Nur Rachma Jumiaty

Amyloidosis diklasifikasikan berdasarkan jenis protein yang dideposit (table 133-1)Amyloid didepositdistribusinya hanya di jaringan atau di organ atau terdeposit lebih luas.

Amyloidosis jarang dan insidens belum jelasAmyloidosis sistemik tipe ALtipe paling sering (> 60% kasus)Biopsi dan pemeriksaan postmortem prevalensi deposit amyloidosis tipe AA ( px peny inflamasi kronik berkisar 3,6-5,8 % )EPIDEMIOLOGI

Amyloidosis disebabkan oleh deposit ekstraseluler fibril yang abnormal, yang berasal dari agregasi protein plasma

> 20 protein diketahui membentuk fibril amyloid manusia secara invivo

PATOGENESIS

Deposit amyloid : glikoprotein serum plasma normal amyloid komponen P(SAP), heparin sulfat dan proteoglikan sulfat dermatan, serta rantai glycosaminoglikan

Fibrilterdiri dari protein amyloidogenic yang intak atau fragmen proteolitik

Fibril AL berasal dari immunoglobulin monoclonal light chain Berhubungan dgn dyscrasia sel monoclonal

AMYLOIDOSIS SISTEMIK TIPE AL

Reaktif amyloidosis sistemik tipe AA : potensi komplikasi peny inflamasi akut dan kronik, infeksi dan neoplasiaBbrp peny yg mendasari seperti arthritis psoriasis epidermolisis bullosa, carcinoma sel basal,chronic cutaneus ulcer dan hereditary periodic fever syndrom terutama syndrome Muckle-WellsFibril amyloid berasal dari fragmen sirkulasi reaktan serum amyloid A protein fase akut(SAA)

AMYLOIDOSIS SISTEMIK TIPE AA

Familial amyloid polyneuropathy disebabkan oleh mutasi gen TTR, dan ada beberapa sistemik amyloidosis herediter yang dihubungkan dengan mutasi apolipoprotein A1 dan A2,fibrinogen A rantai ,gelsolin dan lysozym.

AMYLOIDOSIS HEREDITER

Berkisar 9,3% seluruh amyloidosisAkibat produksi local precursor fibril atau yang berasal dari sebagian microenvironment yang membantu pembentukan fibril yang didistribusikan sebagai protein precursorAMYLOIDOSIS LOKALISATA

Sering dihubungkan dgn proliferasi sel B monoclonal fokal yang mengelilingi lokasi yang terkenaPerubahan dari bentuk local menjadi amyloidosis sistemik jarangPada liken dan amyloidosis macular, Etiologi belum jelas,tetapi dihubungkan dengan pruritus yang diakibatkan factor mekanik seperti garukan kronik dan gesekan.

Paling penting pada amyloidosis adalah menentukan pasien yang menderita secara sistemik dengan keterlibatan kulitSebagian besar pasien dengan amyloidosis sistemik memiliki gambaran kilnik yang tidak spesifik sehingga amyloid sering tidak ditemukan pada organ yang terkena setelah dilakukan biopsi.GAMBARAN KLINIK

Terjadi usia > 50 tahun (usia lebih muda bisa) Kasus yg didasari klone sel plasma tidak dpt dideteksi sampai pasien memberikan disfungsi organ yang berhubungan dgn amyloidManifestasi klinik makroglossia dan ekimosis periorbital sgt menyokong suatu amyloidosis AL dan disfungsi multiple organ

AMYLOIDOSIS SISTEMIK TIPE AL

Semua usia (masa anak dan masa tua)umur rata-rata pd usia 48 thn di USHampir 95% pasien yg didiagnosis peny inflamasi kronik seperti rheumatoid arthritis atau satu dari arthritis inflamasi

AMYLOIDOSIS SISTEMIK TIPE AA

Masa laten antara gambaran peny inflamasi kronik dan amyloidosis secara klinik hampir dua dekadeBiasanya trjadi proteinuria diikuti dgn disfungsi renal yg progresif yg sering diikuti dgn sindrom nefrotik.

Gambaran kliniknya bervariasi tergantung variant protein dan mutasi gen yang terjadiNeuropati perifer yg progresif dan berat dan atau neuropati autonom adalah gambaran utama amyloidosis herediter TTR(familial amyloid polyneuropathy)AMYLOIDOSIS SISTEMIK HEREDITER

Lebih sering terjadi40 % pxLesi:Infiltrasi dan fragilitas kapiler petechi dan purpura (kelopak mata, daerah janggut dan dada bagian atas)Papul atau plak Xantomatous (sering)Lesi keratotik hiperpigmentasi amyloidosis(kadang)LESI KULIT AMYLOIDOSIS SISTEMIK AL

Pinch purpura : suatu fenomena yang tamapk bila plak atau papul dijepit atau digosok sehingga terjadi perdarahan ke jaringan Lesi kulit lain yang jarang, perubahan mirip sklerodermaAlopesia dan distrofi kukuInfiltrasi kulit sering menyebabkan penebalan kulit dgn hilangnya keriput wajah dan keterbatasan membuka mulut.

Amyloidosis lisozyme sering menyebabkan ruam-ruam petechi dan amyloidosis apolipoprotein A1dapat bermanifestasi sebagai plak kekuningan , dan lesi tipe akantosis nigrikansLesi kulit pd polineuropati amyloid familial terlihat lebih lebar neuropati perifer, xerosis(82%), dermatitis seboroik 2%,trauma atau lesi terbakar sekitar 20%,

AMYLOIDOSIS HEREDITER

Pada amyloidosis sistemik AL,fibril berasal pecahan fragmen N terminal IG monoclonal light chainLesi: lesi tunggal atau multiple di mana saja di kulitdari 20 pasien:35% papul indolent,nodul atau lesi xanthomatous20% ruam purpura20% pruritus15% perdarahan local10% pembengkakan local15 % kasus dgn lesi yang nyeri.

AMYLOIDOSIS CUTANEUS AL LOKALISATA

Bersifat idiopatik atau berhub dgn gesekan tapi juga dilaporkan berhub dgn peny jaringan konektif(sirosis bilier primer dan SLE)dan bbrp pachyonychia congenital dan neoplasia endokrin multiple tipe 2a.

AMYLOIDOSIS MAKULAR dan LIKEN AMYLOIDOSIS

Amyloidosis macular:Mengenai punggung dan ektremitas dan bertahan selama beberapa tahun(Gbr 133-4)Ruam ini gatalterdiri dari macula kecil kecoklatan yg terdistribusi dlm pola rippledBisa bersifat primer preponderance Deposit amyloid biasanya terbatas pada papila dermis dan tidak mengenai pembuluh darah atau struktur adneksa lainnya

Lesi awal kecil,multifaceted,globul amorf di dalam papil Lesi lanjut berupa globul yang menyatu,menyebar ke papil dan melewati reteridges lateral.

Liken Amyloidosis :Erupsi papul hiperkeratotik yg multiple diskret dan gatal yg bisa menyatu membentuk plak coklat keabu-abuan(Gbr 133-5)Predileksi :permukaan ekstensor ekstremitas bawah, permukaan ekstensor lengan dan tubuhHistology deposit ini sama dgn amyloid makuler tetapi lebih lebar dan diikuti dgn akantosis ireguler dan hyperkeratosis di epidermis.

Sindrom yang jarangMengenai laki-laki Jepang dan ChinaMacula hiperpigmentasi dan lesi hiperkeratotik yang mengkilat di sekitar anus.

AMYLOIDOSIS KUTANEUS ANOSAKRAL

Semua pasiendiperiksa fungsi ginjal dan fungsi hati Untuk menilai diskrasia sel plasma melalui elektroforesis serum dan urin serta immunofixationPada kecurigaan amyloidosis tipe AL aspirasi sumsum tulang dan sample trephine biasanya dianjurkanSAA amyloidosis AA lebih bermakna.

PEMERIKSAAN LABORATORIUM

Identifikasi amyloid tergantung pada gambaran merah kehijauan yang tampak pada pewarnaan Kongo dibawah mikroskop polarisasi.(Gbr 133-7)Efek optik ini dihasilkan oleh perlekatan molekul zat warna sepanjang fibril

PEMERIKSAAN KHUSUS HISTOPATOLOGI

Hasil amyloid positif secara histologi harus diikuti dgn pemeriksaan immunohistokimia menetukan tipe protein fibrilMeskipun pemeriksaan imunohistokimia memberikan hasil yang definitive untuk Amyloidosis AA,namun tidak diagnostic untuk deposit ALSequensing langsung fibril yang diekstraksi dapat menentukan tipe amyloid,tetapi memerlukan teknik yang biasanya hanya tersedia di laboratorium penelitian .

Mutasi amyloidogenik perlu dipikirkan pada pasien yang tidak dapat ditentukan tipe amyloidnya,oleh karena adanya amyloidosis herediter

SEQUENSING GENETIK

SCINTIGRAFI KOMPONEN SERUM AMYLOID PSAP varian glikoprotein plasma spesifikBerada dlm konsentrasi yg tinggi pd semua tipe deposit amyloid akibat ikatan kalsium dependent dengan fibril amyloidScintigrafi SAP Diagnosis dan monitoring jumlah deposit amyloid

PENCITRAAN AMYLOID SECARA INVIVO

Metode ini aman dan noninvasive yg bisa mendeteksi adanya amyloid,distribusi dan perluasan deposit amyloid keorgan dalam(kecuali jantung)dan scan serial dapat memonitor perkembangan dan respon terhadap terapi.

Amyloidosis kardiak lebih baik bila diperiksa dgn kombinasi echocardiography dan electrocardiographyEchocardigraphy Dopler 2 dimensi secara klasik penebalan dinding biventrikuler konsentris dengan pola pengisian yang terbatas.Amyloid menyebabkan disfungsi diastolic dengan kontraktilitas yang baik sampai pada stadium lanjut

PENCITRAAN KARDIAK

Hasil EKG tetap normal pada tahap awaltapi tahap lanjut : Q patologis(pola pseudoinfark)Teknik pencitraan resonansi magnetic yang terbaru dapat membantu menilai beratnya amyloidosis kardiak seperti serum assays biomarker jantung natriuretik peptide dan troponin T

DIAGNOSA BANDING

AMYLOIDOSIS SISTEMIK ALCardiomyopathy restriktif>> ginjal (proteinuria dan kerusakan ginjal yang progresif), Usus (gangguan motilitas , malabsorpsi, perforasi,perdarahan atau obstruksi ) Neuropathy perifer 1/5 kasus dgn polineuropathy sensori yang nyeri dikuti dengan defisit motorik.

KOMPLIKASI

AMYLOIDOSIS SISTEMIK AAKegagalan ginjal yang progresif dan sindrom nefrotik Meskipun deposit amyloid splenik hampir semua terdapat pada tipe AA, tapi bersifat asimptomatikKeterlibatan hepar dan neuropati otonom mudah dikenali,tetapi biasanya terjadi pada stadium lanjut penyakit ini Amyloidosis cardiac terjadi kurang dari 2% kasus.

AMYLOIDOSIS HEREDITERPolineuropathy familial menyebabkan neuropathy perifer progresif dan atau neuropathy otonom serta cardiomyopathy pada beberapa kasus kebutaan oleh karena deposit amyloid di vitreusAmyloidosis apolipoprotein A1 dpt menyebabkan neuropathy perifer

AMYLOIDOSIS KUTANEUS LOKALISATA Komplikasi lokal biasanya berupa gatal atau perdarahan,dan jarang menyebabkan rasa nyeri.

AMYLOIDOSIS SISTEMIK ALPrognosisnya buruk Diagnosis ditegakkan pada stadium lanjut Harapan hidup: 5 thn 10% dan 10 thn kurang dari 5 %tipe ALPasien meninggal heart failure,uremia atau kegagalan otonom

PROGNOSIS

AMYLOIDOSIS SISTEMIK AA

Prognosis Disfungsi renal yg trjadi pd saat diagnosis dan penekanan penyakit inflamsi kronik yang mendasarinyaPada studi kohort dari 374 pasien, rata-rata angka harapan hidup lebih dari 11 tahunSepertiga pasien renal failure yang merupakan penyebab kematian yang utama.

AMYLOIDOSIS HEREDITER

Pada polineuropathy amyloid familial angka harapan hidup berkisar 10-15 tahun tanpa transplantasi liverPenyebab kematian neuropathy progresif dan atau cardiomyopathy

AMYLOIDOSIS KUTANEUS LOKALISATA

Terbatas pada kulit tetapi tidak berhubungan dengan peningkatan mortalitas.

Beberapa terapi memerlukan identifikasi tipe fibril amyloid dgn penilaian diagnostic spesialis, tes imunohistokimia, sequencing DNA dan sequencing fibril amyloidMonitoring efek terapi dan keputusan yang rasional tentang pilihan penanganan selanjutnya didasarkan pada pemeriksaan assays Ig bebas rantai pada amyloidosis AL dan SAA pada amyloidosis AA.

TERAPI

AMYLOIDOSIS SISTEMIK AL

Diagnosis biasanya sudah terlambat dan bbrp px mengalami peny multisistem, yg terbatas untuk diberikan kemoterapiBbrp pasien amyloidosis AL mendapat manfaat dari kemoterapiRegimen sitotoksik intensitas rendah dlm jangka panjang seperti melphalan oral dan prednisolon20% px hasil bagus

Seleksi pasien mendapatkan kemoterapi dosis tinggi harus ketat oleh karena prosedurnya berhubungan dengan angka kematian yang cukup tinggi pada pasien dgn keterlibatan multiple organ

AMYLOIDOSIS SISTEMIK AA

Penurunan kadar SAA dgn penanganan pd peny inflamasi pimer yg mendasari amyloidosis AA memperbaiki angka harapan hidup, dan tjd penghentian deposit amyloid dan regresi deposit

Colchicine lebih dianjurkanu/ mencegah amyloidosis AA pada fever mediteranian familial.

AMYLOIDOSIS HEREDITER

Saat ini, transplantasi untuk mengganti organ yang gagal dan transplantasi liver mengurangi produksi protein amyloidogenic yang disintesis di livertx simptomatikLiver adalah sumber TTR plasma,hampir 1000 transplantasi liver dilakukan pada amyloidosis TTR herediter sejak terapi ini diperkenalkan pada tahun 1991

AMYLOIDOSIS KUTANEUS AA LOKALISATA

Deposit amyloid local yg kecildiangkat dgn pembedahan atau dgn laser ( secara kosmetik mengganggu atau terjadi perdarahan)tapi angka rekurensi local yang tinggi

LIKEN AMYLOIDOSIS DAN MAKULARGesekan yang terus menerus adalah faktor penyebab utama amyloidosis liken dan macularModalitas terapi : meminimalkan traumamenghilangkan gatal antihistamin sedasiinjeksi steroid intralesiDimetilsulfoxide topicalTerapi UVB Takrolimus ointment 0,1% topicalAcitretin