Penggunaan Parasetamol Dengan Dosis Sedikit Lebih Tinggi Dari Dosis Terapi Dan Keterlambatan Penanganan Ke Rumah Sakit Menyebabkan Hepatotoksisitas

Konsep TerapiKelas A

Kelompok 9 :1. Elisa Cynthia Ardaricka (11613027)2. Suryo Anggoro P. (11613068)3. Dewi Shinta (09613024)

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAMPROGRAM STUDI FARMASIUNIVERSITAS ISLAM INDONESIAYOGYAKARTA2013

I. Definisi Adverse Drug ReactionMenurut WHO 1972, ADR adalah setiap efek yang tidak dinginkan dari obat yang timbul pada pemberian obat dengan dosis yang digunakan untuk profilaksis, diagnosis dan terapi. Menurut FDA, 1995, ADR didefinisikan sebagai efek yang tidak dinginkan yang berhubungan dengan penggunaan obat yang timbul sebagai bagan dari aksi farmakologis dari obat yang kejadiannya mungkin tidak dapat diperkirakan. Menurut Laurence, 1998 ADR adalah efek yang membahayakan atau tidak mengenakkan yang disebabkan oleh dosis obat yang digunakan sebagai terapi (atau profilaksis atau dia- gnosis) yang mengharuskan untuk mengurangi dosis atau menyetop pemberian dan meramalkan adanya bahaya pada pemberian selanjutnya. Menurut Edward dan Aronson, 2000, ADR adalah reaksi yang berbahaya atau tidak mengenakkan akibat penggunaan produk medis yang memperkirakan adanya bahaya pada pemberian berikut- nya sehingga mengharuskan pencegahan, terapi spesifik, pengaturan dosis atau penghentian obat. Beberapa reaksi obat dapat timbul pada semua orang, sedangkan lainnya hanya dapat timbul pada orang yang suseptibel (1). ADR dapat dibagi menjadi dua kategori besar, yaitu yang dapat diperkirakan, umum terjadi dan berhubungan dengan aksi farmakologis obat (reaksi tipe A) dan yang tidak dapat diperkirakan, jarang terjadi dan biasanya tidak berhubungan dengan aksi farmakologis obat (reaksi tipe B). Pada makalah ini akan dibahas mengenai contoh ADR tipe A. Hampir 80% ADR adalah tipe A contohnya adalah toksisitas obat, efek samping, efek sekunder, dan interaksi obat (1).

II. Latar Belakang Penelitian

III. Tujuan PenelitianMenganalisis jumlah kejadian, kasus klinis dan hasil pada pasien menggunakan parasetamol dengan dosis sedikit lebih tinggi dari dosis terapi dan penanganan yang terlambat dibandingkan dengan pasien yang mengonsumsi parasetamol dosis tinggi dalam satu waktu(2).

IV. Metodologi dan Rancangan Penelitian

V. Karakteristik Pasien yang Terlibat

Table 2Admission clinical and laboratory data in patients with single time point or staggered paracetamol overdose

VI. Manifestasi ADRGejala yang terjadi pada pasien yang menderita reaksi obat yang tidak dikehendaki dari Parasetamol :1. Fase 1 ( 24 jam pertama) meliputi anoreksia, nyeri perut, mual, muntah kelesuan, malaise, diaphoresis, gangguan kesadaran, dan pendarahan . 2. Pada fase 2 (24 sampai 72 jam), gejala dapat meningkat atau bahkan hilang, sedangkan kelainan biokimia (transaminase tinggi dan bilirubin dan waktu protrombin berkepanjangan )akan menjadi jelas. Selain itu pasien dapat mengalami sakit perut kuadran atas kanan, dan hepatomegali .3. Fase 3 (72 sampai 96jam), gejalanya adalah mual dan muntah muncul kembali atau semakin memburuk dan disertai dengan malaise, sakit kuning, dan gejala sistem saraf pusat termasuk kebingungan, mengantuk, atau koma. Pada tahap ini bias terjadi kerusakan hepatocellular dan kematian. Oliguria sekunder, dehidrasi, nekrosis tubular akut dapat semakin meningkat, dan uji hati tidak normal akan mencapai puncaknya pada tahap ini.4. Fase 4 (4 sampai 14 hari), gejalanya ada resolusi kerusakan hati dan tes-tes hati, dengan kembalinya struktur hati yang normal dalam waktu 3 bulan. Sekitar 70% dari pasien yang menderita kerusakan hati akan memasuki fase 4 dan dapat sembuh sepenuhnya. Sekitar 1% sampai 2% dari pasien yang tidak diobati dengan tingkat asetaminofen beracun akan menderita kegagalan hati yang fatal. Jika overdosis cukup parah dan tidak ada intervensi, kematian akan terjadi dalam waktu 4 sampai 18 hari setelah mengonsumsi parasetamol (3).Pada pasien penderita ADR Parsetamol, transaminasenya sangat normal, aspartat aminotransferase dapat melebihi 10.000 IU / L dan SGPT dapat melebihi 1000IU / L, meskipun nilai-nilai mungkin lebih rendah dari ekstrem tersebut. Ada peningkatan kecil dalam alkali fosfatase. Bilirubin total bisa mencapai 4 mg / dL, dengan ketinggian minimal awal setelah konsumsi. Gangguan Koagulasi berat, ditandai dengan peningkatan kelainan biokimia dan rasio normalisasi internasional (INR). Jika biopsi hati dilakukan, histopatologi menunjukkan nekrosis centrizonal tanpa steatosis dan cahaya inflamasi infil-trasi. Kemudin ada gangguan metabolik termasuk hypophosphatemia, hipoglikemia, dan asidosis metabolik. Secara umum, hipofosfatemia adalah fitur biokimia acetaminophen overdosis, dengan atau tanpa hepatotoksisitas, dan derajat hipofosfatemia mencerminkan tingkat keparahan overdosis. Hipoglikemia dapat terjadi dalam 24 jam pertama dan mencerminkan gangguan hepatik glukoneogenesis, ketidakmampuan untuk memobilisasi glikogen dalam hati, dan peningkatan kadar insulin. Metabolik asidosis terjadi pada setengah dari pasien setelah mengonsumsi parasetamol dengan dosis berlebih (overdosis). Dalam 15 jam pertama, asidosis metabolik disebabkan oleh inhibisi langsung dari penyerapan dan metabolisme asam laktat oleh hati dan kemudian memburuknya fungsi hati dan gangguan hati (3).

VII. Mekanisme Aksi Obat Dalam Menimbulkan ADR

Parasetamol diprediksi menyebabkan hepatotoksin, apabila terlihat tanda-tanda biokimia dari kerusakan hati dalam waktu 24 hingga 48 jam setelah mengkonsumsi parasetamol dengan dosis berlebih . Dosis parasetamol terendah menyebabkan hepatotoksisitas adalah antara 125 dan 150mg / kg. Sedangkan dosis ambang menyebabkan hepatotoksisitas adalah 10 sampai 15 g parasetamol untuk orang dewasa dan 150 mg / kg untuk anak-anak (3). Hepatotoksisitas adalah kerusakan hati yang disebabkan oleh metabolit toksik parasetamol. Ketika diambil dalam dosis terapi, lebih dari 90% dari parasetamol dimetabolisme untuk fenolik glukuronida dan sulfat dalam hati oleh glucuronyltransferases dan sulfotransferases dan kemudian diekskresikan dalam urin. Setelah itu sekitar 2% diekskresikan dalam urin tanpa diubah, sekitar 5% sampai 10% dimetabolisme oleh sitokrom P450, terutama enzim CYP2E1, sampai N-asetil-p-benzo-quinoneimine (NAPQI), yang sangat reaktif, molekul elektrofilik yang menyebabkan bahaya dengan pembentukan ikatan kovalen dengan protein intraseluler lainnya. Reaksi ini dicegah dengan konjugasi dengan glutation dan selanjutnya reaksi untuk menghasilkan produk yang larut dalam air yang diekskresikan ke empedu. Apabila dosis parasetamol yang digunakan berlebih , glucuronyltrans-ferases dan sulfotransferases akan mengalami kejenuhan, kemudian mengalihkan obat yang akan dimetabolisme oleh sitokrom P450 dan menghasilkan NAPQI dalam jumlah yang banyak yang dapat mengurangi glutathione. Jika glutathione tidak diisi, NAPQI akan mulai menumpuk di hepatocytes (3).NAPQI dapat membentuk ikatan kovalen dengan protein seluler dan memodifikasi struktur dan fungsinya. Gangguan seluler tersebut menyebabkan penurunan aktivitas ATPase kalsium dan peningkatan kadar sitosol calcium. Abnormal homeostasis kalsium seluler dapat mengubah permeabilitas sel, menyebabkan pembentukan gelembung udara dalam membran sel dan hilangnya integritas membrane (3). Kemudian ada bukti bahwa penggunaan dosis berlebih pada parasetamol dapat menyebabkan disfungsi mitokondria baik oleh ikatan kovalen terhadap protein mitokondria atau dengan mekanisme lain. Protein mitokondria diubah dan tingkat tinggi kalsium sitosol dapat menekan respirasi mitokondria dan adenosin trifosfat (ATP) sintesis dan menginduksi mitokondria stres oksidatif dengan peningkatan produksi peroxynitrite, oksidan kuat dan nitrat. Peroksinitrat dapat menghasilkan ikatan kovalen tambahan protein seluler, menyebabkan disfungsi mitokondria lanjut. Bahkan ada perubahan permeabilitas membran menyebabkan runtuhnya mitokondria membran potensial, kerusakan ATP sintesis, pelepasan protein mitokondria ke dalam sitoplasma sel, dan onkotik hepatosit nekrosis (3).Sistem kekebalan tubuh bawaan hati telah memiliki peran utama dalam perkembangan kerusakan hati selama parasetamol hepatotoksisitas. Sel endotel dalam sinusoid hati tidak memiliki membran basal, yang memungkinkan akses siap sel kekebalan dari aliran darah ke hepatosit yang mendasarinya. Kematian sel yang disebabkan oleh parasetamol metabolit pertama mengaktifkan sel Kupffer beracun, makrofag fagositik hati, untuk melepaskan sitokin termasuk interleukin-12, interleukin-18, dan tumor necrosis factor-a yang dapat mengaktifkan/ (NK) dan pembunuh limfosit timus alami. Pengaktivan pembunuh alami dan sel timus pembunuh alami dapat menyebabkan kerusakan hati oleh aktivitas sitotoksik, kemudian mengaktivasi lebih lanjut dari sel Kupffer, dan merangsang produksi lokal kemokin. Mediator inflamasi, sitokin, dan kemokin, re-Cruit dan mengumpulkan neutrofil dalam hati dan memperburuk kerusakan hati (3).

VIII. Faktor Resiko

Ada beberapa factor yang dapat meningkatkan resiko terkena ADR parasetamol. Diantaranya adalah :1. Pasien dengan kemungkinan deplesi (4).2. Malnutrisi (misalnya, tidak makan karena sakit gigi atau puasa lebih dari satu hari), gangguan makan (anoreksia atau bulimia) (4). 3. Gagal tumbuh atau fibrosis kistik pada anak-anak (4).4. Penderita AIDS (4).5. Cachexia (4).6. AlkoholismeInteraksi antara alkohol dan APAP telah dikenal sejak akhir 1970-an. Pada pengguna alkohol, asupan alcohol meningkatkan aktivitas CYP2E1 di hati dan menurunkan kadar GSH terutama mitokondria hati. Perubahan ini menyebabkan peningkatan pembentukan NAPQI dan penurunan NAPQI detoksifikasi, sehingga terjadi akumulasi NAPQI. Akibatnya, pengguna alcohol memeiliki factor resiko kerusakan hati dengan mengonsumsi parasetamol (4,5).7. Pengobatan jangka panjang dengan obat merangsang enzim, seperti carbamazepine, fenobarbital, fenitoin, primidone, rifampisin, rifabutin, efavirenz, nevirapine, dan wort St John (4).8. Konsumsi rutin etanol lebih dari jumlah yang direkomendasikan (3).9. pasien dengan usia di atas 40 tahun (3).10. Asap tembakau merupakan faktor risiko menyebabkan kematian setelah overdosis acetaminophen (3).11. penggunaan kronis anticonvulsants merupakan factor resiko hepatotoksisitas ((3).12. terapi antituberkulosis, khususnya isoniazid (3).13. Puasa memperburuk hepatotoksisitas karena adanya penipisan penyimpanan glutathione dan aktivitas tinggi dari enzim CYP2E1 (3). IX. Upaya Pencegahan dan PenangananCara pengatasan ADR parasetamol dosis berlebih adalah dengan pengurangan dosis, kemudian penghambatan, penyerapan, penghapusan parasetamol dari darah, pencegahan konversi parasetamol ke metabolit toksik NAPQI, detoksifikasi NAPQI, dan transplantasi hati. Pilihan terapi tergantung pada waktu keadaan dan tingkat dekompensasi hati pasien (3).Gastric lavage, arang aktif menelan, dan muntah yang diinduksi dengan ipecacuanha dapat mengurangi penyerapan dalam beberapa jam pertama setelah mengonsumsi parasetamol dosis berlebih (3).Kemudian NAC digunanakan sebagai penangkal racun (antidote) terbaik mampu mengurangi risiko hepatotoksisitas dan juga kematian pada pasien dengan kerusakan hati. NAC bekerja dengan mengisi tempat penyimpanan glutathione, mengikat langsung ke metabolit parasetamol yang beracun dan meningkatkan konjugasi sulfat di sel hati. Angka kematian keseluruhan untuk parasetamol overdosis telah menurun dari 5% menjadi 0,7% dengan penggunaan NAC. Transplantasi hati adalah satu-satunya penanganan yang meningkatkan kelangsungan hidup ketika ada kerusakan hati ireversibel menyebabkan kegagalan hati (3).Pengobatan Dengan NAC, NAC dapat mencegah kegagalan hati pada pasien dengan parasetamol dosis berlebih jika diberikan cukup pada awla kejadian. Hal ini sangat efektif dalam melindungi terhadap kerusakan parah hati, gagal ginjal, dan kematian jika diberikan dalam waktu 8 sampe 10 jam setelah mengonsumsi parasetamol dosis berlebih. Selain itu NAC dapat mengurangi keparahan kerusakan hati bahkan jika diberikan dalam waktu 16 jam setelah mengonsumsi parsetaml dosis berlebih. Saat ini, dosis yang dianjurkan NAC 140mg/kg, diencerkan dengan larutan 5% , diikuti oleh 70 mg / kg secara oral setiap 4 jam selama 17 dosis. Untuk pasien tidak dapat menggunakan NAC secara peroral,maka rute intravena dapat digunakan, dengan dosis 150mg/kg dalam 5% dekstrosa lebih dari 15 menit dan dosis pemeliharaan 50mg/kg lebih dari 4 jam diikuti oleh 100 mg / kg lebih dari 16 jam (3).Banyak penelitian menunjukkan NAC untuk menjadi aman dan bermanfaat bila diberikan sampai 24 jam setelah mengonsumsi parasetamol dosis berlebih, atau bahkan kemudian untuk pasien dengan sudah terkena kerusakan hati (3). The Rumack-Matius nomogram diciptakan untuk memprediksi apakah pasien akan mengembangkan hepatotoksisitas setelah acetaminophen overdosis dan dimaksudkan sebagai panduan untuk manajemen awal dari overdosis akut tunggal, sebagai lawan dari konsumsi overdosis kronis. Menurut nomogram, hepatotoksisitas diperkirakan ketika konsentrasi asetaminofen plasma terletak di atas garis hepatotoksisitas, plot semilog bergabung konsentrasi asetaminofen 200 mg / L pada 4 jam dengan konsentrasi 50mg / L pada 12 jam. The Rumack-Matius nomogram sekarang digunakan sebagai panduan untuk mengidentifikasi pasien yang membutuhkan pengobatan dengan NAC (3).Terapi medis standar pada pasien yang mengonsumsi parasetamol dosis berlebih adalah induksi emesis melalui sirup ipecac, pil lavage lambung , dan pemberian arang aktif untuk mengurangi penyerapan. Kemungkinan hepatotoksisitas berikutnya diperkirakan pada pasien dengan konsumsi tunggal oleh normogram RUMACK (6).Kemudian diberikan oral NAC dengan dosis 140 mg / kg diikuti dengan dosis pemeliharaan 70 mg / kg sampai 72 jam atau sampai INR telah menjadi