ace inhibitor.docx

8/11/2019 ACE INHIBITOR.docx

1/25


2/25

ACE INHIBITOR Obat dalam golongan ini menghambat enzim pengubah angiotensin (ACE) yang nantinya akanmenghambat pembentukan angiotensin II (vasokonstriktor) dan menghambat pelepasanaldosteron. Aldosteron meningkatkan retensi natrium dan ekskresi kalium. Jika aldosterondihambat, natrium diekskresikan bersama-sama dengan air. Katopril, enalapril dan lisinopril

adalah ketiga antagonis angiotensin.

Penggunaan : ACE Inhibitor efektif untuk hipertensi ringan, sedang maupun berat. Bahkan beberapa diantarnya dapat digunkaan pada krisis hipertensi seperti kaptopril dan enalaprilat .Obat ini efektif pada sekitar 70 % pasien. Kombinasi dengan -blocker memberikan efek aditif.Kombinasi dengan vasodilator lain, termasuk prazosin dan antagonis kalsium, memberi efekyang baik. Tetapi pemberian bersama penghambat edrenergik lain yang menghambat responsadrenergik dan (misalnya klonidin, metildopa, labetalol, atau kombinasi dengan blockersebaiknya dihindari karena dapat menimbulkan hipotensi berat dan berkepanjangan ACE-Inhibitor terpilih untuk hipertensi dengan gagal jantung kongestif. Obat ini jugamenujukkan efek positif terhadap lipid darah dan mengurangi resistensi insulin sehingga sangat

baik untuk hipertensi pada diabetes, dislipidemia dan obesitas. Obat ini juga sering digunakan

untuk mengurangi proteiunuria pada sindrom nefrotik dan nefropat DM. Selain itu ACE-inhibitor juga sangat baik untuk hipertensi dengan hipertrofi ventrikel kiri, penyakit jantung koroner danlain-lain. Farmakokinetik : Kaptopril diabsorpsi dengan baik pada pemberian oral dan bioavailabilitas 70-75%. Pemberian

bersama makanan akan mengurangi absorpsi sekitar 30 %, oleh karena itu obat ini harusdiberikan 1 jam sebelum makan. Sebagian besar ACE-inhibitor mengalami metabolisme di hati,kecuali lisinopril yang tidak dimetabolisme. Eliminasi umumnya melalui ginjal, keculaifosinopril yang mengalami eliminasi di ginjal dan bilier. Efek samping : Pada awal pemberian dapat menimbulkan hipotensi. Batuk kering merupakaanefek samping yang paling sering terjadi dengan insiden 5-20%, lebih sering pada wanita danlebih sering terjadi pada malam hari, diduga efek samping ini ada kaitannya dengan peningkatankadar bradikinin dan substansi P, dan / atau prostaglandin. Efek samping ini bergantung pada

besarnya dosis dan bersifat reversibel bila obat dihentikan. Dapat menyebabkan hiperkalemia pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal atau pada pasien yang juga mendapati diuretic hematkalsium, AINS, suplemen kalium atau -blocker. Perhatian dan Kontraindikasi : ACE Inhibitor dikontraindikasikan pada wanita hamil karena

bersifat teratogenik. Pemberian pada ibu menyusui juga kontraindikasi karena ACE inhibitordiekskresi melalui ASI dan berakibat buruk terhadap fungsi ginjal bayi.Pemberian bersamadiuretic hemat kalium dapat menimulkan hiperkalemia. Pemberian bersama antasida akanmengurangi absorpsi, sedangkan kombinasi dengan AINS akan mengurangi efekantihipertensinya dan menambah resiko hiperkalemia. DAFTAR PUSTAKA: Departemen Farmakologi dan Terapeutik FK UI. 2011. Farmakologi dan Terapi . Jakarta: Badan Penerbit FK UI Kee, L. joyce & Evelyn R. Hayes. 1996. Farmakologi: Pendekatan Proses

Keperawatan . Jakarta: EGC


3/25

Kaptopril adalah obat ACE inhibitor / penghambat ACE yang pertama ditemukan. Sejak itu telahdikembangkan banyak obat ACE inhibitor lain, dan obat ACE inhibitor yang telah resmi beredardi Indonesia adalah benazepril, cilazapril, dellapril, enalapril, fosinopril, imidapril, kuinapril,lisinopril, perindopril, ramipril dan trandolapril.

Secara umum obat ACE inhibitor dapat dibedakan atas :

1. Obat ACE inhibitor yang bekerja langsung yaitu ; kaptopril dan lisinopril2. Obat ACE inhibitor yang bekerja tidak langsung (merupakan prodrug) yaitu semua yang

lain.

Gambar. Cara Kerja ACE Inhibitor

Obat ACE inhibitor efektif untuk hipertensi yang ringan, sedang maupun berat.

Sebagai monoterapi, obat ACE inhibitor sama efektivitasnya dengan golongan antihipertensilainnya. Obat ACE inhibitor efektif sebagai antihipertensi pada sekitar 70% penderita.

Penurunan tekanan darah sekitar 10/5 sampai 15/12 mm HG. Besarnya penurunan tekanan darahini sebanding dengan tingginya tekanan darah sebelum pengobatan.

Obat ACE inhibitor terutama efektif pada hipertensi dengan PRA (aktivitas renin plasma) yangtinggi, yaitu pada kebanyakan hipertensi maligna dan hipertensi renovaskuler, dan pada kira-kira1/5 populasi hipertensi esensial, tetapi obat ini juga efektif pada hipertensi dengan aktivitas renin

plasma (PRA) yang normal dan yang rendah, karena itu penentuan aktivitas renin plasma (PRA)tidak berguna untuk individualisasi terapi.

hipertensi maligna adalah hipertensi yang sangat parah, yang bila tidak diobati, akanmenimbulkan kematian dalam waktu 3-6 bulan.

Hipertensi ini jarang terjadi, hanya 1 dari setiap 200 penderita hipertensi.


4/25

Angiotensin converting enzyme inhibitor (ACE-inhibitor) menyebabkan penurunan tekanandarah dengan cara melebarkan arteri.

Obat ini efektif diberikan kepada:

orang kulit putih usia muda

penderita gagal jantung penderita dengan protein dalam air kemihnya yang disebabkan oleh penyakit ginjal

menahun atau penyakit ginjal diabetik pria yang menderita impotensi sebagai efek samping dari obat yang lain.

Pada hipertensi berat, obat ACE inhibitor dapat ditambahkan sebagai obat ke tiga padakombinasi obat diuretik dan beta bloker.Kombinasi dengan obat diuretik memberikan efek antihipertensi yang sinergistik (kira-kira 85%

penderita tekanan darahnya terkendali dengan kombinasi ini), sedangkan efek

hipokalemiadiuretik dicegah atau dikurangi.

Kombinasi dengan obat beta bloker memberikan efek yang aditif/memperkuat.

Kombinasi dengan vasodilator , termasuk prazosin dan nifedipin, memberikan efek yang baiktetapi pemberian bersama penghambat adrenergik lainnya yang menghambat respon adrenergikalfa dan beta (misalnya metildopa, klonidin, latalol, prazosin + beta bloker), sebaiknyadihindarkan karena dapat menimbulkan hipotensi yang berat dan berkepanjangan.

Obat ACE inhibitor lebih efektif pada penderita yang lebih muda bila digunakan sendiri. ObatACEinhibitor ini terpilih untuk penderita hipertensi dengan gagal jantng kongestif yang juga

merupakan indikasi obat ACE inhibitor.Obat ACE inhibitor oral dapat digunakan untuk hipertensi mendesak, sedangkan Obat ACEinhibitor untuk intravena/injeksi (enalaprilat) digunakan pada hipertensi darurat.

Untuk pemilihan obat ACE inhibitor yang tepat ada baiknya anda harus periksakan diri dankonsultasi ke dokter spesialis jantung.

Di apotik online medicastore anda dapat mencari obat ACE inhibitor dengan merk yang berbedadengan isi yang sama secara mudah dengan mengetikkan di search engine medicastore. Sehinggaanda dapat memilih dan beli obat ACE inhibitor sesuai dengan kebutuhan anda.


5/25

PERANAN ANGIOTENSIN-CONVERTING ENZYME(ACE) INHIBITOR DALAM PENGOBATANGAGAL JANTUNG

BAB I

PENDAHULUAN

Sindrom klinis gagal jantung mengakibatkan penurunan kualitas hidup, intoleransi terhadapaktivitas, seringnya keluar masuk rumah sakit, dan peningkatan angka mortalitas. Semua ituadalah persoalan yang penting bagi pasien gagal jantung. Pengobatan yang ideal untuk gagal

jantung harus dapat memberikan solusi untuk persoalan tersebut. Saat ini muncul disosiasi antaraefek farmakologis jangka pendek dan jangka panjang. Misalnya, baik enoximone dan milrinonedapat memperbaiki gejala jangka pendek, namun mengakibatkan peningkatan angka mortalitaskarena kemungkinan terjadinya aritmia. Akibat disosiasi ini dan dominasi pengobatan terkaitangka survival , studi efek obat terhadap penurunan gejala, kualitas hidup, dan aktivitas sangatsedikit. Namun, perbaikan gejala, peningkatan kualitas hidup, dan kemampuan untuk beraktivitasmenjadi prioritas yang lebih utama dibandingkan survival pada pasien gagal jantung terutamausia lanjut. ACE inhibitor merupakan contoh obat yang baik dalam mengkontribusi perbedaantersebut. ACE inhibitor terbukti meningkatkan angka survival dan juga meningkatkankemampuan beraktivitas 1.

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. Gagal jantung

1. Definisi

Gagal jantung adalah suatu keadaan patofisiologis dimana jantung gagal mempertahankansirkulasi adekuat untuk kebutuhan tubuh meskipun tekanan pengisian cukup. Gagal jantungmerupakan suatu sindrom dimana disfungsi jantung berhubungan dengan penurunan toleransilatihan, insidensi aritmia yang tinggi, dan penurunan harapan hidup 2.

2. Etiologi

Gagal jantung paling sering disebabkan oleh gagal kontraktilitas miokard, seperti yang terjadi pada infark miokard, hipertensi lama, atau kardiomiopati. Namun, pada kondisi tertentu, bahkanmiokard dengan kontraktilitas yang baik tidak dapat memenuhi kebutuhan darah sistemik keseluruh tubuh untuk memenuhi kebutuhan metabolik tubuh. Kondisi ini disebabkan misalnyamasalah mekanik seperti regurgitasi katub berat, dan lebih jarang, fistula arteriovena, defisiensitiamin (beri-beri), dan anemia berat. Keadaan curah jantung yang tinggi ini sendiri dapatmenyebabkan gagal jantung, tetapi bila tidak terlalu berat dapat mempresipitasi gagal jantung

pada orang-orang dengan penyakit jantung dasar 2.


6/25

3. Patofisiologi

Bila terjadi gangguan kontraktilitas miokard primer atau beban hemodinamik berlebih diberikankepada ventrikel normal, jantung akan mengadakan sejumlah mekanisme adaptasi untukmempertahankan curah jantung dan tekanan darah 2.

a. Mekanisme Adaptif

Mekanisme adaptif meliputi hipertrofi miokard, neurohormonal, aktivasi sistem renin-angiotensin aldosteron, aktivasi sitem saraf simpatik, peptida natriuretik, anti diuretik hormondan endotelin, dan mekanisme Frank-Starling 2.

Hipertrofi miokard meningkatkan massa elemen kontraktil dan memperbaiki kontraksi sistolik,namun juga meningkatkan kekakuan dinding ventrikel, menurunkan pengisian ventrikel danfungsi diastolik 2.

Penurunan perfusi ginjal menyebabkan stimulasi sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAA)yang menyebabkan peningkatan kadar renin, angiotensin II plasma, dan aldosteron. AngiotensinII merupakan vasokonstriktor kuat pada arteriol eferen (dan sistemik) ginjal, yang menstimulasi

pelepasan norepinefrin (noradrenalin) dari ujung saraf simpatik, menghambat tonus vagal, danmembantu pelepasan aldosteron dari adrenal, menyebabkan retensi natrium dan air serta ekskresikalium di ginjal. Gangguan fungsi hati pada gagal jantung dapat menurunkan metabolismealdosteron, sehingga meningkatkan kadar aldosteron lebih lanjut 2.

Aktivasi sistem saraf simpatik pada gagal jantung kronis melalui baroreseptor, menghasilkan peningkatan kontraktilitas miokard pada awalnya, namun kemudian pada aktivasi sistem RAAdan neurohormonal berikutnya menyebabkan peningkatan tonus vena (preload jantung) dan

arteri (afterload jantung), meningkatkan norepinefrin plasma, retensi progresif garam dan air, danedema. Stimulasi simpatik kronis menghasilkan regulasi-turun reseptor- jantung, menurunkanrespons jantung terhadap stimulasi. Kejadian ini bersama dengan gangguan baroreseptor,kemudian akan menyebabkan peningkatan stimulasi simpatik lebih lanjut 2.

Peptida natriuretik memiliki berbagai efek pada jantung, ginjal, dan system saraf pusat. Peptidanatriuretik atrial ( atrial natriuretic peptide/ANP ) dilepaskan dari atrium jantung sebagai responsterhadap peregangan, menyebabkan natriuresis dan dilatasi. Pada manusia, peptide natriuretikotak ( brain natriuretic peptide/BNP ) juga dilepaskan dari jantung, terutama dari ventrikel dandengan kerja yang serupa dengan ANP . Peptida natriuretik bekerja sebagai antagonis fisiologisterhadap efek angiotensin II pada tonus vaskular, sekresi aldosteron, dan reabsorbsi natriumginjal 2.

Kadar hormon antidiuretik (vasopresin) juga meningkat, yang menyebabkan vasokonstriksi dan berperan dalam retensi air dan hiponatremia 2.

Endotelin merupakan peptida vasokonstriktor poten yang disekresikan oleh sel endothelialvaskular yang membantu retensi natrium di ginjal 2.


7/25

Konstriksi vena sistemik dan retensi natrium serta air meningkatkan tekanan atrium dan tekananserta volume akhir diastolik ventrikel, pemanjangan sarkomer, dan kontraksi myofibril diperkuat(mekanisme Frank-Starling) 2.

Dengan interaksi kompleks dari faktor-faktor yang saling mempengaruhi ini, curah jantung pada

keadaan istirahat merupakan indeks fungsi jantung yang relative tidak sensitif, karenamekanisme kompensasi ini bekerja untuk mempertahankan curah jantung ketika miokard gagal,namun tipa mekanisme kompensasi ini memiliki konsekuensinya. Misalnya, konstriksi yangdiinduksi katekolamin dan angiotensin akan meningkatkan resistensi vaskular sistemik dancenderung mempertahankan tekanan darah namun meningkatkan kerja jantung dan konsumsioksigen miokard 2.

b. Kelainan Non Jantung

Endotelium vaskular berperan penting dalam regulasi tonus vaskular, secara lokal melepaskanfaktor konstriksi dan relaksasi. Peningkatan tonus vaskular perifer pada pasien dengan gagal

jantung kronis disebabkan peningkatan aktivitas simpatik, aktivasi sitem RAA, dan gangguan pelepasan faktor relaksasi dari endothelium ( endothelium derived relaxing factor/EDRF ataunitrat oksida). Beberapa efek tambahan dari latihan dan terapi obat tertentu ( ACE inhibitor )mungkin disebabkan karena perbaikan fungsi endothelial 2.

c. Disfungsi Miokard Diastolik

Gangguan relaksasi miokard, karena peningkatan kekakuan dinding ventrikel dan penurunankomplians, menghasilkan gangguan pengisian diastolik ventrikel. Fibrosis iskemik miokard(penyakit jantung koroner) dan left ventrikel hypertrophy/LVH (hipertensi, kardiomiopatihipertrofik) merupakan penyebab tersering, tetapi dapat juga disebabkan oleh infiltrasi miokard,

misalnya amiloid. Disfungsi diastolik sering timbul bersama gagal sistolik namun juga bisa berdiri sendiri pada 20%-40% pasien gagal jantung 2.

d. Remodeling miokard, hibernasi, dan stunning

Setelah infark miokard luas, proses remodeling terjadi dengan hipertrofi regional dari segmennon infark serta penipisan dan dilatasi daerah yang infark. Akibat dari proses remodeling terjadi

perubahan bentuk dan ukuran ventrikel kiri. Hal ini paling terlihat ketika arteri koroner yangterkait infark tetap teroklusi dan tidak mengalami rekanalisasi. Bahkan setelah reperfusi yang

berhasil, pemulihan miokard dapat tertunda ( stunning miokard). Hal ini berlawanan denganhibernasi miokard, yang mendiskripsikan disfungsi miokard lebih persisten saat istirahat,sekunder karena penurunan perfusi miokard, bahkan bila miosit jantung tetap viabel dankontraktilitas membaik dengan revaskularisasi. Miokard yang mengalami stunning atau hibernasitetap responsif terhadap stimulasi inotropik 2.

4. Diagnosis Gagal Jantung

Diagnosis gagal jantung dapat ditegakkan berdasarkan kriteria Framingham.


8/25

Tabel 1. Kriteria Framingham untuk diagnosis gagal jantug kongestif

Kriteria Mayor Kriteria Minor- Paroksismal nocturnal dispnea

- Distensi vena jugularis

- Ronkhi

- Kardiomegali

- Edem pulmo akut

- Gallop S3

- Tekanan vena sentral > 16 cm H2O

- Waktu sirkulasi 25 detik

- Refluks hepatojugular

- Edem pulmo, kongesti visceral, ataukardiomegali pada otopsi

- Penurunan berat badan 4,5 kg dalam 5hari setelah mendapat pengobatan untukgagal jantung kongestif

- Edema kaki bilateral

- Batuk malam hati

- Dyspnea on ordinary exertion

- Hepatomegali

- Efusi pleura

- Penurunan kapasitas vital sepertiga darinilai normal

- Takikardi ( 120 kali/menit)

Diagnosis gagal jantung kongestif ditegakkan jika terdapat dua kriteria mayor atau satu kriteriamayor dan dua kriteria minor. Kriteria minor diterima jika tanda tersebut tidak terkait dengankondisi medis lain 3.

Gagal jantung dapat mempengaruhi jantung kiri, jantung kanan, atau keduanya (biventrikel),namun dalam praktek jantung kiri sering terkena. Gagal jantung kanan terisolasi dapat terjadikarena embolisme paru mayor, hipertensi paru, atau stenosis pulmonal. Dengan adanya septuminterventrikel, disfungsi salah satu ventrikel potensial dapat mempengaruhi fungsi yang lain.Pasien sering datang dengan campuran gejala dan tanda yang berkaitan dengan kedua ventrikel 2.

Tabel 2. Gambaran klinis gagal jantung kiri

Gejala Tanda- Penurunan kapasitas aktivitas

- Dispnea (mengi, orthopnea, PND)

- Kulit lembab

- Tekanan darah (tinggi, rendah ataunormal)


9/25

- Batuk (hemoptisis)

- Letargi dan kelelahan

- Penurunan nafsu makan dan berat badan

- Denyut nadi (volume normal ataurendah) (alternans/takikardia/aritmia)

- Pergeseran apeks

- Regurgitasi mitral fungsional

- Krepitasi paru

- ( efusi pleura)

Tabel 3. Gambaran klinis gagal jantung kanan

Gejala Tanda- Pembengkakan pergelangan kaki

- Dispnea (namun bukan orthopnea atauPND)

- Penurunan kapasitas aktivitas

- Nyeri dada

- Denyut nadi (aritmia takikardia)

- Peningkatan JVP

- Edema

- Hepatomegali dan ascites

- Gerakan bergelombang parasternal

- S3 atau S4 RV

- Efusi pleura

Penurunan curah jantung dan penurunan perfusi organ seperti otak, ginjal, dan otot skelet, baikdisebabkan oleh gagal jantung kiri atau gagal jantung kanan berat, menyebabkan gejala umumseperti kebingungan mental, rasa lelah dan cepat capek, serta penurunan toleransi aktivitas. The

New York Heart Association (NYHA) telah mengklasifikasikan batasan fungsional 2.

Tabel 4. Klasifikasi fungsional gagal jantung (NYHA)

Klasifikasi Fungsional Gagal Jantung (NYHA) Kelas I

Kelas II

Kelas III

Kelas IV

Tidak ada batasan aktivitas fisik

Sedikit batasan pada aktivitas (rasa lelah, dispnea)

Batasan aktivitas bermakna (nyaman saat istirahat namun sedikitaktivitas menyebabkan gejala)

Gejala saat istirahat


10/25


11/25

Fosinopril (Monopril)

BAB III

PEMBAHASAN

A. Cardiac Remodeli ng

Remodeling ventrikel kiri merujuk kepada perubahan massa, ukuran ruangan, dan geometrisyang diakibatkan oleh, injury miokard, overload tekanan atau volume. Perubahan ultrastruktural

pada ventrikel yang mengalami remodeling merupakan akibat langsung dari hipertrofi miosit, proliferasi fibroblast, dan penumpukan abnormal dari matriks ekstraseluler. Beberapa data klinisdan eksperimental menunjukkan bahwa renin-angiotensin system (RAS) berperan dalam prosesseluler ini 6.

RAS terdiri dari kompartemen jaringan lokal dan yang bersirkulasi, aktivasinya menyebabkan pembentukan angiotensin II, mediator hormonal primer dari RAS . Pada RAS yang bersirkulasi, penurunan perfusi ginjal menyebabkan pelepasan renin dari apparatus jukstaglomerular.Angiotensinogen yang dilepaskan oleh hati dipecah oleh renin menjadi dekapeptida-nya,angiotensin I. Angiotensin I kemudian dipecah menjadi oktapeptida-nya, angiotensin II, olehangiotensin converting enzyme (ACE) yang terdapat pada anyaman endothelial. Angiotensin IIkemudian mengaktivasi reseptornya sehingga terjadi vasokonstriksi, retensi cairan, dan aktivasisimpatik. Efek kardiovaskuler dari angiotensin II dimediasi oleh reseptor angiotensin II tipe I(AT 1). Aktivasi reseptor AT 1 juga berpengaruh pada cell growth promoting effect dariangiotensin II. Reseptor angiotensin II lainnya yang diketahui adalah reseptor AT 2 dan AT 4.AT 4 ditemukan dalam sel endothelial dan mungkin memicu pelepasan substansi prokoagulan

seperti plasminogen activator inhibitor-I 6

.

B. Mekanisme Aksi ACE I nhibitor

Beberapa bukti menunjukkan bahwa ACE jaringan berkontribusi signifikan pada respon selulerremodeling ventrikel, dan inhibisi pada ACE jaringan penting kaitannya dengan efek antiremodeling ACE inhibitor . Pada tikus, aktivitas ACE jaringan miokard dan level ACE mRNA

post miokard infark meningkat dua kali lipat. Karena ACE inhibitor memiliki kemampuan yang beragam dalam menghambat ACE lokal dan jaringan, beberapa agen mungkin tidak secaraadekuat menekan peningkatan lokal dari angiotensin II, sehingga mengurangi kemampuannyasebagai anti remodeling . Salah satu studi melaporkan bahwa prevensi dari hipertrofi ventrikel

kiri pada tikus dengan volume overload tergantung dari inhibisi ACE lokal (miokard). Pada tikusdengan miokard infark, ditemukan bahwa inhibisi poten dari aktivitas ACE jaringan terkait peningkatan survival dan reduksi massa ventrikel kiri dan ekspresi gen ANP ventrikel yang lebih besar. Studi ini menunjukkan bahwa derajat dari inhibisi ACE jaringan penting untuk prevensiremodeling pada beberapa hewan percobaan 6.
http://en.wikipedia.org/wiki/Fosinoprilhttp://en.wikipedia.org/wiki/Fosinoprilhttp://en.wikipedia.org/wiki/Fosinopril


12/25

ACE inhibitor merupakan obat pertama yang secara konsisten dan substansial sukses berperandalam terapi gagal jantung kronik. ACE inhibitor berperan dalam pengobatan gagal jantungmelalui mekanisme pencegahan remodeling yang dimediasi oleh angiotensin II 3.

ACE : cardiac myocytes, fibroblasts , sel otot polos vaskular, jaringan endothelial

Chymase : sel mast, sel interstitial lainnya

Gambar 2. Jalur pembentukan angiotensin II. ACE = angiotensin-converting enzyme; Ang-1 =angiotensin I; AT 1 R = angiotensin II type receptor; NE = norepinephrine 3.

Gambar 2 menunjukkan jalur pembentukan angiotensin II, yang terjadi secara sistemik maupunlokal pada jaringan vaskular dan jantung. Pembentukan angiotensin II terjadi melalui dua jaluryaitu dengan converting enzyme yang banyak terdapat pada endotel dan dengan proteasechymase yang banyak terdapat di sel interstitial 3.

Menurut studi dari ELITE

II (Evaluation of Losartan in the Eldery Study II) jalur ACE merupakan jalur yang lebih dominan dalam pembentukan angiotensin II pada jantung manusia.Pada penggunaan ACE inhibitor , peningkatan level bradikinin perlu diperhatikan. Studi padagagal jantung menunjukkan bahwa gen ACE , ekspresi protein ACE , dan aktivitas enzim ACE meningkat, namun ekspresi gen chymase tidak meningkat. Ventrikel pada jantung yang gagalakan mengambil renin sistemik yang meningkat dalam jumlah yang lebih banyak daripadaventrikel yang sehat. Jantung yang gagal juga menunjukkan level protein angiotensinogen yanglebih rendah, sesuai dengan penurunan substrat. Akhirnya, pada gagal jantung, reseptorangiotensin II tipe 1 (AT 1) secara selektif mengalami downregulation pada level protein danmRNA, mungkin karena paparan terhadap peningkatan angiotensin II. Hal ini mengindikasikan

bahwa local myocardial renin-angiotensin system (RAS) pada gagal jantung terinduksi, sehingga

terjadi aktivasi sistemik. Induksi ini tidak terjadi pada sistem chymase . Peningkatan levelangiotensin II memiliki beberapa efek pada system kardiovaskular, meliputi hipertrofi cardiacmyocyte, apoptosis myocyte, fasilitasi pelepasan norepinefrin presinaps, dan efek mitogenik padafibroblast. Kebanyakan dari efek biologis angiotensin II ini berkontribusi pada terjadinyahipertrofi dan remodeling 3.

ACE inhibitor dipertimbangkan sebagai terapi mandatory pada gagal jantung dan disfungsisistolik ventrikel kiri asimptomatik. Menurut studi trial pada gagal jantung dan post mikardinfark, dosis yang dipakai harus dosis rata-rata untuk menurunkan angka kematian. Satu-satunyaefek samping yang menetap pada penggunaan ACE inhibitor adalah sedikit peningkatanterjadinya batuk ( 5% lebih tinggi daripada plasebo), pada pasien semacam ini dapat digantidengan angiotensin II AT 1 receptor blocker 3.

Tabel 6. Target dosis ACE inhibitor

Drug Starting Dose Target Maintenance DoseBenazapril 2.5mg daily 20mg daily Captopril 6.25mg twice daily 50mg three times daily Cilazapril 0.5mg daily 1-2.5mg daily


13/25

Enalapril 2.5mg daily 10-20mg twice daily Lisinopril 2.5mg daily 20-40mg daily

Perindopril 2mg daily 4mg daily Quinapril 2.5mg daily 20-40mg daily Ramipril 1.25mg daily 5-10mg daily

Trandolapril 0.4mg daily 4mg daily

B. Kontribusi Bradikinin Terhadap Efek Anti Growth ACE I nhibitor

ACE juga berperan sebagai suatu kininase dan berkontribusi secara signifikan terhadap degradasi bradikinin pada level jaringan ataupun lokal. Sehingga, inhibisi ACE meningkatkan level bradikinin endogen lokal. Beberapa studi menunjukkan bahwa bradikinin berkontribusi padaefek anti remodeling ACE inhibitor . Pada tikus dengan tekanan overload yang diberi antagonisreseptor bradikinin tipe 2 (B2 kinin), HOE140, menunjukkan hilangnya efek ACE inhibitordalam mengurangi hipertrofi miokard. Pada tikus dengan miokard infark yang diberi ACEinhibitor dan antagonis B2 kinin terjadi penghentian penurunan fibrosis interstitial dibandingkantikus yang diberi ACE inhibitor saja. Studi percobaan ini menunjukkan bahwa penurunan

bradikinin lokal memediasi efek anti growth ACE inhibitor pada level miosit dan fibroblast padaventrikel yang mengalami remodeling 6.


14/25

Obat ACE Inhibitors

(Angiotensin Converting

(Enzyme Inhibitors)

Definisi ACE Inhibitors, Dan Cara Kerja Mereka

Angiotensin II adalah kimia yang sangat kuat yang menyebabkan otot2 yang mengelilingi pembuluh2 darah untuk berkontraksi, dengan demikian menyempitkan pembuluh2. Penyempitan pembuluh2 meningkatkan tekanan dalam pembuluh2 yang menyebabkan tekanan darah tinggi(hipertensi) . Angiotensin II dibentuk dari angiotensin I dalam darah oleh enzim angiotensinconverting enzyme (ACE). ACE inhibitors adalah obat2 yang memperlambat (menghalangi)aktivitas dari enzim ACE, yang mengurangi produksi dari angiotensin II. Sebagai hasilnya,

pembuluh2 darah melebar atau membesar, dan tekanan darah berkurang. Tekanan darah yanglebih rendah ini membuat jantung lebih mudah untuk memompa darah dan dapat memperbaikifungsi dari jantung yang gagal. Sebagai tambahan, kemajuan dari penyakit ginjal yangdisebabkan oleh tekanan darah yang tinggi atau diabetes diperlambat.

Untuk Kondisi2 Apa ACE Inhibitors Digunakan ?ACE inhibitors are used for controlling blood pressure, treating heart failure , preventing strokes , and preventing kidney damage in people with hypertension or diabetes. They also improvesurvival after heart attacks . In studies, individuals with hypertension, heart failure, or prior heartattacks who were treated with an ACE inhibitor lived longer than patients who did not take anACE inhibitor. Because they prevent early death resulting from hypertension, heart failure orheart attacks, ACE inhibitors are one of the most important group of drugs. Some individualswith hypertension do not respond sufficiently to ACE inhibitors alone. In these cases, other drugsare used in combination with ACE inhibitors.

Adakah Perbedaan2 Diantara Tipe2 Yang Berbeda DariACE Inhibitors ?

ACE inhibitors are very similar. However, they differ in how they are eliminated from the bodyand their doses. Some ACE inhibitors need to be converted into an active form in the body

before they work. In addition, some ACE inhibitors may work more on ACE that is found in
http://www.totalkesehatananda.com/hipertensi1.htmlhttp://www.totalkesehatananda.com/hipertensi1.htmlhttp://www.totalkesehatananda.com/hipertensi1.htmlhttp://www.totalkesehatananda.com/hipertensi1.htmlhttp://www.totalkesehatananda.com/diabetis1.htmlhttp://www.totalkesehatananda.com/diabetis1.htmlhttp://www.totalkesehatananda.com/diabetis1.htmlhttp://www.totalkesehatananda.com/script/main/art.asp?articlekey=42321http://www.totalkesehatananda.com/script/main/art.asp?articlekey=42321http://www.totalkesehatananda.com/script/main/art.asp?articlekey=42321http://www.totalkesehatananda.com/script/main/art.asp?articlekey=489http://www.totalkesehatananda.com/script/main/art.asp?articlekey=489http://www.totalkesehatananda.com/script/main/art.asp?articlekey=489http://www.totalkesehatananda.com/script/main/art.asp?articlekey=379http://www.totalkesehatananda.com/script/main/art.asp?articlekey=379http://www.totalkesehatananda.com/script/main/art.asp?articlekey=379http://www.totalkesehatananda.com/script/main/art.asp?articlekey=379http://www.totalkesehatananda.com/script/main/art.asp?articlekey=489http://www.totalkesehatananda.com/script/main/art.asp?articlekey=42321http://www.totalkesehatananda.com/diabetis1.htmlhttp://www.totalkesehatananda.com/hipertensi1.htmlhttp://www.totalkesehatananda.com/hipertensi1.html


15/25

tissues than on ACE that is present in the blood. The importance of this difference or whetherone ACE inhibitor is better than another has not been determined.

Efek2 Sampingan Dari ACE Inhibitors

ACE inhibitors are well-tolerated by most individuals. Nevertheless, they are not free of sideeffects, and some patients should not use ACE inhibitors.

ACE inhibitors usually are not prescribed for pregnant patients because they may cause birthdefects .

Individuals with bilateral renal artery stenosis (narrowing) may experience worsening of kidneyfunction, and people who have had a severe reaction to ACE inhibitors probably should avoidthem.

The most common side effects are:

cough, elevated blood potassium levels, low blood pressure, dizziness, headache, drowsiness, weakness, abnormal taste (metallic or salty taste), and rash.

It may take up to a month for coughing to subside, and if one ACE inhibitor causes cough it is

likely that the others will too. The most serious, but rare, side effects of ACE inhibitors arekidney failure , allergic reactions , a decrease in white blood cells, and swelling of tissues(angioedema ).

Dengan Obat2 Apa ACE Inhibitors Berinteraksi ?

ACE inhibitors have few interactions with other drugs. Since ACE inhibitors may increase bloodlevels of potassium, the use of potassium supplements, salt substitutes (which often contain

potassium), or other drugs that increase the body's potassium may result in excessive blood potassium levels. ACE inhibitors also may increase the blood concentration of lithium (Eskalith)and lead to an increase in side effects from lithium. There have been reports that aspirin andother non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDS) such as ibuprofen (Advil, Children'sAdvil/Motrin, Medipren, Motrin, Nuprin, PediaCare Fever etc.), indomethacin (Indocin, Indocin-SR), and naproxen (Anaprox, Naprelan, Naprosyn, Aleve) may reduce the effects of ACEinhibitors.

Contoh2 Dari ACE Inhibitors
http://www.totalkesehatananda.com/script/main/art.asp?articlekey=33915http://www.totalkesehatananda.com/script/main/art.asp?articlekey=33915http://www.totalkesehatananda.com/script/main/art.asp?articlekey=33915http://www.totalkesehatananda.com/script/main/art.asp?articlekey=2007http://www.totalkesehatananda.com/script/main/art.asp?articlekey=2007http://www.totalkesehatananda.com/script/main/art.asp?articlekey=2007http://www.totalkesehatananda.com/script/main/art.asp?articlekey=2007http://www.totalkesehatananda.com/script/main/art.asp?articlekey=17313http://www.totalkesehatananda.com/script/main/art.asp?articlekey=17313http://www.totalkesehatananda.com/script/main/art.asp?articlekey=17313http://www.totalkesehatananda.com/script/main/art.asp?articlekey=10419http://www.totalkesehatananda.com/script/main/art.asp?articlekey=10419http://www.totalkesehatananda.com/script/main/art.asp?articlekey=88639http://www.totalkesehatananda.com/script/main/art.asp?articlekey=88639http://www.totalkesehatananda.com/script/main/art.asp?articlekey=88639http://www.totalkesehatananda.com/script/main/art.asp?articlekey=2253http://www.totalkesehatananda.com/script/main/art.asp?articlekey=2253http://www.totalkesehatananda.com/script/main/art.asp?articlekey=2253http://www.totalkesehatananda.com/script/main/art.asp?articlekey=6178http://www.totalkesehatananda.com/script/main/art.asp?articlekey=6178http://www.totalkesehatananda.com/script/main/art.asp?articlekey=6178http://www.totalkesehatananda.com/script/main/art.asp?articlekey=9520http://www.totalkesehatananda.com/script/main/art.asp?articlekey=9520http://www.totalkesehatananda.com/script/main/art.asp?articlekey=792http://www.totalkesehatananda.com/script/main/art.asp?articlekey=792http://www.totalkesehatananda.com/script/main/art.asp?articlekey=792http://www.totalkesehatananda.com/script/main/art.asp?articlekey=766http://www.totalkesehatananda.com/script/main/art.asp?articlekey=766http://www.totalkesehatananda.com/script/main/art.asp?articlekey=766http://www.totalkesehatananda.com/script/main/art.asp?articlekey=795http://www.totalkesehatananda.com/script/main/art.asp?articlekey=795http://www.totalkesehatananda.com/script/main/art.asp?articlekey=795http://www.totalkesehatananda.com/script/main/art.asp?articlekey=795http://www.totalkesehatananda.com/script/main/art.asp?articlekey=766http://www.totalkesehatananda.com/script/main/art.asp?articlekey=792http://www.totalkesehatananda.com/script/main/art.asp?articlekey=9520http://www.totalkesehatananda.com/script/main/art.asp?articlekey=6178http://www.totalkesehatananda.com/script/main/art.asp?articlekey=2253http://www.totalkesehatananda.com/script/main/art.asp?articlekey=88639http://www.totalkesehatananda.com/script/main/art.asp?articlekey=10419http://www.totalkesehatananda.com/script/main/art.asp?articlekey=17313http://www.totalkesehatananda.com/script/main/art.asp?articlekey=2007http://www.totalkesehatananda.com/script/main/art.asp?articlekey=2007http://www.totalkesehatananda.com/script/main/art.asp?articlekey=33915


16/25

Berikut adalah daftar dari ACE inhibitors yang tersedia di Amerika :

benazepril (Lotensin), captopril (Capoten), enalapril (Vasotec), fosinopril (Monopril), lisinopril (Prinivil, Zestril) moexipril (Univasc), and perindopril (Aceon), quinapril (Accupril), ramipril (Altace), trandolapril (Mavik).


17/25

Pengertian ACE Inhibitor

Obat-obatan penghambat ACE ( ACE inhibitor ) adalah segolongan obatyang menghambat kinerja angiotensin-converting enzyme (ACE), yakni enzim yang

berperan dalam sistem renin-angiotensin tubuh yang mengatur volume

ekstraseluler (misalnya plasma darah, limfa, dan cairan jaringan tubuh), dan

vasokonstriksi arteri.

ACE memiliki dua fungsi utama di tubuh, fungsi pertama adalah sebagai

katalisator angiotensin I menjadi angiotensin II. Angiotensin II merupakansenyawa vasokonstriktor kuat. Sedangkan fungsi ACE yang kedua adalah sebagai

pengurai bradikinin, yang merupakan vasodilator kuat.

Kedua fungsi ACE tersebut menjadikan penghambatan ACE penting

perannya dalam perawatan penyakit tekanan darah tinggi, gagal jantung, dan

diabetes mellitus tipe 2. Penghambatan ACE akan berakibat menurunnya

pembentukan angiotensin II dan menurunnya metabolisme bradikinin, dengandemikian akan terjadi dilasi (pelebaran) sistematik pada arteri dan vena, serta

penurunan tekanan darah arteri.

Akan tetapi penghambatan ACE, yang juga secara langsung akan

menghambat pembentukan angiotensin II dapat menyebabkan pengurangan

sekresi aldosteron (yang dimediasi angiotensin II) dari korteks adrenal. Hal ini

akan mengakibatkan penurunan penyerapan kembali air dan natrium, sertapengurangan volume ekstraseluler.


18/25

B. Fungsi ACE Inhibitor

ACE memiliki dua fungsi utama di tubuh, fungsi pertama adalah sebagaikatalisator angiotensin I menjadi angiotensin II. Angiotensin II merupakan

senyawa vasokonstriktor kuat. Sedangkan fungsi ACE yang kedua adalah sebagai

pengurai bradikinin, yang merupakan vasodilator kuat.

Kedua fungsi ACE tersebut menjadikan penghambatan ACE penting

perannya dalam perawatan penyakit tekanan darah tinggi, gagal jantung, dan

diabetes mellitus tipe 2. Penghambatan ACE akan berakibat menurunnya

pembentukan angiotensin II dan menurunnya metabolisme bradikinin, dengan

demikian akan terjadi dilasi (pelebaran) sistematik pada arteri dan vena, serta

penurunan tekanan darah arteri.

ACE-inhibitor yang baik adalah yang memiliki trough to peak ratio 50-

66%. Perindopril memenuhi syarat tersebut karena memiliki trough to peak ratio

mendekati 75-100%. Selain itu, perindopril juga memiliki ikatan yang cukup baik

dalam plasma dan jaringan, yakni sebesar 17%. Dalam pengobatan sehari-hari,

peredaran ACE dalam plasma hanya 10% dan efek ACE yang utama adalah dalam

jaringan. Inilah kenyataan yang cukup penting, yakni kadar ACE dalam jaringan

yang sangat tinggi. Tercatat ACE terdapat diberbagai jaringan seperti vaskulatur

(endotel), adrenal, jantung, ginjal, paru, dan organ reproduktif.

C. Manfaat ACE Inhibitor


19/25

1. Mengurangi Moralitas dan mordabilitas pada semua pasien gagal jantung sistolik

(semua derajat keparahan, termasuk yang asistomatik).

2. ACE-inhibitor sangat berpengaruh positif pada penderita hipertensi. Pada

penderita hipertensi, kelainan utama akan terlihat pada media dinding pembuluh

darah.

D. Kelompok Obat Penghambat ACE

Terdapat 3 kelompok obat penghambat ACE, yang dibagi berdasarkan

struktur molekulnya, yakni:

1. Kelompok yang mengandung sulfidril, contohnya kaptopril dan zofenopril

2. Kelompok yang mengandung dikarboksilat, contohnya enalapril , ramipril ,

quinapril , perindopril , lisinopril , dan benazepril .

3. Kelompok yang mengandung fosfonat, contohnya adalah fosinopril .

Secara umum obat ACE inhibitor dapat dibedakan atas :

1. Obat ACE inhibitor yang bekerja langsung yaitu ; kaptopril dan lisinopril

2. Obat ACE inhibitor yang bekerja tidak langsung (merupakan prodrug) yaitu semua

yang lain.

E. Farmakodinamik dan Farmakokinetik Kelompok Obat Kardiovaskuler

- Katopril : CAPTOPRIL-12,5 DAN CAPTOPRIL-25
http://mantrinews.blogspot.com/http://mantrinews.blogspot.com/http://mantrinews.blogspot.com/http://mantrinews.blogspot.com/


20/25

a. Farmakodinamik

Captopril adalh D-3 mercaptomethyl-propionyl-L-proline. Captopril

mempunyai efek yang menguntungkan pada hipertensi dan gagal jantung, yaitupenekanan sistem renin-angiotensin-aldosterone.

Captopril mencegah perubahan angiotensin I menjadi angiotensin II oleh inhibisi

ACE (angiotensin Converting Enzym) .

b. Farmakokinetik

Setelah pemberian secara oral captopril secara cepat diabsorpsi dan adanya

makanan dalam saluran gastrointestinal berkurang 30-40%. Dalam periode 24 jam

lebih dari 95% dosis yang diabsorpsi dieliminasi ke dalam urin dan 40-50%nya

dalam bentuk tidak berubah.

- Zefenopril

a. Farmakodinamik

Kalsium Zofenopril (CAS 81938-43-4) adalah angiotensin baru converting

enzyme (ACE) inhibitor, yang selain kegiatan khas kelas, terbukti memiliki efek

kardioprotektif spesifik karena juga untuk kehadiran kelompok sulfhidril. Dalam

kalsium zofenopril percobaan dan maleat enalapril (CAS 76095-16-4) diberikan

kepada 20 sukarelawan sehat dari kedua jenis kelamin di resimen dosis diulang

pada dua tingkat dosis: 30 mg dan 60 mg kalsium zofenopril dan 10 mg dan 20 mg

enalapril maleat.


21/25

Penelitian dilakukan sesuai dengan jangka waktu dua, dua-urutan, desain

crossover, dengan washout. ACE aktivitas di serum dan zofenopril, zofenoprilat,

enalapril dan konsentrasi plasma enalaprilat ditentukan selama dan pada hari

terakhir dari dua periode studi. Kedua zofenopril dan enalapril secara luas

dikonversi melalui hidrolisis untuk aktif metabolit zofenoprilat dan enalaprilat,

masing-masing. Zofenopril dipamerkan lengkap dan tingkat hidrolisis lebih cepat

dibandingkan dengan enalapril, yang tercermin oleh tinggi untuk rasio metabolit

orangtua obat Cmax dan AUCss, tau ditunjukkan oleh senyawa ini. Meskipun

hanya dua tingkat dosis diselidiki dalam sidang ini, farmakokinetik kedua obat

tampaknya linear.

Sejalan dengan percobaan sebelumnya, kedua senyawa pada kedua tingkat

dosis diselidiki menghasilkan inhibisi lengkap atau hampir lengkap dari aktivitas

ACE dalam serum, untuk periode yang berlangsung 6-8 jam setelah pemberian,

penghambatan yang masih relevan 24 jam setelahnya. The tolerabilitas dua obat

pada kedua tingkat dosis terbukti sangat baik seperti yang ditunjukkan oleh gejala

subyektif dan obyektif, dengan tidak adanya efek samping yang relevan, dan

dengan parameter laboratorium biokimia dan tanda-tanda vital dievaluasi

sebelum dan setelah sidang. Tekanan darah menunjukkan tren penurunan yang

cukup dengan kedua obat, sistolik dan nilai tekanan darah diastolik yang namun

dalam batas normal dalam semua mata pelajaran. Dalam hal tidak ada gejala

hipotensi yang dialami. Dalam kesimpulan, zofenopril kalsium dan maleat

enalapril menunjukkan toleransi yang sangat baik dan tampaknya mengerahkan

kegiatan serupa di ACE serum. Perbedaan utama dalam farmakokinetik dua

senyawa adalah konversi dari pro-obat untuk metabolit aktif yang lebih cepat

dengan zofenopril.


22/25

b. Farmakokinetik

Zofenopril adalah obat yang sekali di absorpsi mengalami hidrolisis yang

cepat dan lengkap dengan zofenoprilat sulfhidril yang mengandung metabolit

aktif. Pada orang sehat, dosis oral tunggal zofenopril 10mg akan cepat dihidrolisis,

dengan bioavailabilitas rata-rata 93%. Berarti memerlukan waktu 3,3 jam, berarti

waktu absorpsi 1,4 jam dan waktu untuk puncak konsentrasi plasma (tmax)

selama 0.4 jam.

Setelah pemberian oral obat zofenoprilat, untuk ginjal adalah 0,19 L / h / kg

(3,1 ml / menit / kg), non-ginjal izin 0.5 L / h / kg (8,3 ml / menit / kg), volume

distribusi pada steady state ( Vdss) 1.3L/kg, eliminasi paruh (t1 / 2) 5,5 jam dan

rata-rata waktu tinggal 1,9 jam. Bioavailabilitas mutlak zofenoprilat adalah 78%

jika dihitung dari area di bawah konsentrasi plasma-time curve (AUC) nilai darah

dan 65% jika dihitung dari nilai ekskresi urin. Zofenopril dan zofenoprilat secara

luas terikat dengan protein plasma, dan eliminasi adalah baik hati dan ginjal.

Dalam studi lain dosis tunggal pada pasien, administrasi zofenopril 60mg

mengakibatkan nilai waktu maksimal dari 1,19 dan 1,36 jam untuk zofenopril dan

zofenoprilat, Esterases memediasi biotransformasi zofenopril ke zofenoprilat.

ACE-hambat efek zofenopril, melalui zofenoprilat, ditemukan in vitro dan in

vivo menjadi 3 sampai 10 kali lebih tinggi pada basis molar daripada kaptopril.

Mungkin., Properti yang paling relevan adalah zofenopril lipofilisitas tinggi (

oktanol-air koefisien distribusizofenopril 3,5, zofenoprilat 0,22), yang

memungkinkan penetrasi jaringan yang luas dan berkepanjangan, dan mengikat

jaringan ACE.

- Ramipril


23/25


24/25

membantu mengecilkan tekanan darah.

Indikasi:

Untuk mengobati tekanan darah tinggi (hipertensi), gagal jantung, dan untuk

meningkatkan kemampuan bertahan setelah serangan jantung.

Dosis:

1. Pemberian dosis melalui mulut (per oral) 2.5 mg sehari saru kali.

2. Dosis lanjutan: 10 mg melalui mulut (per oral) sehari satu kali.

Efek Samping:

Efek CV (hipotensi, angioedema); Efek CNS (kelelahan, sakit kepala); Efek GI

(gangguan perasa); Efek berturut-turut (batuk tidak berdahak; upper resp tract

symptoms ); Efek Dermatologis (ruam, e rythema multiforme, toxic epidermal

necrolysis ); reaksi hipersensitivitas; Efek ginjal (kerusakan ginjal); Gangguan

electrolyte (hiperkalemia, hiponatremia,); gangguan darah.

Instruksi Khusus:

1. Pasien dengan HF dan mereka yang kekurangan gula atau air (melakukan diuretic

atau dialysis ) mungkin mengalami hipotensi selama tahapan pemberian dosis

dalam terapi ACE inhibitor. (Mulai pengobatan atas pengawasan medis; pada

pasien ini gunakan dosis rendah dan lakukan dengan posisi terlentang)

2. Hindari pada pasien dengan aortic stenosis atau outflow tract obstruction dan

harus terhindar dari penyakit actual renovascular .


25/25

3. Gunakan dengan hati-hati pada pasien dengan riwayat keturunan atau idiophatic

angioedema .

4. Fungsi ginjal harus diukur sebelum pemberian ACE inhibitor dan harus diawasi

selama terapi. (Pasien dengan penyakit ginjal atau yang menggunakan dosis tinggi

harus diawasi secara reguler untuk mencegah proteinuria )

ace inhibitor.docx

Documents