200745496-kimed-fix-2-doc
TRANSCRIPT
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
1/75
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
2/75
BAB II
PEMBAHASAN
HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS OBAT ANTIINFEKSI
Obat antiinfeksi adalah senyawa yang dapat digunakan untuk pengobatan
penyakit infeksi yang disebabkan oleh spesies tertentu dari golongan serangga, metazoa,
protozoa, "amur, bakteri, riteksia atau virus.
Berdasarkan kegunaanya obat infeksi dibagi men"adi beberapa kelompok, yaitu
ektoparasitisida obat antiinfeksi setempat (antiseptika dan desinfenfektan), anthelmintik,
obat antimikobakteri (antituberkulosis dan antilepra), antiseptik saluran seni, obat anti
"amur, obat antivirus dan obat antiprotozoa (antiamuba, antileismania, antitrikomonas,antitripanosoma dan antimalaria).
A. OBAT ANTIINFEKSI SETEMPAT
Obat antiinfeksi setempat adalah senyawa yang digunakan se&ara setempat
untuk menghambat pertumbuhan atau membunuh mikroorganisme, baik pada
"aringan hidup maupun "aringan mati.
Obat antiinfeksi setempat dibagi men"adi ' kelompok, yaitu antiseptika dan
desinfektan.
Antiseptika adalah senyawa kimia yang digunakan untuk menghambat
pertumbuhan atau membunuh mikroorganisme pada "aringan hidup, mempunyai
efek membatasi dan men&egah infeksi agar tidak men"adi lebih parah. Antiseptika
digunakan pada permukaan mukosa, kutan dan luka yang terinfeksi. Antiseptika
yang ideal adalah dapat menghambat pertumbuhan dan merusak sel$sel bakteri,
spora bakteri "amur, virus dan protozoa, tanpa merusak "aringan tubuh.
Antiseptika digunakan dalam bentuk sediaan tunggal atau digabungkan
dengan detergen, sabun, serbuk tabur, deodoran dan pasta gigi. ada penggunaan
se&ara setempat, obat kadang$kadang menyebabkan iritasi kulit atau mukosa, dan
menimbulkan reaksi alergi atau dermatitis. Bila terserap obat menimbulkan
toksisitas sistemik.
Desinfektan adalah senyawa kimia yang digunakan untuk membunuh
mikroorganisme (bakterisid), biasanya pada benda mati, dan dengan &epat
menghasilkan efek letal yanng tak terpulihkan.
'
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
3/75
esinfektan digunakan se&ara luas untuk sanitasi rumah atau rumah sakit.
Antiseptika dan desinfektan dapat merusak sel dengan &ara koagulasi atau
denaturasi protein protoplasma sel, atau menyebabkan sel mengalami lisis, yaitu
dengan mengubah struktur membran sel sehingga menyebabkan kebo&oran isi sel.
Mekanisme Ke!a
*ekanisme ker"a senyawa antiseptika dan desinfektan sangat beragam dan
se&ara skematik dapat dilihat pada +ambar %.
Gam"a #. +ambaran skematik mekanisme ker"a dan sasaran utama antiseptikadan didefinisikan disinfektan.
*ekanisme ker"a antiiseptika dan desinfektan dikelompokkan sebagai berikut :
#. Pen$inaktifan en%im tetent&
enginaktifan enzim tertentu adalah mekanisme umum dari senyawa antiseptika
dan desinfektan, seperti turunan aldehida, amina, karbanilida, etilen oksida,
halogen, senyawa merkuri dan senyawa$senyawa amonium kuartener.
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
4/75
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
5/75
-. Denet&asi p*tein
6urunan alkohol, halogen dan halogenofor, senyawa merkuri, peroksida,
turunan fenol dan senyawa amonium kuartener beker"a sebagai antiseptik dan
desinfektan dengan &ara denaturasi dan koagulasi protein sel bakteri.
T&&nan a'k*)*' dapat menimbulkan denaturasi protein sel bakteri dan
proses tersebut memerlukan air. 1ali ini ditun"ang oleh fakta bahwa alkoholabsolut, yang tidak mengandung air, mempunyai aktivitas antibakteri "awuh
lebih rendah dibanding alkohol yang mengandung air. 4elain itu turunan alkohol
"uga menghambat sistem fosforilasi dan efeknya terlihat "elas pada mitokondria,
yaitu pada hubungan substrat$nikotinamid adenin dinukleotida (7A).
Sen+a,a mek&ipertama$tama membentuk ion -$1g2, dan kemudian
bereaksi membentuk ikatan kovalen dengan gugus tiol enzimatik sel (misal pada
sistein dan glutation) melalui pembentukan merkaptid.
*ekanisme reaksinya di"elaskan sebagai berikut :
T&&nan fen*' berinteraksi dengan sel bakteri melalui proses adsorpsi
yang melibatkan ikatan hidrogen. ada kadar rendah terbentuk kompleks
protein$fenol dengan ikatan yang lemah dan segera mengalami peruraian, diikuti
penetrasi fenol ke dalam sel dan menyebabkan presipitasi serta denaturasiprotein. ada kadar tinggi fenol menyebabkan koagulasi protein dan sel
membran mengalami lisis.
T&&nan Pe*ksi(aadalah senyawa pengoksida dan ker"anya tergantung
pada kemampuan pelepasan oksigen aktif. -eaksi oksidasi ini mampu
membunuh banyak mikroorganisme.
Sen+a,a peak, mekanisme ker"anya mirip dengan senyawa merkuri, yaitu :
a. 8on perak berinteraksi dengan protein bakteri, menyebabkan ter"adinya
presipitasi protoplasma bakteri sehingga bakteri mengalami kematian.
9
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
6/75
b. eme&ahan dan ionisasi perak proteinatum, menghasilkan ion dengan efek
bakteriostatik ringan dan masa ker"a yang pan"ang.
8on perak menimbulkan efek antibakteri karena dapat berinteraksi dengan
gugus$gugus amino, karboksil, fosfat dan tiol, membentuk kompleks yang tidak
larut dengan A-7, A7, riboflavin dan lain$lain makromolekul dalam sel
bakteri. Bentuk kompleks ion perak dengan guanosin $monofosfat dan
riboflavin digambarkan sebagai berikut :
Sen+a,a am*ni&m k&atene, merupakan kation aktif yang dapat
berinteraksi dengan gugus snion sel bakteri membentuk kompleks yang stabil,
sehingga ter"adi keka&auan membran sel, denaturasi protein dan penghambatan
enzim. ada kadar optimal senyawa dapat menyebabkan sel mengalami lisis.
ada kadar yang lebih tinggi senyawa tidak menyebabkan lisis tetapi ter"adi
denaturasi protein enzim bakteri.
/. Men$&"a) pemea"i'itas mem"an se' "aktei
8ni adalah model ker"a t&&nan amin (an $&ani(in t&&nan fen*' dan
sen+a,a am*ni&m k&atene. engan mengubah permeabilitas membran sel
bakteri, senyawa$senyawa di atas menimbulkan kebo&oran konstituen sel yang
esensial sehingga bakteri mengalami kematian.
K'*)eksi(in, suatu kation aktif, dapat berinteraksi dengan gugus$gugus
yang bermuatan negatif pada dinding sel bakteri, menghasilkan netralisasimuatan, obat kemudian diadsorpsi dan menyebabkan kerusakan dinding sel.
4elain mekanisme ker"a di atas klorheksidin "uga menyebabkan presipitasi
protein plasma sel bakteri.
0. Inteaka'asi ke (a'am ADN
Beberapa zat warna, seperti turunan trifenilmetan dan akridin, beker"a
sebagai antibakteri dengan mengikat se&ara kuat asam nukleat, menghambat
sintesis A7 dan menyebabkan perubahan kerangka mutasi pada sintesis
protein.
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
7/75
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
8/75
6urunan alkohol yang sering digunakan sebagai antiseptik adalah etil
alkohol dan isopropil alkohol.
a) Eti' a'k*)*' (etanol), 0101'O1, mempunyai ker"a bakterisid yang
&epat dan digunakan sebagai antiseptik kulit. 3til alkohol "ugadigunakan sebagai pengawet, adstringen, pendingin (kompres),
hipnotik ringan dan sebagai pelarut eliksir atau minuman. 3til alkohol
efektif sebagai antiseptik pada kadar >$?9@, dan aktivitas
bakterisidnya optimal pada kadar =>@.
b) Is*p*pi' a'k*)*', 0101'01'O1, mempunyai aktifitas bakterisid
lebih besar dibanding etil alkohol, karena lebih efektif dalam
menurunkan tegangan permukaan sel bakteri dan denaturasi protein.
8sopropil alkohol efektif sebagai antiseptik pada kadar 9>$?9@.
arutan 5>@ daya antiseptiknya sama dengan larutan >@ etanol.
". T&&nan Ami(in (an G&ani(in
0ontoh : klorheksidin glukonat dan klorheksidin asetat.
K'*)eksi(in adalah senyawa kationik, terutama digunakan sebagai
antiseptik kulit sebelum operasi, antiseptik luka dan desinfektan alat$alat
bedah.
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
9/75
$aminoakridin dan ?$aminoakridin bersifat lebih basa disbanding
turunan aminoakridin yang lain karena ter"adi stabilisasi resonansi dari
bentuk terprotonasi. Bentuk terionisasinya makin besar (?%@ dan
%>>@) sehingga makin efektif interaksinya dengan gugus anion protein
sel bakteri.
Bentuk resonansi dari dan ?$aminoakridin di"elaskan sebagai berikut :
b. 6urunan akridin "uga memerlukan bentuk dan ukuran molekul tertentu
serta kedudukan planar untuk menimbulkan aktivitas antibakteri
maksimal.
-6 T&&nan Tifeni'metan
0ontoh : gentian violet dan mala&hite green.
arutan %$'@ dari $entian 1i*'et digunakan se&ara setempat untuk
pengobatan kandidiasis (infeksi Candida albicans) pada vagina dan mulut
bayi.
H&"&n$an st&kt& (an akti1itas
a. Bila salah satu gugus fenil dihilangkan aktivitasnya akan menurun.
b. Cntuk aktivitas optimal diperlukan adanya gugus dimetilamino atau
dietilamino. Bila gugus tersebut diganti dengan gugus amonium kuartener
atau gugus lain, aktivitasnya akan menurun.
(. Ha'*$en dan Ha'*$en*f*
1alogen adalah kompleks antara halogen dengan senyawa organik.
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
10/75
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
11/75
') Nit*mes*' terutama efektif terhadap kokus gram positif. 3fek iritasi
obat terhadap kulit dan mukosa rendah. 7itromersol digunakan untuk
antiseptik kulit dan mata dalam bentuk larutan dengan kadar % : 9>>.
f. Sen+a,a fen*'
0ontoh : fenol, para$klorfenol, diklorofen, resorsinol, timol, eugenol,
heksaklorofen dan polikresulen (Albothyl).6urunan fenol mempunyai efek antiseptik, anthelmintik, anestetik,
keratolitik, kaustik dan beker"a dengan mengendapkan protein sel bakteri.
6urunan ini terutama digunakan sebagai antiseptik, disinfektan, anthelmintik
dan keratolitik.
H&"&n$an st&kt& (an akti1itas
%) ;enol sendiri mempunyai efek antiseptik. eningkatan sifat lipofil turunan
fenol akan meningkatkan aktivitas antiseptiknya.
') emasukan gugus halogen, seperti klorin dan bromin, ke inti fenol akan
meningkatkan aktivitas antiseptik. Aktivitas ini lebih meningkat bila
"umlah halogen yang dimasukkan bertambah.
) emasukan gugus nitro dapat meningkatkan aktivitas antiseptik sampai
dera"at yang moderat.
5) emasukan gugus asam karboksilat dan asam sulfonat menurunkan
aktivitas antiseptik karena dapat meningkatkan kelarutan dalam air dan
menurunkan kelarutan dalam lemak sehingga penembusan ke membran sel
bakteri menurun.
9) emasukan gugus alkil ke dalam struktur fenol, kresol, resorsinol dan lain$
lain, akan meningkatkan aktivitas antibakteri dan menurunkan
toksisitasnya.
) emasukan gugus alkoksi "uga meningkatkan aktivitas antiseptik fenol.
ada beberapa kasus peningkatan aktivitas antibakteri diikuti dengan
penurunan toksisitas.
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
12/75
$. Disinfektan
isinfektan dapat dibagi men"adi empat kelompok yaitu turunan
aldehida, turunan klorofor, senyawa pengoksida dan turunan fenol.
a. T&&nan A'(e)i(a0ontoh : formaldehid, paraformaldehid dan
glutaraldehid.
#6 La&tan f*ma'(e)i((olutio formaldehyde,;ormalin), mengandung
formaldehid (10O1) =@, mempunyai efek antibakteri dengan ker"a
yang lambat. arutan formaldehiddigunakan untuk disinfektan
ruangan, alat$alat dan ba"u dengan kadar % : 9>>>. arutan formaldehid
dalam air atau alkohol digunakan untuk mengeraskan kulit, men&egah
keringat yang berlebihan dan untuk disinfektan tangan.
-6 Paaf*ma'(e)i(, didapat dengan &ara menguapkan larutan
formaldehid, dibuat untuk lebih memudahkan pengangkutan.enggunaannya serupa dengan formalin. ;ormalin dan
paraformaldehid mempunyai bau kurang menyenangkan dan bila
terhisap sangat merangsang.
/6 G'&taa'(e)i(, digunakan untuk untuk sterilisasi larutan atau
peralatan pembedahan yang tidak dapat disterilkan dengan pemanasan.
4enyawa ini mempunyai keuntungan karena tidak berbau dan efek
iritasi terhadap kulit dan mata lebih rendah dibanding formalin atau
%'
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
13/75
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
14/75
dalam air se&ara perlahan$lahan melepaskan 1'O', dan digunakan
untuk antiseptik pada telinga dan pada kuku.
5) Ka'i&m peman$anat dan s*(i&m pe"*at digunakan sebagai
disinfektan dan antiseptik karena sifat aksidasinya. ada umumnya
kedua senyawa di atas digunakan untuk pemakaian setempat dalam
bentuk larutan dalam air.
(. T&&nan Fen*'
0ontoh : kresol, klorokresol, kreosot, betanaftol, timol dan klorotimol.
B. OBAT ANTIMIKROBA
Obat antimikrobakteri adalah senyawa yang digunakan untuk pengobatan
penyakit parasit yang disebabkan oleh mikobakteri. Ada dua spesies mikobakteri
yang sangat penting dalam klinik yaitu!ycobacterium tuberculosis dan!.leprae.Obat antimikrobakteri dibagi men"adi dua kelompok, yaitu obat
antituberkulosis dan antilepra.
#. O"at Antit&"ek&'*sis
6uber&ulosis adalah penyakit yang disebabkan oleh !ycobacterium
tuberculosis, suatu basil +ram$ositif. Basil mikobakteri ini sangat sukar
dibunuh dan sesudah pengobatan kemoterapi eliminasi basil dari tubuh sangat
pelan sehingga pengobatan infeksi mikobakteri memerlukan waktu &ukup
pan"ang.-. Mekanisme ke!a
Etam"&t*' is*nia%i( dan tiaseta%*nmempunyai sifat sebagai ligan
yang dapat membentuk kelat dengan logam$logam yang diperlukan untuk
pertumbuhan mikroorganisme. *eskipun demikian sifat diatas tidak selalu dapat
men"elaskan mekanisme ker"a beberapa obat antituberkulosis lain.
Banyak obat antituberkulosis yang beker"a dengan menghambat biosintesis
dinding sel mikobakteri, protein atau asam nukleat.
a. *enghambat biosintesis dinding sel mikobakteri
enghambat biosintesis dinding sel menyebabkan kelemahan "aringan
dinding sel mikobakteri, ter"adi kerusakan membrane sel diikuti dengan
pe&ahnya sel karenalisis osmoti& sehingga mikroorganisme mengalami
kematian. Obat yang beker"a dengan mekanisme di atas adalah sikloserin dan
isoniazid.
Sik'*sein, adalah struktur analog $alanin, beker"a dengan
menghambat se&ara kompetitif dua dari tiga enzim yang terlibat dalam
penggabungan $alanin kedalam prekusor dinding sel, C$*ur7A&$
%5
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
15/75
pentapeptida, yaitu enzim alanin rasemase dan $alanin:$alanin sintetase.
Afinitas enzim$enzim di atas terhadap sikloserin %>> kali lebih besar
disbanding terhadap substrat normal
*ekanisme ker"a sikloserin di"elaskan se&ara skematik sebagai berikut :
Is*nia%i(, beker"a se&ara aktif dengan menghambat biosintesis asam mikolat
dinding sel, kekosongan asam mikolat menyebabkan struktur dinding sel
men"adi lemah dan kemudian pe&ah sehingga mikobakteri mengalami
kematian.
b. *enghambat biosintesis protein
rotein adalah komponen yang penting dalam sistem kehidupan
mikobakteri. enghambatan biosintesis protein dapat menyebabkan kematian
mikobakteri.
Asam p7amin*sa'isi'at dan turunan pra$obatnya, menghambat
biosintesis protein dengan mekanisme ker"a mirip sulfonamide, yaitu se&ara
penghambatan bersaing dengan asam p$aminobenzoat.
Pia%inami(, eti*nami( dan p*ti*nami(, menghambat sintesis
peptide dengan memblok penggabungan asam$asam amino yang mengandung
sulfur, seperti sistein dan metionin.
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
16/75
spermin, yang terlibat dalam memelihara keutuhan asam nukleat, sehingga
ter"adi hambatan biosintesis protein, A7 dan A-7.
Rifampisin, dapat menghambat biosintesis A-7 bakteri dengan
mengikat se&ara kuat subunit beta enzim A7$dire&ted A-7 polymerase
(-), men&egah pengikatan enzim pada A7 sehingga ter"adi pemblokan
pada tahap awal transkripsi A-7.
Berdasarkan St&kt& kimian+a obat antituberkulosis dibagi men"adi lima
kelompok yaitu, turunan salisilat, turunan hidrazida, turunan amida heterosiklik,
golongan antibiotika dan golongan lain$lain.
a. T&&nan sa'isi'at
0ontoh : para$amino salisilat (A4), A4 7a, A4
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
17/75
'. *odifikasi struktur turunan aminosalisilat telah dilakukan se&araluas, tetapi
gagal untuk mendpaatkan senyawa yang lebih aktif. *eskipun demikian, hal
tersebut dapat meningkatkan pengetahuan mengenai hubungan struktur dan
aktivitas turunan aminosalisilat.
Beberapa modifikasi struktur p$amino salisilat yang menghasilkan senyawa
tidak aktif atau kurang aktif adalah sebagai berikut :
a) enggantian gugus amino dengan gugus alkoksi, amida, amin tersier atau
hidroksiE
b) engubahan gugus asam karboksilat men"adi alkil ester, amida, amidin atau
nitratE
&) 4ubstitusi gugus hidoksi dengan gugus amino atau tiolE
d) *odifikasi posisi dari gugus amino atau hidroksi terhadap gugus karboksilat.
%. Bentuk ester atau asil dari gugus amino, menimbulkan efek samping iritasi
lambung lebih rendah. Apabila bentuk ester atau asil tersebut &ukup labil
untuk dihidrolisis se&ara in "i"o, kemudian dapat digunakan sebagai
antituberkulosis. embentukan ester fenil, &ontoh: benzoilpas 7a, tidka
mempengaruhi aktivitas karena senyawa berfungsi sebagai pra$obat dan
mengalami regenerasi men"adi senyawa induk melalui proses hidrolisis yang
lambat sehingga memperpan"ang masa ker"a obat. Bentuk ester fenil ini "uga
mengurangi efek iritasi pada saluran &erna.'. embentukan garam 0a dapat menurunkan efek iritasi pada saluran &erna
disbanding bentuk asam atau garam 7a$nya. Bentuk garam < diperlukan bagi
penderita yang sedang diet natium.
". T&&nan Hi(a%i(a
0ontoh : isoniazid dan iproniazid.
H&"&n$an st&kt& (an akti1itas
%. Atom nitrogen u"ung dari gugus hidrazid yang bersifat basa sangat penting
untuk aktivitasE
'. emindahan gugus fungsi hidrazid ke posisi (orto) atau ke posisi ' (meta)menghasilkan senyawa yang kurang aktifE
. *engubah gugus hidrazid dengan gugus karbonil lain, seperti amida dan
asam hidroksamat menghasilkan senyawa yang tidak aktifE
5. ','$dialkil hidrazid menun"ukan aktivitas yang baikE trialkilasi dari hidrazid
akan menghilangkan aktivitasE
9. enggantian satu atom 1 pada atom 7 u"ung dengan gugus isopropyl
(iproniazid), meningkatkan aktivitas antituberkulosis dan psikostimulan,
tetapi senyawa ini tidak digunakan lagi karena menimbulkan hepatotoksikE
%=
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
18/75
. 4enyawa hidrazon, yang terbentuk dari reaksi antara isoniazid dengan gugus
aldehid atau keton, adalah pra$obat, didalam tubuh terhidrolisis melepaskan
senyawa induk isoniazid.
Is*nia%i((871, 8soneF), merupakan senyawa bakterisida, dalam bentuk
tunggal digunakan untuk pen&egahan tuber&ulosis, sedang dalam bentuk
kombinasi dengan rifampisin atau pirazinamid untuk pengobatan tuber&ulosis.
8soniazid dapat menyebabkan neuritits perifer karena beker"a sebagai antagonis
terhadap piridoksin (vitamin B) dan meningkatkan ekskresi piridoksin melalui
gin"al. Oleh karena itu pada pengobatan dengan isoniazid harus diberikan
bersama$sama dengan vitamin B. , "am. Orang yang
ke&epatan asetilasinya &epat, misal orang$orang ,' "am. mgkg bbhari (oral) atau >> mghari
(parenteral). Cntuk mengurangi ge"ala neuritis perifer perlu ditambahkan
piridoksin 9>$%>> mghari.
4. T&&nan Ami(a Hete*sik'ik
0ontoh : pirazinamid, etionamid dan protionamid.
%) Pia%inami( (7eotibi, ezeta, razina, harozinamid), mempunyai efek
bakterisid, dugunakan terutama untuk pengobatan ulang tuber&ulosis dan
%
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
19/75
untuk pengobatan "angka pendek bila diduga penderita sudah kebal terhadap
isoniazid. ada umumnya digunakan bersama$sama dengan obat
antituberkulosis lain. riazinamid bukan obat primer pada pengobatan
tuber&ulosis paru karena menimbulkan hepatotoksik yang potensial. Absorpsi
obat dalam saluran &erna &epat dan hampir sempurna, kadar serum tertinggi
di&apai dalam waktu D ' "am, dengan waktu paro eliminasi D %>$% "am.
osis oral : '>$9 mgkg bbhari.
H&"&n$an st&kt& (an akti1itas t&&nan pia%inami(.
1ampir seluruh modifikasi struktur pirazinamid akan menghilangkan
aktivitas antituberkulosis.
a. 4ubstitusi gugus$gugus amino, hidroksil, klor atau metal pada &in&in
pirazin menghasilkan turunan yang tidak aktifEb. enggantian gugus karboksamida dengan asam, ester, tioamida, nitril atau
asam hidroksamat menghilangkan aktivitas antituberkulosisE
&. enggantian &in&in pirazin dengan heterosiklik lain, seperti &in&in furan,
tiofen, tiazol dan pirimidin, menghilangkan aktivitasE
') Eti*nami(, aktivitas terhadap miko bakteri D %%> kali lebih rendah
disbanding isoniazid dan menimbulkan toksisitas yang lebih besar sehingga
penggunaannya terbatas. 3tionamid digunakan terutama untuk pengobatan
ulang tuber&ulosis, dikombinasi dengan obat tuber&ulosis lain. Obat ini sering
pula digunakan untuk pengobatan lepra. 3tionamid menyebabkan neuritis
perifer karena beker"a sebagai antagonis terhadap piridoksin dan dapat
meningkatkan ekskresinya melalui gin"al. Oleh karena itu pengobatan dengan
etionamid harus diberikan bersama$sama dengan piridoksin. Absorpsi obat
dalam saluran &erna &epat, kadar serum tertinggi di&apai dalam waktu D
"am, dengan waktu paro biologis D '$5 "am. osis oral : >,9$% ghari %$ dd,
sesudah makan. Cntuk mengurangi ge"ala neuritis perifer ditambahkanpiridoksin 9>$%>> mghari.
%?
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
20/75
H&"&n$an st&kt& (an akti1itas t&&nan eti*nami(.
a) enggantian &in&in piridin dengan isosteriknya, seperti &in&in benzene atau
pirazin, akan menghilangkan aktivitasEb) *engubah gugus tioamida dengan gugus amida, amidin atau tiourea akan
menghasilkan aktivitasE
&) emindahan gugus tioamida pada posisi ' atau akan menghilangkan
aktivitas.
) P*ti*nami(, pada kadar rendah bersifat bakteriostatik, sedang pada kadar
tinggi bersifat sebagai bakterisid. rotionamid digunakan untuk pengobatan
tuber&ulosis bila obat tuber&ulosis primer telah kebal, biasanya dikombinasi
dengan obat antituberkulosis lain. Absorpsi obat dalam saluran &erna &epat,
kadar plasma tertinggi di&apai dalam waktu D '$ "am sesudah pemberian
se&ara oral, dan waktu paro biologisnya D '$5 "am. osis oral : >,9$% ghari %$
dd, pada waktu makan.
(. G*'*n$an anti"i*tika
+olongan antibiotika yang digunakan sebagai antituberkulosis antara lain
adalah streptomisin sulfat, dehidrostreptomisin sulfat, kanamisin sulfat,
rifampisin, sikloserin, viomisin sulfat dan kapreomisin sulfat.%) Stept*misin s&'fat, adalah senyawa bakterisida yang diisolasi dari
treptomyces griseus. alam suasana asam, streptomisin terhidrolisis men"adi
streptidin dan streptobiosamin, yang merupakan kombinasi dari $streptosa
dan 7$metilH$glukosamin. 4treptomisin digunakan untuk pengobatan
tuber&ulosis melalui pemberin intramus&ular, dalam bentuk tunggal atau
dikombinasi dengan isoniazid. 4treptomisin dapat meningkatkan efek obat
antituberkulosis yang diberikan se&ara oral, seperti etambutol dan isoniazid.
4treptomisin "uga aktif terhadap se"umlah besar bakteri +ram$positif dan
+ram$negatif, digunakan untuk pengobatan beberapa infeksi lain, seperti
bakteri endokarditis, bru&ellosis dan pla#ue. emberian obat dalam "angka
pan"ang dengan dosis besar dapat menimbulkan kerusakan saraf &ranial ke
yang menyebabkan ketulian. Bila diberikan se&ara oral, ketersediaan
hayatinya kurang dari %@ karena absorpsi obat dalam saluran &erna ke&il.
ada pemberian se&ara intramus&ular, senyawa diabsorpsi dengan &epat dan
sempurna. 3fek tertinggi obat di&apai dalam >$?> menit dan waktu paro
'>
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
21/75
plasmanya '$ "am. osis 8.* : '> mgkg bb % dd, selama '$ minggu,
kemudian % ghari tiap ' hari dan akhirnya % g dua kali per minggu.
H&"&n$an st&kt& (an akti1itas t&&nan stept*misin
Cntuk mengurangi efek toksisknya, telah dilakukan beberapa modifikasi pada
gugus aldehid &in&in streptosa sebagai berikut:
a) -eduksi men"adi al&ohol primer, menghasilkan (i)i(*stept*misin , yang
mempunyai aktivitas sama dengan senyawa induk. 3fek toksik terhadap
alat keseimbangan lebih rendah dibanding streptomisin tetapi
menimbulkan kerusakan fungsi pendengaran lebih besarE
b) *engubah men"adi oksim, fenilhidrazon dan semikarbazon, menghasilkan
senyawa yang kurang aktifE
&) Oksidasi men"adi asam karboksilat akan menghilangkan aktivitas.
') Di)i(*stept*misin s&'fat, mempunyai kegunaan yang sama dengan
streptomisin. osis 8.* : ekivalen dengan 9>> mg dehidrostreptomisin basa,
5 dd.
) Kanamisin s&'fat, adalah senyawa bakterisida, diisolasi dari treptomyces
kanamyceticus. 4e&ara kromatografi dapat dibedakan tiga struktur kanamisin,
yaitu kanamisin A, B dan 0. dalam perdagangan umumny adalah kanamisin
A, karena mempunyai toksisitas lebih rendah disbanding kanamisin B atau 0.
struktur kanamisin terdiri dari kanosamin, deoksistreptamin dan $
glukosamin.
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
22/75
dd, selama 9$= hari, 8.* : ekivalen dengan 9 mgkg bb dd, waktu paronya '$
"am.
06 Rimfapisin (kalrifam, -ami&in, -ifampin, -ima&tane, 4&anrif), adalah
antibioti& semisintetik yang dihasilkan oleh treptomyces mediterranea.
*erupakan senyawa bakterisida, aktif terhadap sel bakteri yang sedang
mengalami multiplikasi dan sel bakteri yang sedang istirahat. -ifampisin
digunakan untuk pengobatan tuber&ulosis dan lepra, biasanya dikombinasi
dengan obat antituberkulosis lain. ada tuber&ulosis dikombinasi dengan
etambutol, isoniazid atau streptomisin, sedang pada lepra dikombinasi dengan
dapson atau etionamid. > mg hari, % "am
sebelum makan atau ' "am sesudah makan.
H&"&n$an st&kt& (an akti1itas t&&nan ifampisin
a) *odifikasi pada bagian alifatik molekul rifampisin menyebabkan
penurunan aktivitgasE
''
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
23/75
b) 7,7$disubstitusi asetoksi amida (pada atom 0 dan 05) menghasilkan
senyawa aktifE tetapi bila dilakukan trisubstitusi, aktivitasnya lebih rendah
disbanding rifampisin.
26 Sik'*sein, diisolasi dari treptomuces orchidaceus, . garyphalus dan .
la"endulus. ada in "itro, sikloserin menun"ukkan aktivitas antivitas
antibiotika yang relative lemah terhadap bakteri +ram$positif dan +ram$
negatif, tetapi &ukup efektif sebagai antituberkulosis. enggunaannya terbatas
karena menimbulkan toksisitas &ukup besar. 4ebaiknya sikloserin hanya
digunakan sebagai antituberkulosis bila mikobakteri telah kebal terhadap
obat$obatan yang lain. alam penggunaan, sikloserin biasanya dikombinasi
dengan isonazid. osis oral: '9> mg '$5 dd
H&"&n$an st&kt& (an akti1itas t&&nan sik'*sein
a. $isomer sikloserin mempunyai aktivitas hanya %>@ disbanding $isomerE
walaupun &uran rasematnya mempunyai efek sinergisE
b. 1ilnagnya gugugs 5$amino menghasilkan $isoksazolidon, suatu senyawa
yang tidak aktifE
&. 6urunan $aminooksi (O71') tetap aktif sebagai antituberkulosis.
36 Vi*misin s&'fat, merupakan peptide siklik yang bersifat basa kuat, dan
diisolasi dari treptomyces "inaceus. Obat ini digunakan untuk
antituberkulosis sebagai pengganti streptomisin, bila kuman sudah kebal.
Aktivitasnya lebih rendah disbanding streptomisin (D '9@) dengan toksisitas
yang lebih besar, yaitu dapat merusak saraf &ranial dan menimbulkan
kerusakan gin"al. osis 8.* : ekivalen dengan %g viomisin, ' dd, ' kali per
minggu.
86 Kape*misin s&'fat, adalah peptide siklik yang bersifat basa kuat, dan
diisolasi dari treptomyces capreolus.
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
24/75
dengan % g kapreomisin, % dd, selama '$5 bulan, kemduian %g '$ kali per
minggu.
e. G*'*n$an 'ain7'ain
0ontoh : etambutol 10 dan tioasetazon.
%) Etam"&t* )4' (Abbutol, Ba&butol, 3tibi, *yambutol), adaldah senyawa
bakteriostatik, digunakan sebagai penun"ang pengobatan tuber&ulosis dari
obat antimikrobakteri yang bersifat bakterisid, seperti isoniazid dan
rifampisin. @), kadar plasma tertinggi di&apai dalam waktu D 5
"am sesudah pemberin se&ara oral. @, sekitar 5>
@ terikat oleh plasma protein dan waktu paro eliminasinya D $5 "am. osis
oral : %9$'> mgkg bb % dd.
H&"&n$an st&kt& (an akti1itas etam"&t*'a) 8somer dekstro mempunyai aktivitas '>>$9>> kali lebih besar disbanding
isomer levo.
b) 6urunan metoksi, etoksi dan metilamino mempunyai aktivitas sama
dengan senyawa induk, tetapi hanya pada in "i"o karena dealkilasi
enzimatik hanya ter"adi di dalam tubuhE
&) Cntuk aktivitas maksimal, "arak antara atom$atom nitrogen harus tetap.
engubahan "arak, misal oleh penyisipan atom 0, O atau 4, akan
menghilangkan aktivitasE
'5
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
25/75
d) enggantian gugus al&ohol dengan gugus$gugus amino, fenoksi atau tio,
menghasilkan senyawa dengan aktivitas yang lebih rendahE
e) enggantian gugus butyl sekunder dengan gugus butyl tersier atau gugus
isopropyl yang tersubstitusi hidroksi, akan menghilangkan aktivitasEf) emindahan gugus hidroksi ke posisi atau 5 dari gugus butyl tersier,
menghasilkan produk yang tidak aktif.
') Ti*aseta%*n, adalah senyawa bakteriostatik, digunanak untuk pengobatan
tuber&ulosis paru, biasanya dikombinasi dengan antituberkulosis lain,
terutama isoniazid. 6ioasetazon "uga efektif untuk pengobatan lepra. Absorpsi
obat dalam saluran &erna &epat, kadar plasma tertinggi di&apai dalam waktu D
5 "am sesudah pemberian se&ara oral, dengan watku paro biologis $%' "am.
osis oral sebagai antituberkulosis : %9> mghari. 4ebagai antilepra dosis
awal : 9> mghari, kemudian dinaikkan se&ara bertahap sampai %9> mghari.
) O"at anti'epa
Obat antilepra adalah senyawa yang digunakan untuk pengobatan infeksi
yang disebabkan oleh !ycobacterium leprae. engobatan lepra dan reaksi
lepra &ukup sukar dan sangat kompleks dan harus terus$menerus di bawha
pengawasan dokter.
-eaksi lepra merupakan problem yang sangat serius bagi sebagian besar
penderita.4e&ara umum reaksi lepra ada dua tipe :
a) 6ipe %, reaksi bolak$balik dalam bentuk dimorfus dan tuberkuloidE
b) 6ipe ', reaksi 37 (Erytema &odusum 'eprosum) dalam bentuk
lepromatus dan kadang$kadang dimorfus.
Berdasarkan struktur kimianya obat antilepra dibagi men"adi dua kelompok
turunan sulfon dan turunan lain$lain.
a. T&&nan s&'f*n
0ontoh : dapson, asedapsin dan asetosulfon 7a.
Daps*n adalah obat pilihan untuk pengobatan semua bentuk tipe reaksi
lepra. Absorpsi obat dalam saluran &erna lambat tetapi sempurna, 9> @
obat terikat oleh protein plasma.
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
26/75
rifampisin dan klofazimin. ama pengobatan lepra 9$%> tahun, kadang$
kadang harus diberikan selama hidup. apson "uga merupakan obat pilihan
untuk pengobatan dermatitis herpetiformis. *ekanisme ker"anya serupa
dengan golongan sulfonamide, yaitu dengan menghambat se&ara bersaing
asam p$aminobenzoat. osis untuk bentuk tuberkuloid : 9>$%>> mg % dd,
selama ' tahunE untuk bentuk dimorfus dan lepromatus : %>> mg % dd,
dikombinasi dengan rifampisin >> mg atau klofazimin %>> mg, selama
tidak kurang dari ' tahun, diikuti dengan pemberian dapson tunggal dosis
untuk pengobatan dermatitis herpetiformis : 9> mg $5 dd.
". T&&nan 'ain7'ain
0ontoh : klofazimin, etionamid, isoniazid, protionamid, rifampisin dan
tioasetazon.K'*fa%imin (amprene), adalah senyawa bakteriostatik yang efektif untuk
pengobatan lepra. *erupakan obat pilihan untuk pengobatan lepra yang
sudah kebal terhadap turunan sulfon.
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
27/75
%. 0a&ing yang melekat pada dinding usus, &ontoh : (aenia solum ,(aenia saginta,
(richuris trichiura dan (richinella spiralis.
'. 0a&ing yang melekat pada mukosa, &ontoh : trongyloides stercoralis.
. 0a&ing yang tidak melekat pada saluran &erna, &ontoh : )scaris lumbricoides
danEunterobiu "ermicularis.
Mekanisme ke!a
#. Ke!a 'an$s&n$ +an$ men+e"a"ka nak*sis paa'isis ata& kematian 4a4in$
Befeni&m )i(*ksinaft*at, 'e1amis*' dan piante' pam*at beker"a
sebagai agonis aselkolin tipe ganglionik nikotinik. -eseptor kolinergik pada
penghubung saraf otot nematoda adalah tipe ganglionik nikotinik. Obat agonis di
atas merpakan senyawa pemblok saraf otot se&ara depolarisasi, dapat
merangsang ganglia se&ara kuat, diikuti pengaktifan nikotinik, menghasilkan
kontraksi otot sehingga menyebabkan paralisis spastik pada &a&ing diikuti
pengeluaran &a&ing dari tubuh tuan ruma (host).
Dieti'ka"ama%in, menun"ukan dua tipe ker"a pada mikrofilaria, yaitu :
a.
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
28/75
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
29/75
dapat mengikat makromolekul s&histosoma melalu ikatan kovalen, ter"adi
penurunan kadar tiol nonprotein sehingga &a&ing mengalam kematian.
Pa%ik&ante' beker"a dengan menghambat pompa 7a2,
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
30/75
') Dietika"ma%in sitat, adalah obat terpilih untuk pengobatan filariasis,
loaiasis, on&hor&iasis dan wu&hereriasis. Absorpsi obat dalam saluran
&erna &epat, kadar plasma tertinggi di&apai dalam waktu D "am pada
pemberian dosis '>> mg dan D %' "am pada pemberian dosis Jmg.
osis : 'mgkg bb dd, sesudah makan, selama %>$> hari.
". T&&nan Vini'pipei(in
0ontoh : pirantel pamoat dan oksantel pamoat.
H&"&n$an st&kt& (an akti1itas
1ubungan struktur dan aktivitas turunan vinilipiperidin di"elaskan sebagai
berikut :
%) Aktivitas maksimal di&apai bila n! dan F adalah /01!01$ dengan
bentuk konformasi trans, bila K adalah /01'$01'$ atau &is /01!01$,
aktivitanya lebih rendahE
') Aktivitas anthelmintik untuk gugusa aromatik (Ar) yang berbeda akan
menurun, dengan urutan sebagai berikut : '$tienil L $tienil L fenil L '$
furilE
) emasukan gugus pada posisi orto gugus Ar, dan substitusi 7$metil (-)
dalam sistem siklik amidin tidak mengubah aktivitas, sedang substitusi
pada posisi yang lain akan menghilangkan aktivias.
Piante' pam*at (anthel&ide, 0ombantrin), adalah anthelmintik dengan
spektrum luas dan merupakan obat terpilih utnuk pengobatan as&aris dan
enterobiasis. irantel "uga efektif terhadap &a&ing tambang dan sebagai
pilihan lain untuk pengobatan tri&huriasis. Absorpsi obat dalam saluran
&erna rendah, sehingga dapat beker"a se&ara selektif terhadap nematoda
usus.
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
31/75
dan enterobiasis : %% mgkg bb, dalam dosis tunggal, untuk &a&ing tambang
pengobatan dilakukan selama hari.
4. T&&nan imi(a%*tia%*'
0ontoh : tetramisol 10 dan levamisol 10
Tetamis*' H9L, adalah anthelmintik dengan spektrum luas dan
merupakan obat terpilih untuk pengobatan as&ariasis. *erupakan senyawa
rasemat, isomer levonya adalah levamisol, yang beberapa kali lebih aktif dan
tidak lebih toksik dibanding isomer dekstro.
Le1amis*' H9L(As&aridil, AskameF,
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
32/75
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
33/75
'. 6iabendazol, merupakan obat terpilih untuk pengobatan infeksi .
tercoralis, larva). $raziliense, dan tri&hinosis, serta obat pilihan lain
untuk tri&huriasis. Absorpsi obat dalam saluran &erna &epat, kadar
plasma tertinggi di&apai dalam %$' "am, dengan waktu paro %,' "am.
osis '9 mgkg bb ' dd, sesudah makan, selama '$5 hari. ada
pengobatan tri&hinosis dan "isceral lar"a mirgrans yang ada dalam
mata, perlu penambahan kortikosteroid untuk mengurangi reaksi
keradangan dari larva yang mati.
. Albendazol (Mentel), adalah anthelmintik dengan spektrum luas, sangat
berguna untuk pengobatan infeksi &uran. Albendazol efektif
terhadap as&ariasis, tri&huriasis, enterobiasis, an&ylostomiasis,
ne&atoriasis, strongyloidiasis dan taeniasis. Absorpsi obat dalam saluran
&erna rendah, kurang dari 9 @, kadar plasma tertinggi di&apai setelah
',9 "am, dengan waktu paro dalam plasma ,9 "am. osis tunggal : 5>>
mg, untuk strongyloidiasis selama hari. ada enterobiasis %>> mg
dosis tunggal, sedang pada taeniasis dosis >> mg dd, selama hari.
e. T&&nan %at ,ana sianin
0ontoh : pirvinium pamoat.
1ubungan struktur dan aktivitas, turunan ini mempunyai sistem ion
amidinum, yang dikarakterisasi oleh atom nitrogen kuarterner yang
dihubungkan dengan atom nitrogen tersier oleh rantai 0 yang terkon"ugasi
dengan ikatan tunggal dan rangkap berganti$ganti.
$72!0($0!0)n$7! N ! 72$ 0(!0$0)n!7
2$
4istem ion amidinum struktur resonansinya sangat penting untuk
aktivitas anthelmintik karena terlibat dalam interaksi alih muatan. 6urunan ini
praktis tidak larut dalam air sehingga tidak menembus membran usus. i usus
obat akan mempengaruhi interaksi alih muatan dalam tubuh &a&ing sehingga
&a&ing mengalami kematian.
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
34/75
irvinum pamoat, adalah obat yang dian"urkan untuk pengobatan
enterobiasis atau oFyuriasis. Obat tidak diabsorpsi dalam saluran &erna,
relatif tidak toksik dan menyebabkan warna tin"a men"adi merah. osis
tunggal : ekivalen dengan 9 mg pirvinium basakg bb.
f. T&&nan fen*'
0ontoh : heksil resorsinol dan diklorofen.
1eksil resorsinol, efektif terhadap as&ariasis, &a&ing tambang dan
termatoda. 1eksil resorsinol menimbulkan efek iritasi pada kulit dan saluran
napas. osis tunggal : %kg, dapat diulang dengan selang % minggu.
$. T&&nan am*ni&m k&atene
0ontoh : befenium hidroksinaftoat.
Benefium hidroksinaftoat, terutama digunakan untuk pengobatan &a&ing
tambang, meskipun "uga efektif terhadap as&ariasis dan tri&huriasis.
4trukturnya mirip asetilkolin sehingga kemungkinan se&ara langsung dapat
berinteraksi dengan reseptor kolinergik. Befenium adalah garam amonium
kuarterner, bersifat basa kuat sehingga tidak diabsorpsi dalam saluran &erna
dan tidak toksik. osis untuk an&ylostomiasis : ',9 mg 'dd, atau dosis
tunggal 9 mg. Cntuk ne&atoriasis : ',9 mg ' dd, selama hari
8. O"at anti4est*(a
O"at anti4est*(aadalah senyawa yang efektif untuk pengobatan infeksi
yang disebabkan oleh &estoda.
Berdasarkan struktur kimianya golongan ini dibagi men"adi tiga kelompok
yaitu turunan benzimidazol, fenol dan turunan lain$lain.
a. T&&nan "en%imi(a%*'
0ontoh : flubendazol dan mebendazol.
b. T&&nan fen*'
0ontoh : heksilresorsinol dan diklorofen.
5
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
35/75
&. T&&nan 'ain7'ain
0ontoh : emiten, niklosamid, prazikuantel dan kuinakrin.
Nik'*sami(merupakan obat terpilih untuk pengobatan infeksi &a&ing
pita, (.saginata,(.soliumdan*.nana. ada infeksi (.solium, harus diberikan
obat pen&ahar setelah %$' "am pemberian niklosamid, untuk mengeluarkan
&a&ing yang terbunuh. 7iklosamid tidak diabsorpsi dalam saluran &erna dan
dikeluarkan melalui tin"a.
osis tunggal ' g berupa tablet hisap, harus dihisap dengan sempurna,
dan diberikan waktu perut kosong. Cntuk infeksi *.nana obat diberikan
selama 9 hari.
%. O"at Antiemat*(aO"at antiemat*(a adalah senyawa yang efektif untuk pengobatan
infeksi yang disebabkan oleh trematoda.
Berdasarkan struktural kimianya golongan ini dibagi men"adi enam
kelompok yaitu turunan alkaloida ipeka, benzimidazol, nitro heterosiklik,
fenol, kuinolin dan turunan lain$lain.
d. T&&nan a'ka'*i(a ipeka
0ontoh : emetin dan dehidroemetin
e. T&&nan Ben%imi(a%*'
0ontoh : albendazol dan triklabendazol
f. T&&nan Nit* Hete*sik'ik
0ontoh : niridazol.
3fek antis&histosoma pada umumnya dihasilkan oleh senyawa yang
mengandung gugus nitro. +ugus ini terlibat pada proses mekanisme ker"a
senyawa dan "uga bertanggung "awab terhadap efek toksiksnya.
7iridazol, merupakan obat pilihan lain terhadap .mansoni,
.haemotibium atau .japonicum. absorpsi obat pada saluran &erna lambat
antara %>$%9 "am, kadar plasma tertinggi di&apai setelah "am. osis untuk
s&histosomiasis : '9 mgkg bb ' dd, selama %> hari.
9
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
36/75
g. T&&nan Fen*'
0ontoh : heksilresorsinol
h. T&&nan K&in*'in
0ontoh : razikuantel, oksamnikuin dan klorokuin fosfat.
%) Pa%ik&ante' adalah obat terpilih untuk pengobatan s&histosomiasis,
&lonor&hiasis, hymenolepasis dan taeniasis. @, kadar serum
tertinggi di&apai dalam %$ "am, waktu paro dala serum antara >,$%,9 "am.osis : '>$> mgkg bb dd, pada waktu makan, selama %$ hari.
6erhadap hymenolepsiasis : %9$'9 mgkg bb, dosis tunggal. 6erhadap
taeniasis : %> mgkg bb, dosis tunggal.
H&"&n$an st&kt& (an akti1itas t&&nan pa%ik&ante'
a) ada posisi ', aktivitas maksimal bila gugus yang diikat adalah
sikloheksil karbonilE gugus p$aminobenzoil dan benzoil "uga &ukup
aktifE
b) +ugu okso harus ada pada posisi 5, pengganti dengan substituen lain
menghilangkan aktivitasE
&) razikuantel mempunyai pusat kiral pada 0%%b dan hanya isomer ($)
yang aktif sebagai anthelmintik.
d) Oksamnikuin, merupakan obat pilihan lain terhadap .mansoni, kurang
efektif terhadap .haematobiumi atau .japanicum. absorpsi pada
saluran &erna &ukup baik, kadar serum tertinggi di&apai dalam "am,
dan waktu paro dalam serum antara %$',9 "am. osis : %9 mgkb bb %$'
dd, sesudah makan, selama %$' hari.
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
37/75
i. T&&nan 'ain7'ain
0ontoh : metrifonat.
*etrifonat, merupakan obat pilihan lain terhadap .hamatobium, dan sangat
efektif terhadap infeksi .haematobium dan .mansoni dalam saluran seni.
*etrifonat "uga digunakan sebagai insektisida dalam bidang pertanian dan
sebagai obat &a&ing pada hewan. Absorpsi obat pada saluran &erna &ukup
baik, dan se&ara &epat dimetabolisis men"adi diklorvos yang aktif sebagaianthelmintik. mgkg bb dd, setiap '$
minggu.
D. ANTISEPTIK SALURAN SENI
Antiseptik saluran seni adalah senyawa yang digunakan untuk pengobatan
iinfeksi bakteri pada saluran seni
Berdasarkan kelompok struktur kimianya antiseptik saluran seni dibagi
men"adi 9 kelompok yaitu metenamin dan garamnya , asam mandelat dan garamnya,
turunan nitrifuran , pipidin , pirimidin , dan turunan kuinolon
#. Metenamin (an Gaamn+a
0ontoh : *etenamin , *etenamin hipurat dan metenamin mendelat
*etenamin
-. Asam Man(e'at (an Gaamn+a
0ontoh : asam mandelat, amonium mandelat dan &a mandelat
Asam mandelat : diperdagangkan dalam bventuk &uran rasemat , dan dapat
digunakan sebagai bakteriostatik dan bakterisid pada saluran seni, efektif
terhadap infeksi 3.&oli dan salmonella sp. osis m : ghari.
/. T&&nan nit*f&an
=
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
38/75
a. 7itrofuranation ( *a&rofuran ), merupan antiseptik saluran seni yang efektif
terhadap bakteri gram$positif dan gram$negatif, dan obat pilihan untuk
pengobatan sinusitis. *ekanisme ker"anya adalah dengan menghambat
beberapa enzim yang terlibat pada pembentukan asetil koenzim a dari asam
piruvat sehingga mempengaruhi produksi energi yang diperlukan untuk
kehiduopan bakteri . aktifitasnya sangat tergantung pada gugus nitro, yang
se&ara in vivo tereduksi inilah yang dapat menghambat fungsi dna dan
menyebabkan kerusakan kromosom bakteri.
*ekanisme ker"a nitrofuran di"elaskan se&ara skematik sebagai berikut :
3fek samping nitrofuran &ukup besar, seperti gangguan saluran &erna,
komplikasi paru, kerusakan darah , dan anemi hemolitik. 4ebaliknya
diberikan Bersama / sama makanan karena dapat memperpan"ang masa ker"a
obat . Absorpsi obat dalam saluran &erna kurang lebih > @ terikat oleh
protein serum, dalam waktu paro serum kurang lebih '> menit. osis oral :
9> $%>> mg $5 dd, untuk pen&egahan : 9> / %>> mg sebelum tidur.
1idroksi metil nitrofuran, digunkan terutama untuk pengobatan infeksi
bakteri pada saluran seni . 3fek samping obat &ukup besar serupa dengan
nitrofuratoin. Cntuk mengurangi gangguan pada saluran &erna, obat dapat
dikombinasi dengan antasida, seperti almunium hidroksida gel (urfadyn ).
osis E 5> mg dd
H&"&n$an st&kt& (an akti1itas k&in*'*n
a. +ugus yang penting untuk aktivitas antibakteri adalah asam %,5$dihidro$
5okso$$piridin$ karboksilat yang bergabung dengan &in&in aromatik.
b. 4ubstituen terbaik pada -% adalah gugus etil atau isopropil.
&. 3sterifikasi dan amidasi gugus karboksilat (-') pada umumnya senyawa
tetap aktif tetapi memerlukan hidrolisis enzimatis terlebih dahulu untuk
menun"ukkan efek. 4enyawa mempunyai awal ker"a yang lebih lambat dan
masa ker"a yang lebih pan"ang.
d. *eskipun dimungkinkan variasi luas yang apada &in&in kedua yang terikat
pada posisi ?$%> tetapi efeknya sukar diramalkann. #ang aktif pada &in&in
kedua adalah &in&in benzene (K ! 01, turunan 5$kuinolon), &in&in piridin
( K ! 7, turunan naftiridin) dan &in&in pirimidin (turunan pirido$
pirimidin).*odifikasi isoterik yaitu penggantian atom 7 dengan 01
menghasilkan senyawa dengan aktivitas antibakteri yang lebih baik.
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
39/75
e. 4enyawa aktif didapatkan bila pada 0$= (-) adalah gugs metal (asam
nalidiksat), aktivitas lebih besar apabila gugus metal diganti dengan &in&in
piridin (akrosoksasin), imidazol (asam piromidat) atau &in&in heterosiklik
seperti piperazin (asam pipemidat, enoksasin, siprofloksasin dan
norfloksasin), $metilpiperazin (lomefloksasin) atau &in&in 7$
metilpiperazin ( pefloksasin, ofloksasin dan fleroksasin).
f. emasukan substituen pada posisi ' akan menurunkan aktivitas , sedang
pemasukan pada posisi 9, , = dan akan meningkatkan aktivitas.
emasukan gugus fluorin (;) pada 0$ dan adanya &in&in iperazin pada
0$= akan meningkatkan aktivitas antibakteri terhadap +ram$negatif,
termasuk . aeruginosa, dan "uga aktif terhadap beberapa +ram$positif.g. mg
'dd selama =$%>hari, infeksi kronik : 5>>mg '$5dd selama %5 hari.
Cntuk disentri basiler atau enteritis : 5>>mg 5dd selama $ hari.
). Sin*ksasin mempunyai aktivitas antibakteri serupa dengan asam
nalidiksat. 4inoksasin digunakan untuk pengobatan infeksi saluran seni
akut dan kronik yang disebabkan oleh bakteri +ram$negatif tertentu
?
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
40/75
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
41/75
=). Pef'*ksasin mesi'at (i)i(at (Abaktal, efla&ine) adalah senyawa
bakterisid turunan kuinolon terfluorinasi dengan spektrum antibakteri
yang luas dan masa ker"a lebih pan"ang. efloksasin digunakan untuk
pengobatan infeksi yang disebabkan oleh bakteri +ram$negatif seperti,
3. 0oli, . mirabilis, 7. gonorrhea,
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
42/75
b. IhordopoFviridae : virus variola ( &a&ar ! smallpoF), virus va&&inia (&a&ar
sapi ! &owpoF) &hi&ken poF (&a&ar air) dan ekzem.
&. 1erpesviridae : sitomegalovirus (penyakit sitomegalik), virus 3pstein$
Barr (berhubungan dengan limfoma Burkitt dan infeksi
mononu&leosis), herpes simpleks tipe % dan tipe '
(infeksi genital, labial, keratitis kulit, keratokan
kon"ungtivitas pada mata dan ensefalitis), vari&ella$
zoster dan herpes$zoster (shingles).
d. apovaviridae : vitus papiloma (kutil ! waris).
'. Vi&s +an$ Men$an(&n$ ARN
a. Arenaviridae : arenavirus (virus limpositik koriomeningitisdan virus
demam assa).
b. 0oronaviridae : koronavirus (penyakit pernapasan).
&. OrthomyFoviridae : virus influenza A, B dan 0.
d. aramyFoviridae : virus parainfluenza (bron&hitis, pneumonia, &roup),
virus pernapasan (bronkiolitis, pneumonia), virus
&ak dan virus gondong.
e. i&ornaviridae : rhinovirus (penyakit pernapasan, &ommon &old), virus
polio (poliomyelitis), 0oF4a&kievirus dan e&hovirus
(meningitis aseptik).f. -eoviridae : rotavirus (diare).
g. -etroviridae : human immunodefi&ien&y virus (18I) atau 6lympho
tropi& virus 888 (16I$888) atau a&uired
immunodefi&ien&y syndrome (A84), human 6$&ell
leukemia virus atau human 6$&ell lymphotropi& virus
(16I$%), retrovirus yang berhubungan dengan
limpadenopati atau hairy &ell leukimia (10) kanker
payudara dan karsinoma nasofaring.h. -habdoviridae : virus rabies.
i. 6ogaviridae : virus rubella, virus demam kuning (hepatitis) dan virus
meningoensefalitis.
1anya sedikit obat antivirus yang telah digunakan dalam klinik.
Berdasarkan struktur kimianya obat antivirus dibagi men"adi tiga kelompok
yaitu turunan adamantan amin, analog nukleosida dan turunan interferon.
/. T&&nan A(amantan Amin
0ontoh : amantadin 10, metisoprinol, rimantadin dan tromantadin.
5'
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
43/75
Mekanisme ke!a
Amantadin dan turunannya beker"a dengan menghambat penetrasi
partikel virus ke sel tuan rumah dan menghambat tahap awal replikasi virus,
dengan &ara memblok protein inti yang tidak terlapisi sehingga men&egah
pemindahan asam nukleat ke sel tuan rumah.
0ontoh :
a. Amanta(in H9L (4ymmetrel), suatu trisiklik amin yang simetrik. 4e&ara
klinik obat hanya efektif untuk pen&egahan dan pengobatan infeksi yang
disebabkan oleh virus influenza A.
Absorbsi oabat dalam saluran &erna baik (?9@) dengan waktu paro eliminasi
'>$'5"am. osis oral untuk pen&egahan influenza A : %>>mg 'dd.
". T*manta(in H9L (Iiru$*erz$4erol), digunakan se&ara setempat untuk
pengobatan infeksi herpes simpleks pada kulit dan mukosa membrane,
manifestasi dermal oleh herpes zoster dan ekzem herpetikatum.
osis setempat : krim %@ dd.
4. Metis*pin*'(8soprinosine), adalah kompleks % : dari inosin dan garam %$
(dimetilamino)$'$propanol dari asam 5$asetamidobenzoat.
3fek antivirusnya mempunyai spektrum luas, efektif terhadap virus herpes,
rhino dan influenza. *ekanisme ker"anya melalui dua &ara, yaitu merangsang
sel 6 tuan rumah yang berfungsi sebagai mediator kekebalan dan se&ara
langsung menghambat replikasi sel virus. osis oral : 9>$>mgkg bbhari
dalam dosis terbagi 5$ kali.
5. Ana'*$ N&k'e*si(an
0ontoh: zidovudin, asiklovir, idosuridin, ribavirin dan vidarahin.
Mekanisme Ke!a
Analog nukleosida mula$mula mengalami fosforilasi oleh sel tuan rumah
membentuk turunan yang Aktif, kemudian bergabung ke dalam A7 virus dan
tuan rumah sebagai pengganti nukleotida normal sehingga ter"adi hambatan
proses replikasi sel.
a. Midovudin (Azidotimidin, AM6, -etrovir), adalah antimetabolit timidin, yang
mengalami fosforilasi anaboli& dalam sel 6 manusia men"adi nukleosida$9$
trifosfat, kemudian berkompentisi dengan timidin$9$trifosfat dan bergabung
dengan rantai pertumbuhan A7. Obat kemudian beker"a sebagai
penghambat terminasi rantai 18I reserve trans&riptase, men&egah translasi
kode A-7 retrovirus kedalam double stranded A7 sehingga menghentikan
5
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
44/75
pembuatan rantai A7 baru dan menghentikan raplikasi virus zidovudin
digunakan terutama untuk memperbaiki fungsi kekebalan / kekebalan dan
lain / lain ketidaknormalan yang berhubungan dengan A84. Obat ini dapat
memperpan"ang kemungkinan hidup penderita A84 tetapi tidak dapat
menghilangkan virus 18I dari organ penderita. 3fek samping obat yang
serius adalah penekanan fungsi sumsum tulang belakang, sehingga
menyebabkan anemia dan neutropenia. 4esudah pemberian se&ara oral,
zidovudin mempunyai ketersediaan hayati yang baik dan mampu menembus
sawar darah / otak dengan waktu paro kurang lebih % "am dosis Q.'>> mg,
setiap 5 "am.
b. Asiklovir (anovir,
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
45/75
meringankan ge"ala penyakit. osis oral : '>> mg 9 dd, selama 9$= hari.
osis setempat : salep 9@ 9 dd, selama %5 hari.
&. +ansiklovir 7a (0ymevene), turunan asiklovir yang lebih mudah larut,
mempunyai aktivitas lebih besar terhadap virus sitomegalo dan efektif
terhadap virus yang telah resisten terhadap asiklovir. osis infuse : 9
mgkgbb ' dd, selama %$' minggu.
d. Ialasiklovir 1&l (IaltreF), merupakan pra$obat $valin ester dari asiklovir,
mekanisme ker"a dan kegunaan mirip dengan asiklovir. osis : %>>> mg dd,
selama = hari.
e. 8doksuridin, strukturnya mirip timidin dan merupakan substrat enzim timidin
kinase virus. *ula / mula idoksuridin mengalami fosforilasi men"adi bentuk
aktifnya dan kemudian bergabung dengan A7 virus.
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
46/75
terlokalisasi pada penderita imunosupresif dan infeksi herpes simpleks
neonatal. Gaktu paro serum vidarabin kurang lebih %9 menit sedang waktu
paro arabinosilhipoFantin kurang lebih 5 "am. 3fek samping obat yang
terutama adalah gangguan saluran &ernam , dalam dosis tinggi kemungkinan
dapat menyebabkan penekanan sumsum tulang belakang. ada per&obaan
dengan binatang, vidarabin mempunyai efek mutagenik, karsinogenik dan
teratogenik sehingga tidak dian"urkan untuk wanita hamil. osis : salep 9@ 9
dd, dengan selang "am.
h. idanosin (videF), adalah nukleosida hipoksantin yang mempunyai efek
antivirus. igunakan untuk pengobatan penderita 18I yang telah diberikan
zidovudin dalam "angka waktu yang lama. osis : '>> mg ' dd.i. -itonavir (7orvir), merupakan penghambat petidomimetik 18I$% protease,
digunakan untuk pengobatan infeksi 18I, osis : >> mg ' dd.
". amivudin (60$1BI), beker"a dengan menghambat pembalikan enzim
trans&riptase. igunakan untuk pengobatan infeksi hepatitis B yang kronik.
osis : %>> mg %dd.
e. 4tavudin (Merit), digunakan untuk pengobatan penderita 18I yang telah
diberikan zidovudin dalam "angka waktu yang lama. osis : > / 5> mg ' dd.
9. T&&nan Intefe*n
0ontoh : interferon alfa$n%, interferon alfa$'a dan interferon alfa$'b. 8nterferon,
dapat beker"a melalui beberapa mekanisme sebagai berikut :
a. *erangsang enzim yang mampu menghambat translasi m$A-7 virus,
b. *enghambat pelepasan virion pada permukaan sel virus,
&. *eningkatkan kekebalan tuan rumah terhadap infeksi virus melalui efek
imunomodulasi.
8nterferon alfa. alam perdagangan tersedia rekombinan interferon alfa$'a
(-overon$A) dan alfa$'b (8ntron$A), yang masing$masing merupakan subtype
tunggal, dan human lymphablastoid interferon alfa (interferon alfa$n%) yang
mengandung &uran subtype alfa. 8nterferon alfa digunakan untuk pengobatan
hairy &ell leukemia, myeloma, sar&oma kaposis dan venerral warts. 8nterferon alfa
dapat menimbulkan sindrom interferon, dengan ge"ala seperti flu, lesu, leu&openia
dan kebingungan. Bila diberikan se&ara intravena, obat se&ara &epat didistribusikan
ke "aringan, dan setelah 5 "am tidak dapat dideteksi adanya interferon dalam plasma.
Oleh karena itu interferon hanya diberikan se&ara intramus&ular atau subkutan,
dengan waktu paro 5$%' "am. osis interferon alfa$'a 8.*. atau 4.0. : "uta 8Chari,
5
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
47/75
selama %$'5 minggu. osis 8nterferon alfa$'b. 8.*. atau 40. : ' "uta 8Cm, tiga kali
per minggu.
F. OBAT ANTI ;AMUR
Obat Anti "amur adalah senyawa yang digunakan untuk pengobatan penyakit
infeksi yang disebabkan oleh "amur.
Anti "amur terdiri dari : griseovulvin (oral), asam salisilat, asam benzoat, natrium
kaprilat, klotrimazol, mikonazol dan haloprogin (setempat).
Berdasarkan struktur kimianya obat anti "amur dibagi men"adi = kelompok
yaitu :
6urunan Asam, turunan tionokarbamat, turunan pirimidin, antibiotika, turunan
imidazol, turunan halogen dan turunan lain$lain.
#. T&&nan Asam6urunan asam pada umumnya digunakan sebagai anti"amur setempat
pada kulit. *ekanisme ker"a anti"amur turunan ini desebabkan oleh efek
keratolitiknya.
0ontoh : asam salisilat, salisilanilid, asam benzoat, asam propionat, natrium
kaprilat, dan asam undesilenat.
a. Asam sa'isi'at
*empunyai efek keratolitik, digunakan se&ara setempat untuk
menghilangkan kutil. 3fek bakteriostatik dan fungisid asam salisilat "uga
digunakan untuk pengobatan penyakit parasit kulit, psoriasis, ketombe dan
ekzem.
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
48/75
01$(01')9$01'$0OO7a Asam bebasnya terdapat pada minyak
kelapa dan minyak kelapa sawit. 7atrium kaprilat efektif terhadap
(richophyton sp., !icrosporum sp., Candida sp.
(. Asam &n(esi'enat
(de&yline), 01'!01$(01')$0OO1, adalah anti"amur setempat,
diberikan dalam bentuk larutan, emulsi, serbuk, atau salep dengan kadar
sampai %>@.
-. T&&nan Ti*n*ka"amat
0ontoh : tosiklat, dan tolnaftat
a. T*sik'at
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
49/75
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
50/75
protein mikrotubuli dalam sel, kemudian merusak struktur spindle mitoti& dan
menghentikan metafasa pembelahan sel "amur.
H&"&n$an st&kt& (an akti1itas t&&nan $ise*f&'1in
%). 4enyawa akan tetap aktif bila atom 0l diganti dengan atom ;, tetapi
aktivitasnya menurun bila diganti dengan atom Br atau 1.
'). enggantian substituen metoksi pada &in&in sikloheksan dengan gugus
propoksi atau butoksi akan meningkatkan aktivitas se&ara in "itrokarena
dapat meningkatkan kelarutan dalam asam lemak sehingga penembusan
ke dalam membran bakteri lebih baik. 4ubstitusi dengan asam amino
"ustru menghilangkan aktivitas biologis.
". Anti"i*tika T&&nan p*'ien
4eperti nistatin, amfoterisin B dan kandisidin, mempunyai mekanisme
ker"a yang berbeda dengan griseofulvin.
a. Nistatin
iisolasi dari treptomyces noursei, digunakan untuk pengobatan infeksi
Candida sp.pada kulit, membran mukosa, saluran &erna vagina. 7istatin
"uga digunakan se&ara oral atau setempat, untuk pengobatan infeksi yang
disebabkan oleh Candida sp.an)spergillus sp.osis: >,9 "uta C8 dd,
s&spensi : >,5$>, "uta C8 5dd, 1a$ina': >,%$>,' "uta C8hari, selama '
minggu, setempat:krim atau salep >,% "uta Cnitg '$dd.
9>
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
51/75
". Amf*teisin B
iisolasi dari 4treptomy&es nodosus, efektif terhadap hampir semua
mikosis sistemik, termasuk kutan dan mikokutan &andidiasis. Amfoterisin
"uga efektif terhadap mukokutan leismaniasis, tetapi kurang efektif
terhadap bakteri, protozoa atau virus. Absorpsi obat dalam saluran &erna
sangat rendah, sehingga lebih banyak diberikan se&ara infus intravena.
8katan obat dengan protein palsma sangat kuat dan mempunyai waktu paro
plasma D '5"am.larutan obat dalam air &epat terurai sehingga harus dibuat
baru dan tidak boleh lebih dari '5"am. osis 8nfus 8.I. : '9>Tgkg bb
dalam 9>>ml larutan dekstrosa 9@ dalam "angka waktu "am.
4. Kan(isi(in
iisolasi dari 4treptomy&es griseus, dian"urkan untuk pengobatan infeksi
monilia pada saluran vagina. osis salep vagina. osis vaginal: >,>@
'dd, selama ' minggu, vaginal suppositoria : mg dd, selama ' minggu.
2. T&&nan Imi(a%*'
0ontoh : klotrimazol, ketokonazol, bufonazol, ekonazol nitrat, oksikonazol
nitrat, mikonazol nitrat, isokonazol nitrat, flukonazol, tiokonazol danitrakonazol.
Mekanisme Ke!a
Aktivitas anti"amur turunan imidazol disebabkan senyawa dapat
menimbulakan ketidakteraturan membran sitoplasma "amur.turunan imidazol
dan asam lemak tidak "enuh, suatu komponen membran "amur, dapat membentuk
interaksi hidrofob, mengubah permeabilitas membran dan fungsi pengangkutan
senyawa esensial, menyebabkan ketidakseimbangan metabolik sehingga
9%
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
52/75
menghambat pertumbuhan atau menimbulkan kematian sel "amur. 6urunan
imidazol "uga menghambat biosintesis sterol, trigliserida, dan fospolipid pada
"amur.
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
53/75
igunakan se&ara setempat untuk pengobatan mikosis kulit, seperti
dermatomikosis, infeksi tine dan superfisial kandidiasis. Obat mulai beker"a
sebagai anti"amur "am setelah pemberian setempat. osis setempat krim atau
larutan: %@ %dd, selama '$5minggu.
(. Ek*na%*' nitat
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
54/75
oleh Candida sp. atau)spergillus sp.dosis setempat : krim atau lotion '@
'dd.
f. Oksik*na%*' nitat >mg %dd, diikuti '>>$5>>mg %dd,
selama $minggu. Cntuk kandidiasis pada vagina: %9>mg %dd.
i. Ti*k*na%*'
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
55/75
iabsorpsi dengan baik oleh saluran &erna dan absorpsi lebih baik bila
diberikan pada waktu makan. Obat terikat oleh plasma protein ??,@, kadar
plasma tertinggi di&apai $5 "am setelah pemberian oral,dengan waktu paro
eliminasi D '5 "am. 8trakonazol digunakan se&ara oral untuk pengobatan
kandidiasis sistemik dan infeksi tinea. osis oral untuk kandidiasis sistemik
dan infeksi tinea : %>>mg % dd, selama %9$> hari. Cntuk kandidiasis vagina
'>>mg ' dd, selama %$ hari.
3. T&&nan Ha'*$en
0ontoh : 1aloprogin
1aloprogin (polik), digunakan untuk pengobatan infeksi "amur superfisial
pada kulit. osis: larutan atau krim.
Mekanisme ke!a
6urunan halogen dapat berinteraksi membentuk ikatan kovalen dengan
gugus$gugus fungsional dari sel "amur, seperti gugus tio, yang terdapat pada
koenzim A, sistein, glutation, asam lipoat dan tiamin. +ugus amino yang
terdapat pada asparegin atau glutamin, serta gugus karboksil dan hidroksil.
8nteraksi tersebut dapat melalui reaksi oksidasi, adisi kon"ugat atau eliminasi
klorin. 8katan kovalen yang kuat menyebabkan masa ker"a obat men"adi pan"ang.
-eaksi haloprogin dengan gugus tio di"elaskan sebagai berikut :
G. OBAT ANTIPROTO5OA
Obat antiprotozoal adalah senyawa yang digunakan untuk pen&egahan atau
pengobatan penyakit parasite yang disebabkanoleh protozoa.
99
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
56/75
Berdasarkan penggunaaannya obat antiprotozoal dibagi men"adi enam kelompok
yaitu obat antiamuba, antileismania, antitrikomonas, antitripanosoma dan obat
antimalarial.
#. O"at Antiam&"a
Obat antiamuba, atau amubisida, adalah senyawa yang digunakan untuk
pengobatan amubiasis, suatu infeksi pada tuan rumah (host) yang disebabkan
oleh amuba parasite. 1abitat amuba biasanya pada usus besar, seperti
3ntamoeba histolyti&a, 3. 0oli, 3.hartmanni, 3ndolimaF nana dan
8odamoebabuts&hlii, atau padamulut, seperti 3. ginggivitis.
Amubias biasanya dihubungkan dengan amuba disentri, suatu infeksi yang
disebabkan oleh 3.histolyti&a. *erupakan salah satu penyakit parasite yang
endemi& dan banyak menimbulkan kematian dibanyak 7egara, terutama di
daerah tropis yang sanitasinya relative rendah.
Obat anti amuba dibagi men"adi tu"uh kelompok yaitu turunan
5Haminokuinolin, antibiotika, turunan $hidroksikuinolin, alkaloidaipeka,
turunan 9$nitroimidazol, arsen organi& danturunan lain$lain.
a. 6urunan 5$Aminokuinolin
0ontoh : klorokuin dan garam$garamnya.
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
57/75
3fek samping turunan $hidroksikuinolin adalah suba&utemyelo$opti&
neuropathy (4*O7) dan nyeri serebral akut, termasuk agitasi dan amnesia,
bila digunakan dengan dosis besar pada waktu yang pendek. ada dosis
terapi, pemakaian "angka pan"ang kemungkinan menyebabkan atropi opti&
yang tetap dan kebutaan. ibeberapa 7egara, termasuk 8ndonesia, kliokuinol
dilarang bereda rkarena efek samping di atas.
d. Alkaloida8peka
0ontoh :emetin10ldandehidroemetindi10l (1 3metine).
Mekanisme ke!a
Alkaloida ipeka adalah amubisid sistemik, digunakan untuk pengobatan
amuba disentri yang berat dan abseshepatik. ada tingkat molekul, senyawa
dapat menghambat perpan"angan rantai polipeptida, kemudian memblok
sintesis protein dari organisme eukariotik. 3fek ini tidak ter"adi pada
organisme prokariotik.
1ubungan struktur dan aktivitas
%. 4trereokimia merupakan dasar yang sangat penting untuk aktivitas
antiamuba alkaloida ipeka. 3metin 10l, mempunyai 5 atom 0 asimetrik
pada posisi ',, %%b dan %, sehingga dapat membentuk beberapa
stereoisomer. ari u"i biologis didapatkan bahwa semua stereoisomer
tersebut aktivitasnya lebih rendah dibanding ($) emetin, suatu alkaloida
alam yang didapat dari ekstrak tanaman Crogoga ipe&a&uanhae.
'.
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
58/75
subkutan atau intramus&ular, karena pada pemberian se&ara intravena
menimbulkan efek samping &ukup besar. 4ekarang, penggunaan alkaloida
ipeka sebagai antiamuba kurang popular dan diganti dengan turunan 9$
nitro imidazol karena mempunyai aktivitas yang sama dan relative lebih
aman. Alkaloida ipeka hanyadigunakan bila turunan 9$nitro imidazol tidak
efektif atau kontra indikasi. osis 8.*. (yang dalam) atau4.0 : %$%,9 mgkg
bb % dd, selama 9 hari.
e. 6urunan 7itroimidazol
6urunan nitroimidazol dibagi men"adi dua kelompok, yaitu :
%) 6urunan '$nitroimidazol, &ontoh : benznidazol dan misonidazol.
') 6urunan 9$nitroimidazol, &ontoh : metronidazol, nimorazol, ornidazol,
tinidazol dan seknidazol.
N* R R> Nama O"at
%
'
5
9
$01
$01
$01
$01
1
$01'O1
$01(O1)01'0l
$01'4O'01'01
$01(O1)01
01'$7
*etronidazol
Ornidazol
6inidazol
4eknidazol
7imorazol
6urunan 9$nitroimidazol sampai sekarang merupakan obat pilihan untuk
amubiasis usus dan sistemik, termasuk abses amuba, infeksi bakterial, giardiasis,
trikomoniasis dan beberapa parasit protozoa. 6urunan 9$nitroimidazol lebih aktif
terhadap amubiasis sistemik daripada amubiasis usus karena sebagian besar obat
diabsorpsi melalui usus halus sehingga kemungkinan gagal untuk men&apai
kadar terapetik dalam usus besar. ada pengobatan amubiasis usus yang berat,
biasanya dikombinasi dengan antibiotika, seperti tetrasiklin atau paromomisin.
Mekanisme Ke!a
+ugus nitro pada posisi 9 sangat berperan untuk aktivitas amubiasis karena
mampu mereduksi dan berfungsi sebagai elektron aseptor terhadap gugus
elektron donor protein amuba. Akibatnya, ter"adi gangguan proses biokimia,
seperti hilangnya struktur heliks A7, peme&ahan ikatan dan kegagalan fungsi
A7 sehingga amuba mengalami kematian.
0ontoh :
9
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
59/75
%) Met*ni(a%*' (3lyzol, ;lagyl, *etrofusin, *etrozine, 7idazole), merupakan
senyawa kemoterapi dengan spektrum luas, selektif terhadap mikroorganisme
anaerob, termasuk bakteri dan protozoa. *etronidazol adalah obat pilihan
terhadap amubiasis usus dan sistemik, trikomoniasis dan giardiasis. Absorpsi
obat dalam saluran &erna &epat dan sempurna, kadar serum tertinggi di&apai
dalam %$' "am setelah pemberian se&ara oral, dengan waktu paro plasma D
"am. osis oral untuk amubiasis : >,=9$% g dd, selama 9$%> hari. Cntuk
trikomoniasis : '9> mg dd, selama =$%> hari. Cntuk giardiasis : ' g % dd,
selama hari. Cntuk infeksi bakteri anaerobik, dosis oral mula$mula : % g
kemudian 9>> mg, tiap "am. Cntuk infeksi bakteri anaerob yang serius,
diberikan se&ara infus intravena dengan dosis awal : %9 mgkg bb, selama %
"am, diikuti dosis pemeliharaan : =,9 mgkg bb % "am, dengan selang $ "am,
selama =$%5 hari.
') Tini(a%*' (;asigyn, ;latin), merupakan senyawa kemoterapi dengan
spektrum luas, aktif terhadap bakteri anaerob, seperti Ba&teroides sp,
0lostridium sp., 3uba&terium sp., epto&o&&us sp. an ;usoba&terium sp.,
dan protozoa, seperti 6ri&homonas vaginalis, 3.histolyti&a dan +iardia
lambia. 6inidazol sering digunakan untuk men&egah infeksi sesudah operasi
saluran &erna atau ginekologis yang disebabkan oleh bakteri anaerob.
Absorpsi obat dalam saluran &erna &epat dan sempurna, kadar serum tertinggi
di&apai dalam ' "am sesudah pemberian se&ara oral, dengan waktu paro
eliminasi %'$%5 "am. osis untuk men&egah infeksi sesudah operasi : ' g, %'
"am sebelum operasi. osis oral untuk amubiasis: >> mg ' dd, selama 9$%>
hari. Cntuk trikomoniasis : %9> mg dd, selama 9$= hari dan untuk giardiasis
: ' g % dd. Cntuk infeksi bakteri anaerobik, dosis oral mula$mula : ' g % dd,kemudian % g % dd atau 9>> mg ' dd, selama 9$= hari.
) 4eknidazol (;lagentyl), merupakan senyawa turunan 9$nitro$imidazol dengan
waktu pro serum yang lebih pan"ang dibanding metronidazol, yaitu %= "am.
4eknidazol selektif terhadap bakteri anaerob dan protozoa 3.histolyti&a,
+.lambia dan 6ri&homonas vaginalis. osis oral amubiasis usus : 9>> mg
dd, selama hari. Cntuk amubiasis di hati, dosis : 9>> mg dd, selama 9
hari.
9?
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
60/75
5) 7imorazol (7aFogin), selektif terhadap bakteri anaerob dan protozoa E.
*istolytica, +. 'ambia dan (richomonas "aginalis.osis oral untuk
amubiasis usus : ' ghari, selama 9 hari. Cntuk amubiasis di hati, dosis : ',9
ghari, selama %> hari. Cntuk giardiasis : % ghari, selama 9 hari.
-. T&&nan Asen O$anik
0ontoh : karbarson, difetarson dan glikobiarsol.
6urunan arsen organik mengandung atom arsenik pentavalen. *ula$mula
direduksi men"adi arsen trivalen kemudian membentuk kompleks dengan gugus
tiol dari parasit dan menun"ukkan efek amubisid. 6urunan arsen organik
sekarang "arang digunakan karena ekskresinya pelan dan akan ditimbun pada
"aringan sehingga menimbulkan toksisitas yang besar.
#6 Ka"as*n, digunakan se&ara oral untuk pengobatan amubiasis usus dan
se&ara intravagina untuk pengobatan infeksi 6ri&homonas vaginalis. osis
oral : untuk amubiasis '9> mg '$ dd, selama %> hari.
-6 G'ik*"ias*', digunakan se&ara oral untuk pengobatan amubiasis usus dan
se&ara intravagina untuk pengobatan infeksi 6ri&homonas vaginalis dan
monilia vaginitis. osis oral : untuk amubiasis 9>> mg dd, selama =$%>
hari.
/. T&&nan Lain7'ain
0ontoh : diloksanid furoat, bialamikol dan kuinakrin 10l.
iloksanid furoat, adalah turunan haloasetamid, mengandung gugus dikloroamid
($7(-)$0O010l') yang terikat pada &in&in fenil, seperti pada antibiotika
kloramfenikol. iloksanid furoat adalah obat pilihan untuk menghilangkan
ge"ala$ge"ala amubiasis usus dan sistemik, termasuk abses amubik, sesudahpengobatan dengan turunan 9$nitroimidazol. iloksanid furoat &epat terhidrolisis
dalam usus melepas diloksanid dan se&ara &epat diabsorpsi oleh saluran &erna.
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
61/75
eishmania donovani (leismaniasis viseral), . 6ropi&a (leismaniasis kutan), .
Braziliense (leismaniasis mukokutan), . Aethiopi&a, .ma"or dan .meFi&ana.
*erupakan parasit pada manusia dan hewan yang disebarluaskan melalui gigitan
serangga lalat pasir (hlebotamus atau utzomyia).
eishmania sp. *empunyai dua bentuk siklus kehidupan, yaitu :
a. luar sel, bentuk promastigot bebas, dikembangkan dalam usus vektor
(serangga), yang masuk dalam tubuh mamalia melalui gigitan seranggaE
b. dalam sel, bentuk amastigot dalam tubuh mamalia.
Antileismania dibagi men"adi lima kelompok yaitu golongan alkaloida,
antibiotika, turunan diamidin, turunan 9$nitroimidazol dan turunan lain$lain.2. G*'*n$an A'ka'*i(a
0ontoh : emetin 10l, dehidroemetin.
a. Anti"i*tika
0ontoh : amfoterisin B, griseofulvin dan paromomisin.
". T&&nan Diami(in
0ontoh : hidroksistilbamidin isetionat dan pentamidin isetionat.
Mekanisme ke!a
*ekanisme ker"a turunan diamidin belum begitu "elas, kemungkinan
disebabkan oleh interaksi obat dengan A7 atau nukleosida, melalui reaksi
yang melibatkan aseptor$donor elektron yang menyebabkan hambatan
biosintesis A7, A-7, fosfolipid dan protein.
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
62/75
hari. Cntuk pen&egahan tripanosomiasis : 5 mgkg bb, dosis tunggal, setiap $
bulan.
4. T&&nan 27Nit*imi(a%*'
0ontoh : metronidazol dan benznidazol.
(. T&&nan Lain7'ain
0ontoh : sodium stiboglukonat, alopurinol, sikloguanil pamoat, kuinakrin
10l dan suramin 7a.
S*(i&m sti"*$'&k*nat, merupakan turunan antimon dan obat pilihan untuk
pengobatan segala bentuk leismaniasis. 6erhadap . Braziliense bila tidak
efektif dapat diganti dengan amfoterisin B. iberikan se&ara 8.*. atau 8.I.,
dengan dosis : > mg %$ dd, selama $%> hari.
Mekanisme ke!a
4odium stiboglukonat adalah senyawa antimon pentavalen yang berfungsi
sebagai pra$obat, dalam tubuh direduksi men"adi bentuk trivalen aktif yang
dapat bereaksi dengan gugus sulfhidril, yang ada dalam sistem enzim esensial
parasit, membentuk ikatan kovalen dan menyebabkan efek toksik.
3. O"at Antitik*m*nas
Obat antitrikomonas, atau trikomonasida, adalah senyawa yang digunakan
untuk pngobatan trikomoniasis, suatu infeksi parasit pada usus atau saluran
genital, yang disebabkan oleh flagelata, seperti 6ri&homonas vaginalis, 6. 6enaF,
ientamoeba fragilis dan entatri&homonas hominis. 8nfeksi pada manusia
terutama adalah trikomoniasis yang disebabkan oleh 6. Iaginalis, yang biasanya
hidup pada mukosa vagina dan bagian saluran genital wanita (5>@) atau pria
(%>@).
Obat antitrikomonas dikelompokkan men"adi dua yaitu obat yang beker"a
se&ara sistemik dan yang beker"a se&ara setempat.
a. O"at +an$ Beke!a Se4aa Sistemik
'
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
63/75
Obat pilihan untuk pengobatan trikomoniasis sistemik adalah metronidazol
atau turunan nitroimidazol lain. Cntuk infeksi .fragilis sebagai obat pilihan
adalah iodokuinol atau tetrasiklin.
Obat yang menghambat efek sistemik trikomoniasis dibagi men"adi tiga
kelompok yaitu golongan antibiotika, turunan $hidroksikuinolin dan turunan
nitroimidazol.
%. +olongan antibiotika
0ontoh : tetrasiklin, natamisin dan pentamisin.
'. 6urunan $hidroksikuinolin
0ontoh : kliokuinol (Iioform) dan iodokuinol.
. 6urunan nitroimidazol
0ontoh : benznidazol, flunidazol, metronidazol, misonidazol, nimorazol,
ornidazol, seknidazol dan tinidazol.
". O"at +an$ "eke!a Se4aa Setempat
0ontoh : aminakrin 10l, klotrimazol dan povidon$iodin.
8. O"at Antitipan*s*ma
Obat antitripanosoma, atau tripanosida, adalah senyawa yang digunakan
untuk pen&egahan dan pengobatan tripanosomiasis, suatu penyakit parasit yang
disebabkan oleh flagelata, seperti 6rypanosoma gambiense, 6. 0ruzi dan 6.
rhodesiense. 6. &ruzi dapat menyebabkan penyakit 9)a$as, dan vektor
penyebarnya disebut kissing bugs, yaitu 6riatoma sp., anstrongylus sp., dan
-hodnius sp. enyakit ini banyak tersebar di Amerika latin. enyebarannya
melalui transfusi darah dan sekarang menimbulkan problem yang serius karena
'>@ dari donor darah di Amerika latin telah terinfeksi dengan 6.&ruzi. 6.&ruzimempunyai tiga bentuk dalam siklus kehidupannya, yaitu amastigot (leismania),
epimastigot dan tripomastigot. 1anya sedikit obat yang dapat digunakan untuk
pengobatan penyakit 0hagas, antara lain yaitu, benznidazol dan nifurtimoks. 6.
gambiense dan 6. rhodesiense dapat menyebabkan penyakit tidur atau
tripanosomiasis Afrika, dan vektor penyebarnya adalah lalat tsetse (+lossina
palpalis dan +.morsitans), 6.gambiense dan 6.rhodesiense mempunyai dua
bentuk dalam siklus kehidupanny, yaitu epimastigot, ter"adi pada tubuh lalat
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
64/75
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
65/75
efektif untuk pen&egahan terhadap tripanosomiasis. 1al ini disebabkan obat
terikat se&ara kuat oleh plasma protein dan kemudian dilepaskan se&ara
perlahan$lahan. 4uramin 7a tidak dapat men&apai &airan serebrospinal
sehingga tidak efektif untuk pengobatan tripanosomiasis yang telah
mempengaruhi sistem saraf pusat. Oleh karena itu pengobatan dilan"utkan
dengan turunan arsen, seperti melarsoprol. osis 8.I. untuk tripanosomiasis
Afrika, mula$mula : %>>$'>> mg untuk u"i toleransi, kemudian % g pada hari
%,,=, %5 dan '%. Cntuk on&ho&er&iasis : %>> mg untuk u"i toleransi,
kemudian % gminggu, selama 9 minggu.
&. Me'as*p*', adalah obat pilihan untuk pengobatan lebih lan"ut
meningoensefalitis yang disebabkan oleh tripanosomiasis Afrika, sesudah
pengobatan dengan 4uramin 7a. *elarsoprol adalah turunan arsen trivalen,
bersifat sangat toksik. 4ebagai antidotum adalah dimerkaprol. Bentuk trivalen
aktif tersebut bereaksi dengan gugus sulfhidril yang ada dalam sistem enzim
esensial parasit, seperti enzim piruvat kinase, pada akhir glikolitik kinase
membentuk ikatan kovalen dan menyebabkan efek toksik. ada manusia
melarsoprol se&ara &epat dioksidasi men"adi senyawa pentavalen yang relatif
tidak toksik dan segera diekskresikan, sedang pada 6rypanosoma, sp. proses
metabolismenya sangat lambat. osis 8.I. : , mgkg bbhari, selama $5
hari dan dapat dilan"utkan sampai =$%> hari.
d. Hi(*ksisti'"ami(in iseti*nat, merupakan obat pilihan untuk pen&egahan
dan pengobatan tripanosomiasis Afrika, tetapi tidak dapat men&apai &airan
serebrospinal sehingga tidak efektif untuk pengobatan tripanosomiasis yang
telah mempengaruhi sistem saraf pusat. Oleh karena itu pengobatan
dilan"utkan dengan turunan arsen, seperti melarsoprol. 1idroksistilbamidin
"uga efektif untuk leismaniasis viseral. osis untuk leismaniasis dan
tripanosomiasis 8.* atau infus 8.I. : ''9 mg % dd.
?. O"at Antima'aia
Obat antimalaria adalah senyawa yang digunakan untuk pen&egahan dan
pengobatan malaria, suatu penyakit parasit yang disebabkan oleh protozoa, yaitu
lasmodium sp., yang masuk ke dalam tubuh tuan rumah (host) melalui gigitan
nyamuk Anopheles betina. Ada empat spesies malaria pada manusia, yaitu
9
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
66/75
.fal&iparum (malaria tertiana yang berbahaya), .vivaF (malaria tertiana yang
kurang berbahaya), .malariae (malaria kuartana yang kurang berbahaya) dan
.ovale (malaria tertiana yang kurang berbahaya). 6ertiana dn kuartana
menun"ukkan siklus reproduksi parasit, yang ditandai oleh waktu selang antara
pun&ak tertinggi demam pasien. Cntuk tertiana waktu selang demam tertinggi 5
"am sedang kuartana =' "am.
Obat antimalaria dapat dibagi men"adi beberapa kelompok berdasarkan
&ara ker"a dan struktur kimianya.
Berdasarkan perkembangan dan siklus kehidupan parasit dimana obat beker"a
atau berdasarkan &ara ker"anya, antimalaria dikelompokkan sebagai berikut :
#6 S4)i%*ntisi(a !ain$an
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
67/75
Obat kelompok ini mnghan&urkan bentuk eritrositik seksual (gametosit)
dari parasit malaria sehingga men&egah penyebaran plasmodia ke nyamuk
Anopheles.
0ontoh: klorokuin, primakuin dan kuinin.
26 Sp**%*it*si(a
Obat kelompok ini mampu membunuh sporozoit segera setelah masuk
dalam darah sesudah gigitan nyamuk. Gaktu untuk beker"a obat sangat
singkat oleh karena sporozoit se&ara &epat masuk ke sel hati sehingga banyak
obat antimalaria kurang efektif terhadap bentuk sporozoit tersebut.
0ontoh : klorguanid, pirimetamin dan primakuin.
36 Sp**nt*si(a
Obat kelompok ini beker"a pada tubuh nyamuk malaria yang
menginfeksi tuan rumah yaitu dengan men&egah pembentukan oosist dan
sporozoit.
0ontoh : pirimetamin, klorguanid dan primakuin.
Mekanismeke!a *"at antima'aia
#6 Beinteaksi (en$an ADN
6urunan @7amin*aki(in 07amin*k&in*'in ?7amin*k&in*'in (an
k&in*'in*metan*'menun"ukkan efek s&hizontisid yang &epat dengan &ara
berinteraksi dengan A7 parasit. 6urunan di atas mempunyai sistem
&in&in datar, dapat mengadakan interkalasi dengan pasangan basa dobel
heliks A7, melalui ikatan elektrostatik antara gugus amin tersier rantai
samping dengan gugus fosfat A7. erhitungan orbital molekul
menun"ukkan bahwa &in&in aromatik planar dari turunan di atas, terutama
bentuk terprotonasi, mempunyai nilai 3*O rendah sedang pasangan basaguanin$sitosin mempunyai nilai 1O*O tinggi sehingga mudah
membentuk kompleks obat$A7.
K&inin, dapat mengikat A7 melalui tiga "alur, yaitu :
a) 0in&in kuinolin berinterkalasi diantara pasangan basa dobel heliks
A7, membentuk kompleks alih muatanE
b) +ugus hidroksil alkohol membentuk ikatan hidrogen dengan salah satu
pasangan basaE
=
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
68/75
&) +ugus kuinuklidin terpro"eksi pada salah satu alur A7, dan gugus
amin alifatik tersier yang terprotonasi membentuk ikatan ion dengan
gugus fosfat dobel heliks A7 yang bermuatan negatif.
embentukan kompleks akan menurunkan keefektifan A7 parasit untuk
beker"a sebagai template enzim A7 dan A-7 polimerase sehingga
ter"adi pemblokan sintesis A7 dan A-7.
T&&nan amin*k&in*'in membentuk kompleks dengan A7 melalui dua
"alur, yaitu :
a) +ugus amin alifatik tersier rantai samping yang terprotonasi,
membentuk ikatan ion dengan gugus fosfat dobel heliks A7 yang
bermuatan negatif, melalui &elah minorE
b) Alih muatan yang lebih khas atau interaksi hidrofob yang melibatkan
&in&in aromatik dan pasangan basa guanin$sitosin A7.
K'**k&in dan am*(iak&in membentuk kompleks dengan A7 melalui
dua "alur, yaitu :
a) +ugus amin alifatik tersier rantai samping yang terprotonasi
membentuk ikatan ion dengan gugus fosfat dobel heliks A7 yang
bermuatan negatif.
b) +ugus =$0l dapat membentuk ikatan elektrostatik dengan gugus '$
amino guanin yang bersifat khas.
-6 Men$)am"at en%im (i)i(*f*'at e(&ktase
6urunan "i$&ani(a dan (iamin*piimi(in mempunyai aktivitas
antimalaria karena menghambat se&ara selektif enzim dihidrofolat
reduktase yang mengkatalisis perubahan asam dihidrofolat men"adi asam
tetrahidrofolat pada parasit. enghambatan ini mempengaruhi biosintesis
plasmodia terutama pembentukan basa purin, pirimidin dan A7.
*eskipun turunan ini tidak beker"a se&ara selektif terhadap enzim parasit,
tetapi dapat mengikat enzim dihidrofolat reduktase plasmodia lebih kuat
dibanding isoenzim pada tuan rumah. 3fek pemblokan ini tidak berbahaya
bagi tuan rumah karena asam folinat yang diperlukan dipasok dari luar
melalui makanan.
/6 Men$)am"at en%im (i)i(*pte*at sintetase
-
7/26/2019 200745496-KIMED-FIX-2-doc
69/75
6urunan s&'f*nami(adan s&'f*nbeker