ace inhibitors (penghambat enzim konversi angiotensin)

ACE-Inhibitors

SeputarJantung.com 1

Definisi

Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors (ACE-Inhibitors) atau Penghambat Enzim Konversi Angiotensin adalah golongan obat yang bekerja dengan cara menghambat kerja enzim konversi angiotensin

(ACE) secara kompetitif

SeputarJantung.com 2

Enzim Konversi Angiotensin

Enzim konversi angiotensin (ACE) adalah suatu enzim non-spesifik yang bekerja mengkonversi angiotensin I menjadi angiotensin II

Enzim konversi angiotensin (ACE) adalah bagian dari sistem Renin-Angiotensin-Aldosteron yang melibatkan ginjal, hepar, dan

kelenjar adrenal

SeputarJantung.com 3

SeputarJantung.com

ACE

Pembuluh darah

Angiotensinogen

Angiotensin I

Angiotensin II

Aldosteron

Renin

Sistem Renin-Angiotensin-Aldosteron

4

SeputarJantung.com

ACE

Pembuluh darah

Angiotensinogen

Angiotensin I

Angiotensin II

Aldosteron

Renin

Sistem Renin-Angiotensin-Aldosteron

ACE-I

5

SeputarJantung.com

Angiotensin II

Organ target Efek angiotensin II

Pembuluh darah Vasokonstriksi Merangsang pelepasan noradrenalin, aldosteron, vasopresin dan endotelin-1

Jantung Efek inotropik dan kronotropik Vasokonstriksi arteri koroner

Kelenjar adrenal Pelepasan aldosteron dan adrenalin

Otak Pelepasan vasopresin Pelepasan substansi P, LHRH dan ACTH Perangsangan pusat rasa haus Meningkatkan aktivasi simpatis

Ginjal Vasokonstriksi (arteriol eferen > aferen) Kontraksi sel-sel mesangial Meningkatkan reabsorpsi Na di tubulus proksimalis Meningkatkan ekskresi K di nefron distal Menurunkan pelepasan renin

6

SeputarJantung.com

Angiotensin II

Organ target Efek Angiotensin II

Trombosit Merangsang adhesi dan agregasi trombosit

Sel-sel endotelium Inaktivasi nitrit oksida (menghambat endothelial nitric oxyde synthase) Ekspresi endothelial oxLDL receptor (LOX-1)

Kelenjar adrenal Pelepasan aldosteron dan adrenalin

Pelepasan simpatis Meningkatkan neurotransmisi noradrenergik perifer Pelepasan katekolamin dari medula adrenalis

Fibrinolisis Meningkatkan ekspresi PAI-1 dan 2

Inflamasi Aktivasi dan migrasi makrofag Meningkatkan ekspresi molekul-molekul adhesi (VCAM-1, ICAM-1, P-Selectin), protein kemotaktik (MCP-1) dan sitokin (IL-6)

Efek trofik Hipertrofi sel-sel miosit kardiak

Aterosklerosis Perangsangan aktivitas NADH/NADPH oksidase

7

Angiotensin II

• Secara ringkas efek angiotensin II adalah:

• Vasokonstriksi, baik pembuluh perifer maupun koroner

• Inotropik dan kronotropik positif

• Meningkatkan pelepasan hormon-hormon simpatis dan aldosteron

• Meningkatkan adhesi dan agregasi trombosit

• Merangsang hipertrofi ventrikel

• Meningkatkan proses inflamasi

SeputarJantung.com 8

SeputarJantung.com

Laju filtrasi glomerulus turun Proteinuria meningkat Pelepasan aldosteron meningkat Sklerosis glomerulus

Angiotensin II

Aterosklerosis Vasokonstriksi Hipertrofi vaskular Disfungsi endotel

Hipertrofi ventrikel kiri Fibrosis Remodelling Apoptosis

Stroke

Kematian

Hipertensi

Gagal Jantung PJK

Renal failure

Otak

Pembuluh darah

Jantung

Ginjal

Efek Angiotensin II

9

Klasifikasi ACE-Inhibitors

• ACE-Inhibitors dibagi 3 kelompok berdasarkan kandungan gugus yang berikatan dengan atom Zn dalam molekul obat. Tiga macam kandungan gugus tersebut adalah:

• Sulfhydryl

• Carboxyl

• Phosphoryl

SeputarJantung.com 10

SeputarJantung.com

Klasifikasi ACE-Inhibitors Obat Waktu paruh

(jam) Eliminasi di ginjal (%)

Dosis standar (mg)

Dosis (mg) pada gagal ginjal (CrCl 10-30 cc/mnt)

Sulfhydryl

• Benazepril* 11 85 2.5-20 bid 2.5-10 bid

• Captopril 2 90 25-100 tid 6.25-12.5 tid

Carboxyl

• Enalapril* 11 88 2.5-20 bid 2.5-20 bid

• Lisinopril* 12 70 2.5-10/hari 2.5-5/hari

• Perindopril* >24 75 4-8/hari 2/hari

• Quinapril* 2-4 75 10-40/hari 2.5-5/hari

• Ramipril* 8-14 85 2.5-10/hari 1.25-5/hari

• Trandolapril 16-24 15** 1-4/hari 0.5-1/hari

Phosphoryl

• Fosinopril 12 50** 10-40/hari 10-40/hari

11

SeputarJantung.com

Mekanisme kerja ACE-I

• ACE-Inhibitors menurunkan:

• Kadar angiotensin II baik lokal maupun dalam sirkulasi

• Sekresi aldosteron

• Sekresi vasopresin

• Aktivitas saraf simpatis

• Efek trofik angiotensin II

• Menghambat kininase II meningkatkan kadar bradikinin merangsang reseptor B2 pelepasan nitrit oksida (NO), prostasiklin dan prostaglandin E2

• Tetapi, ACE-Inhibitors tidak menghambat kerja angiotensin II yang diaktivasi melalui reseptor AT1 dan AT2, dan juga tidak secara langsung berinteraksi dengan komponen sistem renin-angiotensin lainnya

12

SeputarJantung.com

Efek ACE-Inhibitors

• Hemodinamik:

• Vasodilatasi baik arteri maupun vena

• Sangat sedikit mempengaruhi laju jantung (tidak ada refleks takikardi akibat obat ini)

• Meningkatkan relaksasi dan distensibilitas jantung

• Neurohormonal:

• Meningkatnya kadar agen-agen vasodilator: • Bradikinin

• Prostaglandin

• Nitric oxyde

• Menurunnya agen-agen vasokonstriktor: • Angiotensin II

• Noradrenalin

• Adrenalin

• Vasopresin

13

SeputarJantung.com

Efek ACE-Inhibitors

• Anti-proliferasi: • Mengurangi hipertrofi jantung

• Mengurangi hipertrofi pembuluh darah

• Mengurangi remodelling jantung setelah infark miokard

• Ginjal: • Menurunkan resistensi vaskular ginjal

• Meningkatkan aliran darah ke ginjal

• Meningkatkan ekskresi air dan natrium

• Mencegah progresi mikroalbuminuria menjadi proteinuria yang nyata

• Lain-lain: • Menurunkan agregasi trombosit dan meningkatkan kemampuan

fibrinolisis

• Memperlambat proses aterosklerosis 14

SeputarJantung.com

Efek samping ACE-Inhibitors

• Hipotensi

• Batuk kering: • Karena peningkatan kadar bradikinin

• Insiden 5-10%

• Merupakan efek sampaing yang paling sering menyebabkan penghentian penggunaan ACE-Inhibitors

• Hiperkalemia

• Gagal ginjal akut

• Proteinuria

• Angioedema: • Sangat jarang tapi bisa fatal. Paling sering pada bulan pertama

pemakaian

• Efek teratogenik

15

SeputarJantung.com

Mekanisme terjadinya batuk

Angiotensinogen (produksi di hepar)

Renin (produksi di ginjal)

Angiotensin I Bradikinin ACE Angiotensin II Produk inaktif Reseptor AT II

16

SeputarJantung.com

Mekanisme terjadinya batuk

Angiotensinogen (produksi di hepar)

Renin (produksi di ginjal)

Angiotensin I Bradikinin ACE Angiotensin II Produk inaktif Reseptor AT II

ACE-Inhibitors

Batuk

17

SeputarJantung.com

Kontra-indikasi

• Absolut: • Riwayat edema angioneurotik

• Stenosis arteri renalis bilateral

• Kehamilan

• Penggunaan ACE-I harus distop bila setelah penggunaan: • Tekanan darah sistolik turun < 90 mm Hg

• Kalium meningkat > 6 mmol/l

• Kreatinin meningkat 50%, atau > 3 mg/dl

• Resiko hipotensi dan gagal ginjal pada penggunaan ACE-I meningkat bila: • Penggunaan dosis besar ACE-I

• Usia lanjut

• Gagal jantung berat

• Penggunaan bersamaan dengan diuretik

18

SeputarJantung.com

Interaksi obat

• Obat yang menurunkan efektivitas ACE-I:

• Antasida

• Anti inflamasi non-steroid

• Obat yang meningkatkan efek vasodilatasi ACE-I:

• Diuretik

• Obat yang meningkatkan kadar kalium:

• Diuretik hemat kalium

• Suplementasi kalium

• ACE-I meningkatkan kadar digoksin plasma

19

SeputarJantung.com

Penggunaan klinis

• Gagal jantung: • ACE-I merupakan terapi lini pertama pasien gagal jantung dengan

ejection fraction (EF) < 40 -45%, dengan atau tanpa gejala gagal jantung, bila tidak ada kontra indikasi

• Manfaat ACE-I pada gagal jantung meliputi: meningkatkan harapan hidup, menurunkan angka hospitalisasi, memperbaiki kualitas hidup pada pasien gagal jantung dengan atau tanpa diabetes

• Dosis ACE-I pada gagal jantung bukan tergantung gejala, tapi harus dititrasi sampai dosis maksimum sesuai dengan dosis yang digunakan dalam studi-studi

• Mulai dengan dosis kecil, gandakan dosis setiap 2 minggu sampai dosis maksimal (sesuai studi terkait) atau sesuai toleransi pasien 20

SeputarJantung.com

Penggunaan klinis

• Pasca infark miokard akut: • ACE-I direkomendasikan diberikan pada pasien pasca infark

miokard akut dengan:

• Gagal jantung,

• Disfungsi ventrikel kiri tanpa gejala (EF < 45%)

• Infark anterior luas

• Tidak mendapat terapi reperfusi

• Dengan diabetes

• Manfaat pemberian ACE-I pada pasien pasca infark miokard akut:

• Menurunkan angka kematian

• Mengurangi remodelling jantung

• Mencegah kematian jantung mendadak

21

SeputarJantung.com

Penggunaan klinis

• Hipertensi: • Menurunkan tekanan darah

• Mencegah kerusakan organ target pada:

• Gagal jantung

• Disfungsi ventrikel kiri

• Riwayat infark miokard atau stroke

• Diabetes

• Resiko tinggi penyakit jantung koroner

• Terapi tunggal

• Terapi kombinasi bila tekanan darah belum terkontrol:

• Kombinasi yang direkomendasi adalah dengan diuretik atau antagonis kalsium

• Jangan kombinasi dengan angiotensin receptor blockers (ARB) 22

Ringkasan

• ACE-Inhibitors adalah golongan obat yang bekerja menghambat kerja enzim konversi angiotensin (ACE) secara kompetitif

• Efek ACE-Inhibitors terutama adalah vasodilatasi pembuluh darah

• Indikasi utama ACE-Inhibitors adalah hipertensi, gagal jantung dan pasca infark miokard akut

• Efek samping ACE-Inhibitors tersering adalah batuk

• Kontra-indikasi penggunaan ACE-inhibitors adalah stenosis arteri renalis bilateral, riwayat edema angioneurotik, dan kehamilan

SeputarJantung.com Bacaan:Expert consensus document on angiotensin converting enzyme inhibitors in cardiovascular disease. European Heart Journal 2004: 25,1454-70

23

Visit:

SeputarJantung.com

24