186025828 skleroderma referat baru

7/26/2019 186025828 SKLERODERMA Referat Baru

1/8

2.4 Patogenesis

Patogenesis skleroderma terdiri dari proses vaskulopati, aktivasi respon imun

seluler dan humoral serta progresivitas fibrosis organ multipel. Autoimunitas,

perubahan fungsi sel endotel dan aktifitas vaskuler mungkin merupakan manifestasi

dini dari skleroderma berupa fenomena Raynaud yang terjadi bertahun-tahun sebelum

gambaran klinis lain muncul. Terjadi proses yang kompleks dari proses fibrosis mulai

dari inisiasi, amplifikasi dan perbaikan jaringan. 1,

!edera vaskuler dini pada penderita yang secara genetik rentan terhadap

scleroderma, akan menyebabkan perubahan fungsi dan struktur vaskuler, inflamasi

dan terjadinya autoimunitas. "nflamasi dan respon imun akhirnya menyebabkan sel

fibroblast teraktifasi dan berdifernsiasi secara terus menerus, menghasilkan

fibrogenesis yang patologis dan kerusakan jaringan yang ireversibel.1

#ambar 1. $kema pathogenesis kompleks $klerosis $istemik .

2.4.1 Vaskulopati

1


2/8

Pada $kleroderma keterlibatan vaskuler yang terjadi tersebar luas dan penting

dalam implikasi klinis. %enomena Raynaud, sebagai manifestasi a&al penyakit

ditandai dengan perubahan respon aliran darah pada suhu dingin. Perubahan ini

a&alnya reversibel, terjadi akibat perubahan sistem saraf otonom dan perifer dengan

kurangnya produksi neuropeptida seperti calcitonin gen-related peptidedari aferen

saraf sensoris dan peningkatan sensitifitas reseptor alpha -adrenergik pada sel otot

polos vaskuler. Pada fenomena Raynaud primer gejala klinis relatif lebih ringan dan

tidak progresif seperti halnya $kleroderma yang mengakibatkan perubahan morfologi

dan fungsi sirkulasi yang ireversibel dan mengakibatkan cedera endotel.

'i dalan sel endotel terdapat perubahan produksi dan responsifitas endothelium-

derived factors yang memediasi vasodilatasi (nitric oxide, prostacyclin) dan

vasokonstriksi (endothelin-1). Terjadi peningkatan permeabilitas pembuluh darah

mikro sehingga diapedesis leukosit transendotelial meningkat, aktifasi kaskade

koagulasi dan fibrinolitik serta agregasi trombosit. Proses ini menyebabkan terjadinya

trombosis. $el *ndotel menunjukkan peningkatan ekspresi molekul adhesi

intercellular adhesion molecule-1("!A+-1) serta molekul adhesi permukaan lainnya

.

askulopati mempengaruhi pembuluh darah kapiler, arteriole dan bahkan

pembuluh darah besar pada berbagai organ. $el miointimal yang menyerupai sel otot

polos mengalami proliferasi, membran basal menebal, reduplikasi serta terjadi

perkembangan fibrosis adventitia. klusi lumen vaskuler progresif akibat hipertrofi

tunika intima dan media serta fibrosis adventitia, ditambah dengan kerusakan

persisten sel endotel dan apoptosis sehingga menjadi suatu lingkaran setan.

2


3/8

Angiogrom tangan dan ginjal pasien $kleroderma stadium lanjut menunjukkan

hilangnya gambaran vaskuler.

erusakan endotel menyebabkan agregasi trombosit dan pelepasan

vasokonstriktor (tromboksan) danplatelete derived growth factor(P'#%). erusakan

vaskuler ini kemudian diikuti dengan gangguan fibrinolisis. $tress oksidatif akibat

iskemia berhubungan dengan terbentuknya radikal bebas yang selanjutnya akan

menyebabkan kerusakan endotel lebih lanjut melalui peroksidasi lipid membran.

$ebaliknya, proses revaskularisasi yang seharusnya mempertahankan aliran darah

pada jaringan yang iskemik tampaknya gagal pada $kleroderma. egagalan

vaskulogenesis terjadi dalam keadaan kadar faktor angiogenik yang tinggi seperti

vascular endothelial growth factor (*#%). Pada pasien $kleroderma, jumlah

progenitor sel !'/0 dan !'1// dari sumsum tulang yang beredar dalam

sirkuklasi jumlahnya menurun secara bermakna. 2ebih jauh lagi, penelitian in vitro

menunjukkan diferensiasinya menjadi sel endotel matur terganggu. leh karena itu

vaskulopati obliteratif dan kegagalan perbaikan pembuluh darah adalah pertanda dari

$kleroderma.

2.4.2 Autoimunitas Seluler dan Humoral

Pada stadium dini penyakit, sel T dan monosit3makrofag yang teraktifasi akan

terakumulasi di dalam lesi di kulit, paru dan organ lain yang terkena. $el T yang

menginfiltrasi, mengekspresikan penanda aktivasi seperti !'/, !'0, !'04 dan

52A-'R serta menampakkan restriksi reseptor yang mengindikasikan ekspansi

oligoclonal sebagai respon terhadap antigen yang tidak diketahui. $el T !'0 yang

bersirkulasi juga meningkatkan reseptor kemokin dan mengekspresikan molekul

3


4/8

adhesi alpha 1 integrinyang berfungsi meningkatkan kemampuan untuk mengikat

endotel dan fibroblast.

$el endotel mengekspresikan "!A+-1 dan molekul adhesi lain yang

memfasilitasi diapedesis leukosit. +akrofag dan sel T yang teraktivasi menunjukkan

respon Th terpolarisasi dan mensekresi "nterlukin ("2) 0 dan "2 1/. edua sitokin

Th ini dapat menginduksi T#%-beta yang merupakan modulator regulasi imun dan

akumulasi matriks. T#%-beta dapat menginduksi produksi dirinya sendiri serta

sitokin lain karena mempunyai aktifitas autokrin3parakrin untuk mengaktifasi

fibroblast dan sel efektor lain (+ayes, 667).Penelitian '8A mengenai ekspresi sel T !'7 pada lavase cairan bronchial

menunjukkan pola ekspresi gen Th terktivasi yang dicirikan dengan peningkatan

kadar "2-0 dan "2-1/ serta penurunan produksi interferon gamma ("%8-gamma).

$itokin Th merangsang sintesis kolagen dan respon profibrosis lain. "%8-gamma

menghambat sintesis kolagen dan memblok aktivasi fibroblast yang dimediasi

sitokin.

Autoantibodi yang bersirkulasi terdeteksi pada pasien skleroderma. Autoantibodi

ini spesifisitasnya tinggi terhadap skleroderma dan menunjukkan hubungan yang kuat

dengan fenotif penyakit individual dan haplotipe 52A yang dibedakan secara genetik.

adar autoantibodi berhubungan dengan keparahan penyakit dan titernya berfluktuasi

sesuai aktifitas penyakit. Autoantibodi spesifik $kleroderma adalah antinuklear dan

menyerang langsung protein mitosis seperti topoisomerase " dan R8A polymerase.

Autoantibodi lain langsung menyerang antigen permukaan atau protein yang

disekresi. Autoantibodi Topoisomerase " pada $kleroderma dapat secara langsung

mengikat fibroblast demikian juga autoantibodi terhadap fibroblast, sel endotel,

4


5/8

fibrillin-1 serta en9im matriks metalloproteinase. :eberapa autoantibodi ini mungkin

mempunyai peran patogenik langsung sebagai mediator kerusakan jaringan.

:erbagai mekanisme potensial telah diajukan dengan memperhitungkan peran

pembentukan autoantibodi pada $kleroderma. +enurut salah satu teori, pada pasien

sklerodema self-antigen spesifik dapat membuat perubahan struktural melalui celah

proteolitik, peningkatan level ekspresi atau perubahan lokalisasi subseluler sehingga

sel tersebut dapat dikenali oleh sistem imun. $ebagai contoh, sel Tc melepaskan

protease gran9im : yang merusak autoantigen, menghasilkan fragmen baru dengan

neo-epitop potensial yang merusak toleransi imun.Penelitian terbaru menunjukkan bah&a sel : berperan baik dalam autoimunitas

dan fibrosis pada scleroderma. $elain menghasilkan antibodi, $el : dpat berperan

sebagai antigen presenting cell (AP!), menghasilkan sitokin seperti "2-; dan T#%-

beta, serta memodulasi fungsi sel T dan sel dendritik. $el : pada pasien skleroderma

menunjukkan abormalitas intrinsik dengan peningkatan ekspresi reseptor sel : !'1


6/8

dengan kolagen dan matriks makromolekul lain, mensekresi growth factor dan

sitokin, mengekspresi reseptor permukaan untuk sitokin-sitokin tersebut dan

berdiferensiasi menjadi miofibroblast. Respon fibroblast ini memfasilitasi perbaikan

cedera jaringan yang efektif. Pada kondisi fisiologis, program perbaikan fibroblast

akan berhenti dengan sendirinya setelah penyembuhan terjadi ('enton and :lack,

66;).

Pada respon fibrosis yang patologis, aktivasi fibroblast terjadi terus-menerus dan

makin besar yang menghasilkan perubahan matriks dan pembentukan jaringan parut.

Aktivasi fibroblast yang salah ini serta akumulasi matriks adalah perubahan patologis

utama yang mendasari terjadinya fibrosis pada scleroderm.

$elain aktivasi fibroblast jaringan ikat lokal, sel progenitor mesenkimal dari

sumsum tulang yang beredar juga berperan dalam fibrogenesis. $el mononuklear

yang mengekspresikan !'10 dan !'/0 berdiferensiasi memproduksi kolagen alpha-

smooth muscle actin-positive fibrocytespada penelitian in vitro. Proses ini diperkuat

oleh T#%-beta.

6


7/8

#ambar . Aktivasi %ibroblast pada scleroderma.

%aktor-faktor yang meregulasi produksi progenitor sel mesenkim di sumsum

tulang, perjalananannya dari dalam sirkulasi ke tempat lesi, dan meningkatnya

diferensiasinya menjadi matriks adesif dan fibrosit yang kontraktil belum sepenuhnya

diketahui. Transisi sel epitel menjadi sel mesenkim adalah proses yang terjadi dalam

berkembangnya fibrosis di paru dan ginjal serta organ lain.

%ibroblast dapat berdiferensiasi menjadi miofibroblast yang mirip otot polos.

:aik proses transisi epitel dan diferensiasi miofibroblast dimediasi oleh T#%-beta.

+iofibroblast bertahan di dalam jaringan terjadi karena adanya resistensi terhadap

apoptosis. +iofibroblast berkontribusi terhadap pembentukan skar melalui

kemampuannya dalam memproduksi kolagen dan T#%-beta, memperbesar kekuatan

kontraktil pada matriks di sekitar dan mengubahnya menjadi skar yang rapat.

'itemukan peningkatan kecepatan transkripsi gen kolagen tipe " dari fibroblast

pasien skleroderma. 'idapatkan juga peningkatan sintesis berbagai molekul matriks

ekstraseluler, ekspresi reseptor kemokin dan molekul adhesi permukaan, sekresi

P'#%, resitensi tehadap apoptosis dan sinyal autokrin T#%-beta. Aktivasi sinyal

transduksi T#f-beta intraseluler yang tidak benar melalui Smad3 phosphorylationdan

kegagalan loop umpan balik negative $mad-= tampak pada $kleroderma. Protein

koaktivator inti p/66 memfasilitasi transkripsi yang dimediasi $mad dan merupakan

lokus yang penting dalam integrasi sinyal ekstraseluler yang memodulasi fungsi

7


8/8

fibroblast. Abnormalitas ekspresi, fungsi dan interaksi antara $mad, p/66 dan protein

seluler lain mempengaruhi progresifitas proses fibrogenik scleroderma dengan cara

memodulasi transkripsi gen.

#ambar /. Perubahan lesi pada berbagai stadium $kleroderma.

8

186025828 skleroderma referat baru

Documents