186025828 skleroderma referat baru

Upload: asiyah-uswatun-nisa

Post on 01-Mar-2018

247 views

Category:

Documents


1 download

TRANSCRIPT

  • 7/26/2019 186025828 SKLERODERMA Referat Baru

    1/8

    2.4 Patogenesis

    Patogenesis skleroderma terdiri dari proses vaskulopati, aktivasi respon imun

    seluler dan humoral serta progresivitas fibrosis organ multipel. Autoimunitas,

    perubahan fungsi sel endotel dan aktifitas vaskuler mungkin merupakan manifestasi

    dini dari skleroderma berupa fenomena Raynaud yang terjadi bertahun-tahun sebelum

    gambaran klinis lain muncul. Terjadi proses yang kompleks dari proses fibrosis mulai

    dari inisiasi, amplifikasi dan perbaikan jaringan. 1,

    !edera vaskuler dini pada penderita yang secara genetik rentan terhadap

    scleroderma, akan menyebabkan perubahan fungsi dan struktur vaskuler, inflamasi

    dan terjadinya autoimunitas. "nflamasi dan respon imun akhirnya menyebabkan sel

    fibroblast teraktifasi dan berdifernsiasi secara terus menerus, menghasilkan

    fibrogenesis yang patologis dan kerusakan jaringan yang ireversibel.1

    #ambar 1. $kema pathogenesis kompleks $klerosis $istemik .

    2.4.1 Vaskulopati

    1

  • 7/26/2019 186025828 SKLERODERMA Referat Baru

    2/8

    Pada $kleroderma keterlibatan vaskuler yang terjadi tersebar luas dan penting

    dalam implikasi klinis. %enomena Raynaud, sebagai manifestasi a&al penyakit

    ditandai dengan perubahan respon aliran darah pada suhu dingin. Perubahan ini

    a&alnya reversibel, terjadi akibat perubahan sistem saraf otonom dan perifer dengan

    kurangnya produksi neuropeptida seperti calcitonin gen-related peptidedari aferen

    saraf sensoris dan peningkatan sensitifitas reseptor alpha -adrenergik pada sel otot

    polos vaskuler. Pada fenomena Raynaud primer gejala klinis relatif lebih ringan dan

    tidak progresif seperti halnya $kleroderma yang mengakibatkan perubahan morfologi

    dan fungsi sirkulasi yang ireversibel dan mengakibatkan cedera endotel.

    'i dalan sel endotel terdapat perubahan produksi dan responsifitas endothelium-

    derived factors yang memediasi vasodilatasi (nitric oxide, prostacyclin) dan

    vasokonstriksi (endothelin-1). Terjadi peningkatan permeabilitas pembuluh darah

    mikro sehingga diapedesis leukosit transendotelial meningkat, aktifasi kaskade

    koagulasi dan fibrinolitik serta agregasi trombosit. Proses ini menyebabkan terjadinya

    trombosis. $el *ndotel menunjukkan peningkatan ekspresi molekul adhesi

    intercellular adhesion molecule-1("!A+-1) serta molekul adhesi permukaan lainnya

    .

    askulopati mempengaruhi pembuluh darah kapiler, arteriole dan bahkan

    pembuluh darah besar pada berbagai organ. $el miointimal yang menyerupai sel otot

    polos mengalami proliferasi, membran basal menebal, reduplikasi serta terjadi

    perkembangan fibrosis adventitia. klusi lumen vaskuler progresif akibat hipertrofi

    tunika intima dan media serta fibrosis adventitia, ditambah dengan kerusakan

    persisten sel endotel dan apoptosis sehingga menjadi suatu lingkaran setan.

    2

  • 7/26/2019 186025828 SKLERODERMA Referat Baru

    3/8

    Angiogrom tangan dan ginjal pasien $kleroderma stadium lanjut menunjukkan

    hilangnya gambaran vaskuler.

    erusakan endotel menyebabkan agregasi trombosit dan pelepasan

    vasokonstriktor (tromboksan) danplatelete derived growth factor(P'#%). erusakan

    vaskuler ini kemudian diikuti dengan gangguan fibrinolisis. $tress oksidatif akibat

    iskemia berhubungan dengan terbentuknya radikal bebas yang selanjutnya akan

    menyebabkan kerusakan endotel lebih lanjut melalui peroksidasi lipid membran.

    $ebaliknya, proses revaskularisasi yang seharusnya mempertahankan aliran darah

    pada jaringan yang iskemik tampaknya gagal pada $kleroderma. egagalan

    vaskulogenesis terjadi dalam keadaan kadar faktor angiogenik yang tinggi seperti

    vascular endothelial growth factor (*#%). Pada pasien $kleroderma, jumlah

    progenitor sel !'/0 dan !'1// dari sumsum tulang yang beredar dalam

    sirkuklasi jumlahnya menurun secara bermakna. 2ebih jauh lagi, penelitian in vitro

    menunjukkan diferensiasinya menjadi sel endotel matur terganggu. leh karena itu

    vaskulopati obliteratif dan kegagalan perbaikan pembuluh darah adalah pertanda dari

    $kleroderma.

    2.4.2 Autoimunitas Seluler dan Humoral

    Pada stadium dini penyakit, sel T dan monosit3makrofag yang teraktifasi akan

    terakumulasi di dalam lesi di kulit, paru dan organ lain yang terkena. $el T yang

    menginfiltrasi, mengekspresikan penanda aktivasi seperti !'/, !'0, !'04 dan

    52A-'R serta menampakkan restriksi reseptor yang mengindikasikan ekspansi

    oligoclonal sebagai respon terhadap antigen yang tidak diketahui. $el T !'0 yang

    bersirkulasi juga meningkatkan reseptor kemokin dan mengekspresikan molekul

    3

  • 7/26/2019 186025828 SKLERODERMA Referat Baru

    4/8

    adhesi alpha 1 integrinyang berfungsi meningkatkan kemampuan untuk mengikat

    endotel dan fibroblast.

    $el endotel mengekspresikan "!A+-1 dan molekul adhesi lain yang

    memfasilitasi diapedesis leukosit. +akrofag dan sel T yang teraktivasi menunjukkan

    respon Th terpolarisasi dan mensekresi "nterlukin ("2) 0 dan "2 1/. edua sitokin

    Th ini dapat menginduksi T#%-beta yang merupakan modulator regulasi imun dan

    akumulasi matriks. T#%-beta dapat menginduksi produksi dirinya sendiri serta

    sitokin lain karena mempunyai aktifitas autokrin3parakrin untuk mengaktifasi

    fibroblast dan sel efektor lain (+ayes, 667).Penelitian '8A mengenai ekspresi sel T !'7 pada lavase cairan bronchial

    menunjukkan pola ekspresi gen Th terktivasi yang dicirikan dengan peningkatan

    kadar "2-0 dan "2-1/ serta penurunan produksi interferon gamma ("%8-gamma).

    $itokin Th merangsang sintesis kolagen dan respon profibrosis lain. "%8-gamma

    menghambat sintesis kolagen dan memblok aktivasi fibroblast yang dimediasi

    sitokin.

    Autoantibodi yang bersirkulasi terdeteksi pada pasien skleroderma. Autoantibodi

    ini spesifisitasnya tinggi terhadap skleroderma dan menunjukkan hubungan yang kuat

    dengan fenotif penyakit individual dan haplotipe 52A yang dibedakan secara genetik.

    adar autoantibodi berhubungan dengan keparahan penyakit dan titernya berfluktuasi

    sesuai aktifitas penyakit. Autoantibodi spesifik $kleroderma adalah antinuklear dan

    menyerang langsung protein mitosis seperti topoisomerase " dan R8A polymerase.

    Autoantibodi lain langsung menyerang antigen permukaan atau protein yang

    disekresi. Autoantibodi Topoisomerase " pada $kleroderma dapat secara langsung

    mengikat fibroblast demikian juga autoantibodi terhadap fibroblast, sel endotel,

    4

  • 7/26/2019 186025828 SKLERODERMA Referat Baru

    5/8

    fibrillin-1 serta en9im matriks metalloproteinase. :eberapa autoantibodi ini mungkin

    mempunyai peran patogenik langsung sebagai mediator kerusakan jaringan.

    :erbagai mekanisme potensial telah diajukan dengan memperhitungkan peran

    pembentukan autoantibodi pada $kleroderma. +enurut salah satu teori, pada pasien

    sklerodema self-antigen spesifik dapat membuat perubahan struktural melalui celah

    proteolitik, peningkatan level ekspresi atau perubahan lokalisasi subseluler sehingga

    sel tersebut dapat dikenali oleh sistem imun. $ebagai contoh, sel Tc melepaskan

    protease gran9im : yang merusak autoantigen, menghasilkan fragmen baru dengan

    neo-epitop potensial yang merusak toleransi imun.Penelitian terbaru menunjukkan bah&a sel : berperan baik dalam autoimunitas

    dan fibrosis pada scleroderma. $elain menghasilkan antibodi, $el : dpat berperan

    sebagai antigen presenting cell (AP!), menghasilkan sitokin seperti "2-; dan T#%-

    beta, serta memodulasi fungsi sel T dan sel dendritik. $el : pada pasien skleroderma

    menunjukkan abormalitas intrinsik dengan peningkatan ekspresi reseptor sel : !'1

  • 7/26/2019 186025828 SKLERODERMA Referat Baru

    6/8

    dengan kolagen dan matriks makromolekul lain, mensekresi growth factor dan

    sitokin, mengekspresi reseptor permukaan untuk sitokin-sitokin tersebut dan

    berdiferensiasi menjadi miofibroblast. Respon fibroblast ini memfasilitasi perbaikan

    cedera jaringan yang efektif. Pada kondisi fisiologis, program perbaikan fibroblast

    akan berhenti dengan sendirinya setelah penyembuhan terjadi ('enton and :lack,

    66;).

    Pada respon fibrosis yang patologis, aktivasi fibroblast terjadi terus-menerus dan

    makin besar yang menghasilkan perubahan matriks dan pembentukan jaringan parut.

    Aktivasi fibroblast yang salah ini serta akumulasi matriks adalah perubahan patologis

    utama yang mendasari terjadinya fibrosis pada scleroderm.

    $elain aktivasi fibroblast jaringan ikat lokal, sel progenitor mesenkimal dari

    sumsum tulang yang beredar juga berperan dalam fibrogenesis. $el mononuklear

    yang mengekspresikan !'10 dan !'/0 berdiferensiasi memproduksi kolagen alpha-

    smooth muscle actin-positive fibrocytespada penelitian in vitro. Proses ini diperkuat

    oleh T#%-beta.

    6

  • 7/26/2019 186025828 SKLERODERMA Referat Baru

    7/8

    #ambar . Aktivasi %ibroblast pada scleroderma.

    %aktor-faktor yang meregulasi produksi progenitor sel mesenkim di sumsum

    tulang, perjalananannya dari dalam sirkulasi ke tempat lesi, dan meningkatnya

    diferensiasinya menjadi matriks adesif dan fibrosit yang kontraktil belum sepenuhnya

    diketahui. Transisi sel epitel menjadi sel mesenkim adalah proses yang terjadi dalam

    berkembangnya fibrosis di paru dan ginjal serta organ lain.

    %ibroblast dapat berdiferensiasi menjadi miofibroblast yang mirip otot polos.

    :aik proses transisi epitel dan diferensiasi miofibroblast dimediasi oleh T#%-beta.

    +iofibroblast bertahan di dalam jaringan terjadi karena adanya resistensi terhadap

    apoptosis. +iofibroblast berkontribusi terhadap pembentukan skar melalui

    kemampuannya dalam memproduksi kolagen dan T#%-beta, memperbesar kekuatan

    kontraktil pada matriks di sekitar dan mengubahnya menjadi skar yang rapat.

    'itemukan peningkatan kecepatan transkripsi gen kolagen tipe " dari fibroblast

    pasien skleroderma. 'idapatkan juga peningkatan sintesis berbagai molekul matriks

    ekstraseluler, ekspresi reseptor kemokin dan molekul adhesi permukaan, sekresi

    P'#%, resitensi tehadap apoptosis dan sinyal autokrin T#%-beta. Aktivasi sinyal

    transduksi T#f-beta intraseluler yang tidak benar melalui Smad3 phosphorylationdan

    kegagalan loop umpan balik negative $mad-= tampak pada $kleroderma. Protein

    koaktivator inti p/66 memfasilitasi transkripsi yang dimediasi $mad dan merupakan

    lokus yang penting dalam integrasi sinyal ekstraseluler yang memodulasi fungsi

    7

  • 7/26/2019 186025828 SKLERODERMA Referat Baru

    8/8

    fibroblast. Abnormalitas ekspresi, fungsi dan interaksi antara $mad, p/66 dan protein

    seluler lain mempengaruhi progresifitas proses fibrogenik scleroderma dengan cara

    memodulasi transkripsi gen.

    #ambar /. Perubahan lesi pada berbagai stadium $kleroderma.

    8