PENDAHULUAN

Hati adalah salah satu organ tubuh yang dapat dilalui dan dijadikan tempat singgah

sementara berbagai macam obat setelah pemberiannya melalui jalur ekstravaskuler maupun

intravaskuler. Keadaan ini dapat terjadi karena hati berperan di antaranya dalam mengelola

sistem vaskuler dan parenkim hepatika (Donatus, 1995).

Sistem vaskuler hepatika memungkinkan masuknya obat induk ke dalam hati melalui

vena porta (first pass effect), sebelum diteruskan ke dalam peredaran sistemik melalui vena

hepatika (Donatus, 1995).

Gambar 1 Sistem Vaskuler Hepatika

Sistem parenkim hepatika memungkinkan hati sebagai tempat utama metabolisme

(biotransformasi) obat induk menjadi metabolitnya, baik sewaktu obat induk pertama kali

melewati hati maupun sebelum dieksresi. Padahal sebagian besar obat merupakan senyawa

nonpolar, yang pada prinsipnya agak sulit dieksresi dari tubuh karena mengalami reabsorpsi

di epitel tubulus renal dan kandung empedu. Sistem pematabolisme obat di hati, mengubah

senyawa nonpolar menjadi turunannya yang lebih polar atau larut air, sehingga mudah

dieksresi ke dalam air kencing atau empedu. Dengan demikian, disamping tempat eliminasi,

hati juga merupakan sasaran efek samping obat atau efek toksik obat (Donatus, 1995).

1 | P a g e

Gambar 2 Sistem Parenkim Hepatika

Patifisiologi Hepatitis dan Sirosis

Sirosis hati adalah suatu kondisi di mana jaringan hati yang normal digantikan oleh

jaringan parut (fibrosis) yang terbentuk melalui proses bertahap. Jaringan parut ini

memengaruhi struktur normal dan regenerasi sel-sel hati. Sel-sel hati menjadi rusak dan mati

sehingga hati secara bertahap kehilangan fungsinya. Penyebab sirosis hepatik biasanya tidak

dapat diketahui hanya berdasarkan klasifikasi morfologis hati yang mengalami sirosis. Dalam

perjalanan penyakitnya, walaupun dikatakan kerusakan hati pada penyakit sirosis hati bersifat

irreversible, tetapi dengan pengobatan yang baik maka pembentukan jaringan ikat dapat

dikurangi dan peradangan yang terjadi dapat dihentikan (Mary, 2008).

Gambar 4. Fungsi liver

2 | P a g e

Hepatitis adalah peradangan yang dapat menyebabkan nyeri dan pembengkakan pada

hati. Hepatitis dapat disebabkan oleh banyak hal. Hepatitis ini paling sering disebabkan oleh

salah satu virus 5 hepatitis (A, B, C, D atau E). Semua jenis hepatitis tersebut merupakan

penyebab peradangan hati, serta mengganggu kemampuan dari hati untuk

berfungsi. Kurangnya pasokan darah ke hati, racun, gangguan autoimun, penggunaan alkohol

yang berlebihan dapat menyebabkan hepatitis. Pada hati manusia merupakan target organ

bagi virus hepatitis. Virus ini dilepaskan ke peredaran darah, mekanisme terjadinya

kerusakan hati yang kronik disebabkan karena respon imunologik penderita terhadap infeksi.

(Anonim, 2007)

Gambar 3.Kanker Hati

Penyakit Hepatitis dapat menyebabkan kerusakan sel hati yang serius. Sel hati akan

mengalami kerusakan, sehingga tidak dapat berfungsi seperti biasanya. Pada kasus yang berat

atau komplikasi, bahkan dapat menyebabkan kerusakan hati secara permanen. Akhirnya,

timbullah sakit gagal hati, sirosis, atau bahkan kanker hati yang dapat mengakibatkan

kematian.

Hepatitis menjadi masalah kesehatan masyarakat yang penting tidak hanya di

Amerika tetapi juga diseluruh Dunia. Penyakit ini menduduki peringkat ketiga diantara

semua penyakit menular yang dapat dilaporkan di Amerika Serikat (hanya dibawah penyakit

kelamin dan cacar air dan merupakan penyakit epidemi di kebanyakan negara-negara dunia

ketiga. Sekitar 60.000 kasus telah dilaporkan ke Center for Disease Control di Amerika

Serikat setiap tahun, tetapi jumlah yang sebenarnya dari penyakit ini diduga beberapa kali

lebih banyak. Walaupun mortalitas akibat hepatitis virus ini rendah, tetapi penyakit ini sering

dikaitkan dengan angka morbiditas dan kerugian ekonomi yang besar.

3 | P a g e

Morfin dan Kodein

Morfin dalam bahasa asing dikenal sebagai morphine atau morphium. Morfin berkhasiat

analgetis kuat, dan memiliki kerja antara lain: sedative dan hipnotis, menimbulkan euphoria,

menekan pernapasan dan menghilangkan reflex batuk. Efek analgesik morfin timbul

berdasarkan 3 mekanisme:

morfin meninggikan ambang rangsang nyeri

morfin dapat mempengaharui emosi, artinya morfin dapat mengubah reaksi yang

timbul di korteks serebri pada waktu persepsi nyeri diterima oleh korteks serebri dari

thalamus

morfin memudahkan tidur dan pada waktu tidur ambang rangsang nyeri meningkat

(Thompson, 1991)

Kodein adalah sejenis obat golongan opiat yang digunakan untuk mengobati nyeri sedang

hingga berat, batuk (antitusif), diare, dan irritable bowel syndrome. Pengubahan kodein

menjadi morfin berlangsung di hati, dan dikatalisis oleh enzim sitokrom P450 dan CYP2D6,

sedangkan enzim CYP3A4 akan mengubah kodein menjadi norkodeina. Kodein merupakan

prodrug, karena di saluran pencernaan kodein diubah menjadi bentuk aktifnya, yakni morfin

dan kodeina-6-glukoronida  Sekitar 5-10% kodein akan diubah menjadi morfin.

(Hasselström, J., et al, 2010)

4 | P a g e

Pembahasan

ADR Morfin akibat hepatitis dan sirosis

Morfin dimetabolisme di hati dengan jalur glukoronidasi membentuk metabolit M3G

(morfin-3-glukoronat) dan M6G (morfin-6-glukoronat) yang kemudian diubah menjadi

morfin-3,6-diglukoronat dan dieksresikan lewat urin.

Bila sel hati rusak akibat terjadinya penyakit hepatitis dan sirosis hati, maka morfin

dalam bentuk utuh akan terdapat lebih banyak di dalam darah. Hal ini akan mengakibatkan

efek toksik dari morfin seperti : kesulitan bernafas, pembengkakan bibir, wajah, dan lidah,

rasa lemas otot, kulit pucat dan dingin, sakit kepala dan hilangnya kesadaran sampai koma.

Studi dari Department of Clinical Pharmacology di Swedia menunjukkan peningkatan kadar

morfin dalam plasma secara signifikan pada penderita sirosis hati bila dibandingkan dengan

pengguna morfin yang sehat.

5 | P a g e

ADR Kodein akibat hepatitis dan sirosis

ADR yang terjadi dapat menyebabkan kematian atau bersifat fatal pada bayi yang

minum ASI. ADR terkait genotype CYP2D6 pada ibu. Pemakaian codeine oleh ibu yang

sedang menyusui dapat berpotensi menyebabkan ADR serius, bahkan mematikan bayi yang

disusuinya. Pemakaian codeine oleh ibu yang menyusui menyebabkan juga kadar morfin

tinggi pada ASInya jika si ibu adalah ultra-rapid metabolizer sehingga dapat mengancam

nyawa bayinya.

Jenis dan Wujud Kerusakan Hati karena Obat

1. Kerusakan Hati Akut

Berdasarkan gambaran histologi, klinis, dan biokimianya, kerusakan hati akut yang

disebabkan oleh obat digolongkan menjadi 3 jenis, yaitu :

a. Luka Sitotoksik

Jenis luka sitotoksik berkaitan dengan kerusakan pada parenkim sel hati. Luka

jenis ini dapat berupa nekrosis atau steatosis. Nekrosis mungkin termasuk tipe

zonal sebagaimana terjadi akibat obat parasetamol dan halotan, atau tersebar

(difus) seperti pada obat isoniazid dan iproniazid. Steatosis mungkin berupa

mikrovesikuler seperti yang ditunjukkan oleh tetrasiklin atau makrovesikuler

sebagaimana diperlihatkan oleh metotreksat.

b. Luka Kholestatik

Jenis luka kholestatik terdiri dari dua macam luka yang menggambarkan

terjadinya penahanan aliran empedu. Yakni, luka yang terwujud sebagai respon

radang seperti pada kasus obat eritromisin estolat dan klorpromasin atau tanpa

respon radang seperti pada kasus obat steroid kontraseptif dan steroid anabolik.

c. Campuran

Selain kedua jenis luka tersebut, kadang juga dijumpai jenis luka hepatik

campuran sitotoksik dan kholestatik seperti pada kasus obat asam para-

aminosalisilat.

2. Kerusakan Hati Kronis

Berbagai macam obat bila digunakan dalam jangka panjang, telah terbukti dapat

menimbulkan luka hepatik yang kronis. Luka hepatik tersebut meliputi sirosis,

6 | P a g e

hepatitis aktif kronis, nekrosis hepatik subakut, steatosis, hepatis peliosis, tumor

hepatik, dan fosfolipidosis.

a. Sirosis

Beberapa jenis sirosis, dapat berkembang karena pemberian obat jangka panjang

atau sebagai akibat lanjutan peristiwa luka hepatik akut. Contohya adalah obat

metotreksat yang dapat menyebabkan sirosis pada penggunaan jangka panjang.

b. Hepatitis Aktif Kronis (HAK)

Merupakan penyakit radang hati yang progresif. Oksifenosatin adalah contoh obat

yang telah dilaporkan dapat menyebabkan HAK. Gejala klinisnya berupa

pembesaran hati yang seringkali diikuti splenomegali (pembesaran kelenjar limfa)

dan tumor, nilao GOT serum meningkat sampai di atas 200 Unit Karmen (UK)

dan terjadi hipoglobulinemi yang diiukuti dengan hipoalbuminemi.

c. Nekrosis Hepatik Subakut

Ditemukan terjadi setelah penggunaan jangka panjang alfa-metildopa, sinkopen,

dan isoniazid. Sindroma luka hepatik jenis ini ditandai oleh penyakit hati yang

nyata, progresif, dan berkembang sampai sirosis. Perkembangannya lebih lambat

daripada luka sitotoksik akut tetapi masih lebih cepat daripada HAK.

d. Hepatis peliosis

Meskipun jarang terjadi, hepatis peliosis pernah ditemukan sebagai akibat

penggunaan steroid kontraseptif dan steroid anabolik, ditandai dengan adanya

ruang yang terisi darah. Luka peliotik mungkin pecah dan menyebabkan gejala

hemoperitoneum yang hebat.

e. Tumor hepatik

Tumor hepatik atau luka neoplastik ringan pernah dilaporkan dengan penggunaan

steroid kontraseptif. Pada hewan, tumor hati yang membahayakan dijumpai

setelah pemberian steroid anabolik, griseofulvin, dan isoniazid.

f. Fosfolipidosis

Fosfolipidosis merupakan luka hati yang ditandai dengan hepatosit penuh dengan

lipid. Luka hepatik ini dapat berkembang menjadi sirosis. Keadaan ini pernah

dilaporkan di Jepang akibat penggunaan Coralgil.

7 | P a g e

Mekanisme Kerusakan Hati karena Obat

Obat dapat menimbulkan kerusakan hati melalui berbagai cara, baik yang dapat diperkirakan

dan bergantung dosis, maupun yang tidak dapat diperkirakan dan tak tergantung dosis.

Kelompok obat yang dapat menyebabkan luka hepatik yang dapat diperkirakan diacu sebagai

hepatotoksik intrinsik, prosesnya dikenal sebagai toksisitas-intrinsik, dan aksinya dapat

terjadi secara langsung atau tidak langsung. Secara langsung, dengan cara obat induk atau

bentuk metabolitnya langsung berikatan dengan komponen membran sel dan merusak sel hati

beserta seluruh organelnya, seperti ditunjukkan oleh klorofom dan parasetamol. Secara tidak

langsung, dengan cara obat induk dan bentuk metabolitnya dalam menimbulkan luka hepatik

dengan cara mengganggu jalur metabolik khas (misalnya tetrasiklin), atau mengganggu jalur

eksresi hepatik (misal steroid kontraseptif, steroid anabolik, rifampisin). Kerusakan hati yang

tidak dapat diperkirakan dan tak tergantung dosis, terjadi bilamana kerentanan individu

terhadap obat lebih penting daripada toksisitas obatnya (idiosinkrasi). Keadaan ini dapat

terjadi karena reaksi hipersensitivitas yang diperantarai oleh mekanisme alergi (misal

sulfonamida, klorpromazin, halotan) atau karena keabnormalan metabolik yang

mengakibatkan penumpukan metabolit toksik (misal iproniazid, sinkopen, isoniazid).

8 | P a g e

Daftar Pustaka :

Anonim, 2007, Explain hepatitis B, http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/tutorial.html,

diakses tanggal 3 mei 2011

Anonim, 2009, Hepatitis D Co-Infection, http://www.hepb.org/hepb/hepdconinfection.htm l ,

diakses tanggal 3 mei 2011

Anonim, 2010, Home Drug Testing Kit, diambil dari

http://www.homedrugtestingkit.com/morphine.html, diakses tanggal 3 Mei 2011

Donatus, I.A., 1995, Efek Samping Obat : Efek pada Hati, Edisi II, 85-86, penyunting : Sri

Suryawati, Pusat Studi Farmakologi Klinik dan Kebijakan Obat UGM, Yogyakarta

Hasselström, J., et al, 2010, The metabolism and bioavailability of morphine in patients with

severe liver cirrhosis, diambil dari

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1380128/, diakses tanggal 3 Mei 2011

McQuay, H.J., et al, 2010, Ophioid Problems, Mophine Metabolism and Excretion, diambil

da

ri,http://www.medicine.ox.ac.uk/bandolier/booth/painpag/wisdom/c14.html#RTFToC

37, diakses tanggal 3 April 2011

Mary,B,.dkk, 2008,Klien Ganguan Hati ,Buku Kedokteran ECG, Jakarta

Thompson, Paul Ivan, Pharmacology of morphine and the active metabolite

morphine-6-glucuronide, University of Auckland; 1991

9 | P a g e