202079348-metabolisme-xenobiotik
TRANSCRIPT
-
Metabolisme Xenobiotik
-
Xenobiotik (Yunani xenos, asing) adalah zat / senyawa yang asing bagi tubuh (>200 rb).Cth:
Obat obatan - Food additives
Environment pollutant - Karsinogen
Pestisida - dll
Pengetahuan tentang metabolisme xenobiotik memberikan pengertian yang lebih rasional tentang:
Farmakologi - Toxikologi
Riset kanker - Drug addiction
Interaksi obat
-
Phase I, II, and III Reactions
-
Oxidations
-
Oxidations
-
Reductions
-
Epoxide Hydration
-
Oxidative Reactions Carbon Hydroxylation
Heteroatom Hydroxylation
Heteroatom Release
Rearangement Related to Heteroatom Oxidations
Oxidation of -System
Hypervalent Oxygen substrate
Reductive Reactions
-
Metabolisme xenobiotik dibagi menjadi 2 fase:
Fase I : reaksi utama adalah hidroksilasi, dikatalisis oleh enzim monooksigenase atau
sistem sitokrom P450.
Enzim ini juga mengkatalisis reaksi
Deaminasi
Desulfurasi
Peroksigenasi
Dehalogenasi
Epoksidasi
Reduksi
-
Fase II : produk fase I diubah oleh enzim2 spesifik menjadi metabolit yang bersifat polar melalui reaksi :
Konjugasi
Asam glukoronat
Sulfat
Glutation
Asetilasi
Metilasi
Hasil tahap I dan II membuat polaritas / kelarutan dalam air mudah diekskresi dari dalam tubuh(xenobiotik senyawa yang hidrofobik).
-
Pada kasus tertentu reaksi fase I : mengubah Xbinaktif Xbaktif . Pada keadaan ini xenobiotik asli disebut prodrug atau prokarsinogen.
Pada keadaan lain reaksi fase I : mengubah Xbaktif Xbinaktif / Xbkurang aktif.
Padaa keadaan lain lagi : hasil reaksi fase I yang aktif inaktif / kurang aktif pada fase II.
Pada kasus yang sangat jarang : reaksi fase II menyebabkan aktivitas biologik .
Detoksifikasi metabolisme xenobiotik.
-
Reaksi I
Reaksi utama : Hidroksilasi
Enzim : monooksigenase atau sitokrom P450
Pada manusia,kira2 ada 60 gen sitokrom P450.
Disebut juga sistem sitokrom P450 ttd:
Sitokrom P450
O2
NADPH
Enzim (NADPH Sitokrom P450 Reduktase)
-
Reaksi ini terutama terjadi dalam : endoplasma retikulum hati (fraksi mikrosom hati).
Reaksi ini untuk metabolisme : Xenobiotik eksogen
Obat obatan (50%)
Karsinogen
Pollutan
Zat zat endogen Steroid
Eikosanoat
Asam lemak
Retinoid
Bilirubin
-
Skema reaksi fase I
-
Skema reaksi fase I
-
Skema reaksi fase I :
1. RH+O2+NADPH+H+ ROH+H2O+NADP+
2. RH + O2 R-OH+H2O
3.
Sitokrom P450 Tereduksi Sitokrom P450 Teroksidasi
NADPH + H+ CYP P450 Fe3+
CYP P450 Fe2+ NADP+
CYP P450 Fe2+- O2
RH
R-OH
H2O
O2
-
Sitokrom P450
Terdapat dalam bentuk Isoform (~150),57 gen sehingga perlu tatanama(berdasarkan homolog
struktural), baik untuk protein maupun gen.
cara tulis utk prot: CYP,angka,huruf,angka.
Cth : CYP 1 A 1
Cara tulis utk gen : protein (italic)
Cth : CYP 1A1
Sitokrom P450 Family Sub Family
Menunjukan sitokrom P450 yang spesifik
-
Dimasukan dalam satu famili: jika memperlihatkan 40% kesamaan sekuens AA.
Dimasukan dalam satu subfamili: jika memperlihatkan 55% kesamaan sekuens AA.
Diberi nama sitokrom P450 () 450 nm pada preparat mikrosom yg direduksi secara kimiawi dan dipajankan dgn CO2.
CYP 3A terpenting dalam metabolisme obat, jmlnya byk di hati, usus, bekerja pd berbagai obat dari hampir semua kls,aktivitasnya sulit diperkirakan.
-
Humans CYP450 -18 families, 43 subfamilies CYP1 drug metabolism (3 subfamilies, 3 genes, 1 pseudogene)
CYP2 drug and steroid metabolism (13 subfamilies, 16 genes, 16 pseudogenes)
CYP3 drug metabolism (1 subfamily, 4 genes, 2 pseudogenes)
CYP4 arachidonic acid or fatty acid metabolism (5 subfamilies, 11 genes, 10
pseudogenes)
CYP5 Thromboxane A2 synthase (1 subfamily, 1 gene)
CYP7A bile acid biosynthesis 7-alpha hydroxylase of steroid nucleus (1
subfamily member)
CYP7B brain specific form of 7-alpha hydroxylase (1 subfamily member)
CYP8A prostacyclin synthase (1 subfamily member)
CYP8B bile acid biosynthesis (1 subfamily member)
CYP11 steroid biosynthesis (2 subfamilies, 3 genes)
CYP17 steroid biosynthesis (1 subfamily, 1 gene) 17-alpha hydroxylase
CYP19 steroid biosynthesis (1 subfamily, 1 gene) aromatase forms estrogen
CYP20 Unknown function (1 subfamily, 1 gene)
CYP21 steroid biosynthesis (1 subfamily, 1 gene, 1 pseudogene)
CYP24 vitamin D degradation (1 subfamily, 1 gene)
CYP26A retinoic acid hydroxylase important in development (1 subfamily member)
CYP26B probable retinoic acid hydroxylase (1 subfamily member)
CYP26C probabvle retinoic acid hydroxylase (1 subfamily member)
CYP27A bile acid biosynthesis (1 subfamily member)
CYP27B Vitamin D3 1-alpha hydroxylase activates vitamin D3 (1 subfamily member)
CYP27C Unknown function (1 subfamily member)
CYP39 unknown function (1 subfamily member)
CYP46 cholesterol 24-hydroxylase (1 subfamily member)
CYP51 cholesterol biosynthesis (1 subfamily, 1 gene, 3 pseudogenes) lanosterol
14-alpha demethylase
-
Merupakan protein heme (spt haemoglobulin)
Terdapat secara luas pada semua spesies, terutama bakteri.
Tersebar pada berbagai jaringan, terutama jar hati dlm membran retikulum endoplasma halus (fraksi mikrosom),menyusun 20% protein hati.
Ditemukan juga dalam kel adrenal, berperan dlm biosintesis kolesterol dan steroid. Terdapat dlm:
Retikulum endoplasma
Mitokondria (adrenodoksin reduktase dan protein non heme besi-sulfur)
-
Menggunakan NADPH,sebagai reducing agent.
Elektron dari NADPHEnzimCYP P450.
Sehingga timbul aktivasi reduktif oksigen ke
substrat dan H2O.
Pada manusia paling tidak ditemukan 6 macam CYP P450 dalam retikulum endoplasma hati dgn
spesifitas yang luas.
Kombinasi macam2 CYP memungkinkan ia dapat memetabolisme ribuan zat kimia.
Lipid juga menjadi komponen dari sistem CYP P450, terutama posfatidil kolin.
-
Sebagian besar isoform dari CYP P450 bersifat inducible
cth: - CYP 2C9 fenobarbital dgn warfarin
- CYP 2E1 etanol dgn rokok sbg karsinogen
- CYP 1A1 utk AHH
Beberapa CYP P450 terdapat dlm bentuk polimorphism variasi terhadap respon obat.
cth : - CYP 2D6 met debrisoquin dan spartein
- CYP 2A6 met nikotin Ko Nitin
(1 Wild type dan 2 alelnoll type / inaktif)
-
Struktur Cytochrome P450
-
Enzim enzim sitokrom utama dalam metabolisme obat adalah anggota famili CYP1, CYP2, dan CYP3.
CYP
UGT
esterase
FMO
NAT
MAO
PATHWAYS FOR METABOLIZED DRUGS
-
CLINICAL SIGNIFICANCE OF CYTOCHROME
P450 ENZYMES
2B6
2D62 1
1A2
3A4/5
2A6
2C
2C9
2A6
3A4/5
1A2
2D6
2 1
2B6
2E1
AMOUNT
% of Total Liver P450
2E1
ACTIVITY
% of Total P450
Substrates Parkinson, 2001. Casarett and
Doulls Toxicology
2C8
2C9
2C19
Shimada, T., et al., J. Pharmacol.
Exp. Ther., 270:414-423, 1994.
2A6 2B6
2B6
2D6
-
Drugs which Modulate P450 Inducers Drug whose metabolism is enhanced
Phenobarbital and other barbiturates Chloramphenicol, digitoxin,
doxorubicin, estradiol, phenytoin,
cortisol
Omeprazole (Prilosec) or cigarette
smoke
Tricyclic antidepressants, propranolol
warfarin, theophylline
Rifampin Digitoxin, glucocorticoids, oral
contraceptives, propanolol
Ethanol acetaminophen
Inhibitors Drug whose metabolism is inhibited
Cimetidine (Tagamet) Diazepam, warfarin
Ketoconazole (antifungals) Cyclosporine, terfenadine
Grapefruit juice Tricyclic antidepressants, propranolol warfarin, theophylline
-
Reaksi fase II Ada 5 jenis reaksi Konjugasi dgn as glukuronat (glucuronidation)
Donor glukuronil : UDP asam glukuronat Enzim : glukuronil transferase sitosol dan ER Untuk metabolisme:
Asetil amino fluoren ( suatu karsinogen) Anilin As benzoat Meprobamat Fenol Steroid
Di ekskresi sebagai glukuronida ( terikat pada gugus O, S, atau N)
-
Konjugasi dengan sulfat (Sulfation) Donor sulfat : 3posfoadenosin 5posfosulfat
(PAPS)
Enzim : Sulphotransferase sitoplasma
Diekskresi terutama melalui urin
Untuk metabolisme : Beberapa alkohol
Arilamina
Fenol
Steroid
Glikosaminoglikan
Glikolipid
Glikoprotein
-
Konjugasi dengan Glutation
(GSH-glutamil-sisteinilglisil) Merupakan tripeptida (glutamat,sistein, glisin)
Untuk xenobiotik yg elektrofilik nukleofilik (defense mechanism)
Enzim : Glutation S transferase (sitosol hati)
Reaksi :
R+GSH R-S-G As merkapturat
Fungsi lain GSH : Penguraian H2O2
Reduktor intrasel mempertahankan gugus SH esensial
Transport AA tertentu melalui membran
Glutation S transferase Asetil KoA
-
Asetilasi
Enzim : asetiltransferase ( dlm sitosol hati)
Activated co-factor = Acetyl Coenzyme A
Reaksi : X + Asetil Ko A Asetil-X +Ko A
Cth : met INH
Metilasi
Donor metil : S adenosilmetionin
Enzim : metiltransferase
Gugus metil terikat atom O, N atau S
-
Metabolisme enzim pada xenobiotik dipengaruhi :
Species
Individu genetik
Umur dan jenis kelamin
Sifat inducible enzim :
PCB (poliklorinasi bifenil)
HC
Fenobarbital
Metabolit dapat menghambat / menstimulasi
-
Respon Xenobiotik (efek toksik)
Cell injury kematian sel (cytotoxicity) Mekanisme >>, terutama : pengikatan kovalen dgn
makro molekul (DNA, RNA, Protein)
Xenobiotikmengubah sifat antigenitas sel
Xb bertindak sebagai haptenterikat antibodi merusak sistem imun.
Xenobiotik yg bersifat karsinogen : bereaksi dgn DNA (karsinogen kimia)
Cth : benzo[]pirenkarsinogen indirect
Alkylating agentskarsinogen direct
-
Epoxida : sangat reaktif, mutagenik dan karsinogenik.
Dimetabolisme oleh enzim : epoksid hidrolase
menjadi dihidrodiol(bersifat kurang reaktif).
Enzim ini dapat menimbulkan efek protektif
terhadap karsinogen tertentu.Terdapat di
membran RE.
Konversi Xb inaktif aktif (oleh enzim P450)
Xb aktif(epoksida)inaktif (oleh enzim GSH-S-transferase atau epoksid hidrolase)
-
Skema metabolisme suatu xenobiotik menyebabkan jejas sel,
kerusakan imunoligis, atau kanker
Xenobiotik Metabolit reaktif Metabolit non toksik
Terikat kovalen pada makro molekul
Cell injury Hapten Mutasi
Produksi antibodi
Cell injury
Kanker
Sit P450 GSH S transferase Epoksid hidrolase
-
Xenobiotic Biotransformation
Lipophilic Xenobiotic
Absorption (Intestine) Transport
Oxidation
Phase I Biotransformation Reduction
Hydrolysis
Phase II Biotransformation Glucuronidation
Sulfation
Glutathione conjugation
Hydrophilic Metabolite Amino Acid conjugation
Acetylation, methylation
Excretion (Urine & Feces) Transport
-
TERIMA KASIH