farmakokinetik1 2007
Post on 19-Dec-2015
17 Views
Preview:
DESCRIPTION
TRANSCRIPT
Illustrasi Kasus Nn. T, 18 th, mahasiswa, mengeluh demam sejak tadi pagi.
Untuk mengurangi keluhannya ia minum obat penurun panas (tablet Parasetamol 500 mg). 45 menit setelah obat diminum, badannya mulai berkeringat dan suhu badannya turun.
Obat Parasetamol diminum lewat mulut bekerja mempengaruhi pusat pengatur panas di otak efek : panas turun ada perjalanan obat dari mulut s.d otak
Sdr. R, 25 tahun ditangkap polisi saat sedang pesta narkoba. Di kamarnya ditemukan ribuan tablet amfetamin. Untuk membuktikan bahwa dia seorang pemakai amfetamin, polisi meminta untuk dilakukan pemeriksaan sampel urine.
Obat diminum lewat mulut dalam bentuk tablet obat keluar bersama urine ada proses dalam tubuh yang ‘ mengubah obat’
Scientific Basis of PrescribingDrug Therapy Decision
Drug designed into a dosage from that can be
given to a patient
Drug gets into the body and reaches its site of
action
Drug acts to produces its effect on the body
Drug leaves the body
Is the effect on the body beneficial or
harmful to the patient?
PharmacologyPharmaceutics
Pharmacokinetics Pharmacodynamics
Therapeutics
DEFINISI
what the body does to the drug Dinamika perjalanan obat dalam
sistem biologi Suatu obat dalam tubuh dapat
memberikan efek, jika : obat tersebut dapat mencapai
tempat kerjanya pada dosis / konsentrasi tertentu untuk periode waktu tertentu
Rute Pemberian Obat
Sistemik Enteral
Oral Mukosa :Sublingual, buccal, nasal,
vaginal, r, rektal Parenteral
Intravena(i.v), intramuskuler(i.m), subkutan (s.c), intraperitoneal (i.p), intraarterial, intratekhal
Topikal dermal (kulit) inhalasi
BENTUK SEDIAAN OBAT
Sesuai dengan rute pemberian obat - oral : tablet, kaplet, sirup- inhalasi : spray, inhalers- dermal : cream, salep- dll
Bagaimana perjalanan obat dlm tubuh ?
Melalui proses Absorbsi, Distribusi, Metabolisme dan Ekskresi (ADME) Absorbsi : proses dimana obat masuk ke dalam
tubuh (sirkulasi) dari tempat ia diberikan Distribusi : proses dimana obat meninggalkan
sirkulasi dan masuk ke jaringan Metabolisme : proses dimana enzim mengkatalisa
perubahan kimia obat menjadi lebih polar (metabolit) shg mudah diekskresikan
Eliminasi : proses dimana obat atau metabolitnya keluar dari tubuh ( mis. obat keluar lewat ginjal bersama urine)
free drug in circulation
target site availability
tissue storage(fat, muscle, bone)
absorption
elimination
biotransformationplasma proteinbinding
PRINSIP FARMAKOKINETIK
Definisi proses dimana obat masuk ke sirkulasi
dari tempat ia diberikan (oral GIT, dermal kulit, inhalasi paru, dll)
Obat harus melalui bebrapa membran semi- permeabel sebelum mencapai sirkulasi (kecuali i.v) MEKANISME TRANSPORT OBAT melalui MEMBRAN
Faktor-faktor yg mempengaruhi absorbsi obat :- faktor kimia syarat obat bisa diabsorbsi (mekanisme transport membran)- faktor fisiologis
Mekanisme Transport Membran
Simple / Passive diffusion ( most drug)
Facilitated diffusion Active trasport Filtration Endo / Exocytosis
Mekanisme Transport Membran
Facilitated diffusionFacilitated diffusion: carrier-mediated, tidak : carrier-mediated, tidak perlu ATP (mis. glucose)perlu ATP (mis. glucose)
Active transportActive transport: carrier-mediated, perlu ATP : carrier-mediated, perlu ATP (mis. Na+, K+, Ca++)(mis. Na+, K+, Ca++)
FiltrationFiltration: transport obat larut air melalui pores : transport obat larut air melalui pores (glomerular, capillary)(glomerular, capillary)
Endocytosis and exocytosisEndocytosis and exocytosis: (mis. : (mis. neurotransmitter)neurotransmitter)
Passive diffusion
Transport obat melalui permukaan lipid (lipid bilayer)
Merupakan mekanisme utama absorbsi obat
Syarat obat yang bisa melalui difusi pasif :
• larut lemak (lipid soluble)• ukuran molekul kecil (BM < 1000)• tidak bermuatan (non-ion)
Makin banyak yang ter-ion makin sedikit yg diabsorbsi
Ditentukan oleh: Sifat kimia obat
sebagian besar obat bersifat elektrolit lemah (asam lemah atau basa lemah)
pH lingkungan Obat asam lemah akan terionisasi jika berada pada
lingkungan basa Obat basa lemah akan terionisasi jika berada pada
lingkungan yang bersifat basaMis. Amphetamin (pKa = 10), absorbsi di lambung
(pH=2) sedikit karena banyak yang terion
Derajat Ionisasi
Ditentukan oleh:1.Ionisasi (merup faktor utama yg menentukan
kelarutan dlm lemak) :
Obat yg terionisasi (charged) kelarutan dalam lemak berkurang.
2. Sifat Fisik & Kimia Molekul Obat
sebagian besar obat mempunyai BM= 500-1000 (BM >1000 sulit diabsorbsi)Sebag besar obat bersifat elektrolit lemah (sel membran bersifat hidrofobik lipid bilayer lbh permeable thd molekul non-ion)
LIPID SOLUBILITY
pKa = pH dimana 50% molekul obat dalam larutan terionisasi
Persamaan HENDERSON-HASSELBACH
pH - pKa = log Basa
Asam
% Ionized vs. pH For HA acids:
% ionization = 100/(1 + 10(pKa – pH))
For BH+ base:% ionization = 100/(1 + 10(pH – pKa))
Mis : Berapa % pseudoephedrine HCl (pKa 9.9) yang terionisasi di usus halus (pH 8.0) ?
% ionization = 100/(1 + 10(8.0– 9.9)) = 100/(1 + 0.0126) = 100/1.0126 = 98.76%
Jawab :
Aspirin bersifat asam lemah (pKa=3.5)
Di lambung (pH 2-3), sebagian besar aspirin tidak ter-ion absorbsi >>>
Di intestine (pH 5-6), aspirin ter-ion absorbsi <<<
Di sirkulasi (pH 7.4), aspirin sebagian besar ter-ion
once aspirin moves from stomach to blood is trapped in blood (not move easily from blood back to stomach)
ION TRAPPING
BIOAVAIBILITAS (F)
Ialah kadar obat yang bisa mencapai sirkulasi setelah diabsorbsi
AUCinjected I.v.
AUCoral
time
pla
sm
a c
oncentr
atio
n o
f dru
g
Bioavailability = AUC oral
AUC injected i.v.
X 100
AUC = area under the curve
Faktor Fisiologis yg Mempengaruhi Absorbsi Obat
Luas permukaan absorbsimakin luas laju & jml yg terabsorbsi >>> (absorbsi di lambung << usus)
Gastric Emptyingmkn cepat lambung dikosongkan mkn cepat obat sampai di usus absorbsi mkn cepat
pH di tempat absorbsimkn kontras beda pH obat dg pH lokal mkn
byk yg terion obat asam lemah diabsorbsi optimal di lambung sedangkan obat basa lemah diabsorbsi optimal di usus (TEORI).
FAKTA : absorbsi obat lebih byk tjd di usus krn luas permukaan & fungsi fisiologisnya.
Faktor Fisiologis yg Mempengaruhi Absorbsi Obat (lanj..)
Motilitas ususmakin motil jml Ox yg terabsorbsi <<< (kasus diare)
Inaktivasi obat bioavaibilitas << karena keasaman lambung (mis. Penisilin) Karena dimetabolisme oleh flora usus Krn dimetabolisme oleh enzim digestif (mis.
Insulin) Krn dimetabolisme oleh enzim dinsing usus
halus (mis. katekolamin) Karena dimetabolisme oleh bakteri di distal
usus halus / kolon Aliran darah di tempat absorbsi
GASTRIC EMPTYINGMeningkat pada : minum obat dg segelas air dingin Puasa Berbaring miring ke kanan Hyperthyroidsm
Menurun pada : Minum obat bersama dg makanan berlemak,
minuman yg bersifat asam Minum obat bersama obat yg bersifat
antikolinergik Berbaring miring ke kiri Hypothyroidism Aktivasi simpatis (mis keadaaan stress)
FIRST PASS METABOLISM
= Eliminasi pre-sistemik , first pass effect Metabolisme yg terjadi sebelum obat
masuk ke sirkulasi sistemik Dilakukan oleh : hepar (utama), dinding
usus halus Akibatnya :
Me effikasi obat (peroral). Dpt diatasi dg memberikan dosis lebih tinggi
Misal: Propranolol (5 mg vs. 100 mg)
Extensive metabolism pemberian secara peroral tdk memungkinkan
Misal: Lidocaine
HEPATIC EXTRACTION RATIO
Fraksi obat yang dieliminasi dari vena porta selama absorbsi terjadi
ERH = ClH / QH
Bioavaibilitas (F) = 1- ERH
KOEFISIEN PARTISI
Rasio antara kelarutan obat dlm lemak thd kelarutan dlm air.
Makin >> nilai koefisien partisi suatu obat makin >> kelarutannya dlm lemak makin >> kemampuan obat untuk berdifusi melewati membran
Faktor Kimia acid or baseacid or base degree of ionizationdegree of ionization polaritypolarity molecular weightmolecular weight lipid solubility or...lipid solubility or... partition coefficientpartition coefficient
Faktor FisiologisFaktor Fisiologis gastric motilitygastric motility pH at the absorption sitepH at the absorption site area of absorbing surfacearea of absorbing surface blood flowblood flow pre absorptive hydrolysispre absorptive hydrolysis ingestion w/wo foodingestion w/wo food
Faktor yg Mempengaruhi Absorbsi Obat
PER-ORAL
Keuntungan
Relative cepat Tidak menyakitkan Mudah Aman Tidak memerlukan
alat khusus / bantuan orang lain
Sebagian besar obat dpt diberikan peroral
Kerugian
Tidak bisa memberikan efek sangat cepat
Beberapa obat rusak di GIT (insulin,cocaine)
Absorbsi obat bervariasi Dpt menyebabkan
gangguan GIT Tidak dapat dipakai pada
keadaan pasien tdk kooperatif, vomit, tdk sadar
First pass effect menurunkan bioavaibilitas
PER-INJEKSI
Keuntungan
Onset Cepat Terhindar dari first
pass (bioavabilitas sempurna)
Tidak melalui proses pencernaan(ES GIT kecil)
Dosis lebih akurat Dpt diberikan pd
pasien gawat & koma
Kerugian
Menyakitkan Respon obat berupa
ES & efek toksik sangat cepat muncul
Potensial terjadi infeksi
Obat yang sudah masuk tdk dapat dikeluarkan
dikerjakan oleh org yang punya keahlian
IntravenaIntravena Subcutaneous, intramuscular Subcutaneous, intramuscular absorbsi mel absorbsi mel
diffusi & dipengaruhi o/ aliran darahdiffusi & dipengaruhi o/ aliran darah
PER-INHALASI
Kerugian
Bbrp potensial menimbulkan bahaya (jangka pendek : pneumoni, panjang : Ca)
Kemungkinan tjd abuse tinggi
Hanya viable utk obat dlm bentuk uap /ikel yg sangat kecil
Keuntungan
Sangat Cepat tdk menyakitkan Mudah 5 - 8 detik menuju
otak Intense effects Asap :
metapmphetamine Uap :anasthetics
PER-MEMBRAN MUKOSA
Absorbsi cepat Mudah Kemungkinan
infeksi / kerusakan jaringan kecil (kecuali jk disertai dg vasokonstriktor)
taste bad / iritasi membran
Tidak semua obat siap diasorbsi
Mudah disalahgunakan (abuse)
Mukosa sublingual, buccal, nasal, vaginal / rektal : Mukosa sublingual, buccal, nasal, vaginal / rektal : mell difusi pasifmell difusi pasif
TRANSDERMAL
Mudah Tidak menyakitkan Lambat diserap
(sustained release) Tidak melalui GIT &
first pass
Berpotansi menimbulkan keracunan pd anak2 (jk dimakan)
Sangat sedikit obat yang bisa diserap krn permeabilitas kulit rendah
Dpt menyebabkan iritasi lokal
DEFINISI
Merupakan proses dimana molekul obat yang diabsorbsi mulai meninggalkan tempat ia diabsorbsi, masuk sirkulasi sistemik, bersama aliran darah menuju ke seluruh tubuh, melewati berbagai barier untuk mencapai tempat kerjanya pd jaringan / organ target.
IKATAN DENGAN PROTEIN
Dalam plasma, molekul obat berada dlm bentuk bebas dan tdk bebas (terikat dg protein plasma)
Protein Plasma : Albumin Albumin – – mengikat obat asam 1-acid glycoprotein1-acid glycoprotein – – mengikat obat basa
Jml / fraksi obat yg terikat ditentukan oleh :- konsentrasi protein- affinitas ikatan- jumlah binding sites.
Obat yg terikat prot ukuran molekul menjadi > besar sulit difusi pasif
Hanya fraksi obat bebas yg dpt melewati membran jar, berikatan dg reseptor seluler & kmd didistribusikan ke jar tubuh lain, dimetabolisme & diekskresi.
Ikatan Protein pd obat tidak spesifik. Obat yang berbeda berikatan pd jenis protein yg sama ada kompetisi, tgt affinitas obat thd protein (obat yg memp aff >> dpt menggeser ikatan prot dg obat aff <<)
Obat yg Berikatan dg Albumin
barbiturateprobenecid
benzodiazepines streptomycin
bilirubin sulfonamides
digotoxin tetracycline
fatty acids tolbutamide
penicillins valproic acid
phenytoin warfarin
phenylbutazone
Obat yg Berikatan dg 1-glikoprot
alprenolollidocaine
bupivicainemethadone
desmethylperazine prazosin
dipyridamolepropranolol
disopyramidequinidine
etidocaineverapamil
imipramine
FASE-FASE dlm DISTRIBUSI
Fase I Bbrp menit setelah absorbsi, sebagian besar
obat akan terdistribusi ke jantung, hepar, ginjal & otak.
Fase II Obat terdistribusi lebih lambat ke muscle,
sebagian besar viscera, kulit & lemak Fase IIIFase III
• Obat didistribusikan ke tempat reservoir : protein plasma, proein jaringan, lemak & tulang.
Kecepatan molekul obat masuk ke jaringan tubuh tertentu tergantung pd:• kecepatan aliran darah yg melalui
jaringan tersebut• mudah tidaknya molekul melewati
kapiler membran.
VOLUME DISTRIBUSI
Makin banyak obat terdistribusi ke organ /jaringan konsent obat di plasma << Vd >>
Makin banyak obat terikat prot plasma konsent obat di plasma >> Vd <<
Pola distribusi obat mencerminkan faktor fisiologis & sifat fisikokimia obat : • Cardiac output (COP) & regional blood flow.• Binding to plasma proteins• Cellular reservoirs
DRUG RESERVOIR
Adalah kompartemen tubuh yg menjadi tempat akumulasi obat tdp “dynamic effects” pd avaibilitas obat
GIT Plasma proteins as reservoirs (bind drug) Cellular reservoirs
Adipose (lipophilic drugs) Bone (crystal lattice) Transcellular (ion trapping)
GIT sbg RESERVOIR
Basa lemah di lambung terionisasi sulit / lambat diabsorbsi secara pasif terkonsentrasi di lambung.
Bbrp obat diekskresi oleh kand empedu dlm bentuk aktif atau sbg konjugat dihidrolisa di usus halus di usus halus & direabsorbsi & direabsorbsi
tulang sbg RESERVOIR
Antibiotik Tetracyclin (& divalent metal ion-chelating agents yg lain), logam berat dpt terakumulasi di tulang. Mereka diadsorbsi di permukaan kristal tulang & akhirnya bersatu menjadi ‘ crystal lattice’.
Tulang menjadi reservoir & dapat melepaskan agen toksik (Pb, Radium, dll) secara lambat (slow release) ke sirkulasi sistemik.
lemak sbg RESERVOIR
Bbrp obat lipid-soluble diakumulasi dlm jar lemak. Pd obesitas, kandungan lemak sekitar 50%, & pd saat puasa masih sekitar 10% dari BB.
3 jam setelah pemberian thiopenthal, 70% dari dosis thiopental yang diberikan dapat ditemukan di jar lemak .
REDISTRIBUSI
Terminasi efek obat secara normal terjadi akibat proses biotransformasi/ekskresi. Tapi dapat pula terjadi akibat redistribusi ke target organ lain.
Terutama tjd pada obat lipid-soluble yg mempengaruhi otak & jantung..
Redistribusi Thiopental setelah injeksi intravenous (i.v)
Obat Thiopenthal yg msk muscle /adipose dpt direlease sedikit demi sedikit masuk ke sistemik dpt bekerja di brain lagi (tp efek lbh kecil dp sebelumya)
Obat harus mampu melalui beberapa membran sel (sel di sal cerna, pembuluh darah, BBB, sel glia, dan neuron)
CNS : hanya permeable terhadap obat lipid-solublePermeabilitas terbatas terhadap obat water-soluble pd saat
inflamasiPd saat tidak ada inflamasi, obat CNS perlu ‘carier’
(menyerupai zat endogen)
Obat yg bekerja di CNS
Hanya obat lipid-soluble yg dpt melewati BBB.
Limits the ability of drugs to reach the
brain, even when they can reach other
tissues
Blood-Brain Barrier(BBB)
Empat komponen BBB
Tight Junctions pd kapiler otak Glial cell foot processes membungkus
sekeliling kapiler Konsent protein 0 di CSF tekanan
onkotik utk reabsorbsi prot dr luar plasma (-) konsent obat di CSF mirip konsent obat bebas di sirkulasi
Sel Endothelial di otak mengandung enzim yg memetabolisme, menetralisir bbrp obat sebelum mencapai LCS.
MAO & COMT tdpt di sel endothel otak. Enzim tsb memetabolisme Dopamine sebelum ia bisa mencapai CSF. Shg kita harus memberikan L-DOPA spy dopamine dapat sampai ke CSF.
Bagian otak yg tdk dilindungi oleh BBB: Pituitary, Median Eminence Supraventricular areas Parts of hypothalamus Meningitis: Akibat edema, BBB sedikit
terbuka, shg Penicillin-G bisa masuk & dpt digunakan utk Tx (Penicillin-G juga secara aktif dipompa keluar dari otak sejak pertama kali ia melewati BBB. )
Lipid-solubletransport
Basementmembrane
Cell nucleus
(a) Typical capillary (b) Brain capillary
Intercellularcleft
Pinocytoticvesicle
Fenestra
Lipid-solubletransport
Carrier-mediatedtransport
Tightjunction
Astrocyticprocess
1.6
Blood-Brain Barrier
top related