhadap sulfonylurea dapat

diatasi dengan metformin atau dapat pula sebagai kombinasi dengan insulin atau sulfonylurea. 1

Efek samping

20% pasien mengalami mual, muntah, diare, serta metallic taste, tetapi dengan menurunkan dosis

keluhan0keluhan tersebut segera hilang. Pada beberapa pasien yang mutlak bergantung pada

insulin eksogen, kadang-kadang biguanid menimbulkan ketosis yang tidak disertai dengan

hiperglikemia. Hal ini harus dibedakan dengan ketosis karena defisiensi insulin. 1

Pada pesien dengan gangguan fungsi ginjal atau system kardiovaskular, pemberian biguanid

akan menimbulkan peningkatan kadar asam laktat dalam darah, sehingga hal ini

dapat ,mengganggu keseimbangan elektrolit dalam cairan tubuh. 1

Indikasi

Sediaan biguanid tidak dapat menggantikan fungsi insulin endogen, dan digunakan pada terapi

diabetes dewasa. Fenformin dilarang dipasarkan di Indonesia karena dapat menyebabkan

asidosis laktat. Fenformin digantikan oleh metformin yang lebih sedikit menyebabkan asidosis

laktat. Dosis metformin adalah 1-3 g sehari dibagi dalam dua atau 3x pemberian. 1

Kontraindikasi

Biguanid tidak boleh diberikan pad akehamilan, penyakit hepar berat, penyakit ginjal dengan

uremia dan penyakit jantung kangestif serta penyakiut paru dengan hipoksia kronik. Pada pasien

yang akan diberi zat kontras intravena atau yang akan dioperasi, pemberian obat ini sebaiknya

dihentikan dahulu. Setelah lebih dari 48 jam, biguanid baru boleh diberikan dengan catatan

fungsi ginjal harus tetap normal. Hal ini untuk mencegah terbentuknya laktat yang berlebihan

dan dapat berakhir fatal akibat asidosis laktat. Insidensi asidosis akibat metformin kurang dari

0.1 kasus per 1000 pasien dalam setahun. 1

D. Golongan Tiazolidinedion

Mekanisme Kerja dan Efek Metaboliknya

TIazolidinedion merupakan antagonis poten dan selektif PPARγ, mengaktifkan PPARγ

membentuk kompleks PPARγ-RXR dan terbentuklah GLUT beru. Di jaringan adipose PPARγ

mengurangi keluarnya asam lemak menuju ke otot, dan karenanya dapat mengurangi resistensi

insulin. 1

Selain itu glitazon juga menurunkan produksi glukosa hepar, menurunkan asam lemak bebas di

plasma dan remodeling jaringan adipose. 1

Pioglitazon dan rosiglitazon dapat menurunkan HbA1c (1-1.5 %) dan berkecenderungan

meningkatkan HDL, sedang efeknya pada trigliserida dan LDL bervariasi. 1

Pada pemberian oral absorbs tidak dipengaruhi oleh makanan, berlangsung sekitar 2 jam.

Metabolismenya di hepar oleh sitokrom P-450. Rosiglitazon dimetabolisme oleh isozim 2C8,

sedangkan pioglitazon oleh 2C8 dan 3A4. 1

Ekskresinya melalui ginjal, keduanya dapat diberikan pada insufisiensi renal, tetapi

kontraindikasi pada gangguan fungsi hepar (ALT> 2,5 kali normal). Meski laporan hepatotoksik

baru ada pada tioglitazon, FDA menganjurkan agar pada awal dan setiap 2 bulan sekali selama

12 bulan pertama penggunaan kedua preparat di atas dianjurkan pemeriksaan tes fungsi hepar.

Penelitian population pharmacokinetic menunjukkan bahwa usia tidak mempengaruhi

kinetiknya. 1

Glitazon digunakan untuk DM tipe 2 yang tidak berespon terhadap diat dan latihan fisik, sebagai

monoterapi atau ditambahkan pada mereka yang tidak member respon pada obat hipoglikemik

lain (sulfonylurea, metformin) atau insulin. 1

Dosis awal rosiglitazon 4 mg, bila dalam 3-4 minggu control glisemia belum adekuat, dosis

ditingkatkan 8 mg/hari, sedangkan pioglitazon dosis awal 15-30 mg bila control glisemia belum

adekuat, dosis dapat ditingkatkan sampai 45 mg. Efek klinis maksimalnya tercapai setelah

penggunaan 6-12 minggu. 1

Efek samping antara lain, peningkatan berat badan, edema, menambah volume plasma dan

memperburuk gagal jantung kongestif. Edema sering terjadi pada pengguanaannya bersama

insulin. Selain penyakit hepar, penggunaannya tidak dianjurkan pada gagal jantung kelas 3 dan 4

menurut kliasifikasi New York Heart Association. Hipoglikemia pada penggunaan monoterapi

jarang terjadi. 1