1

HUBUNGAN SKIZOFRENIA DENGAN KADAR DOPAMIN

I. Definisi

Skizofrenia berasal dari dua kata, yaitu Skizo yang artinya retak atau

pecah (split), dan Frenia yang artinya jiwa. Dengan demikian, seseorang yang

menderita skizofrenia adalah seseorang yang mengalami keretakan jiwa atau

keretakan kepribadian.1

Dopamin (bahasa Inggris: dopamine, prolactin-inhibiting factor,

prolactin-inhibiting hormon, prolactostatin, PIF, PIH) adalah salah satu sel

kimia dalam otak pelbagai jenis hewan vertebrata dan invertebrata, sejenis

neurotransmitter (zat yang menyampaikan pesan dari satu saraf ke saraf yang

lain) dan merupakan perantara bagi biosintesis hormon adrenalin dan

noradrenalin. Dopamin juga adalah satu hormon yang dihasilkan di

Hipotalamus. Fungsi utamanya sebagai hormon adalah menghambat

pelepasan prolaktin dari kelenjar hipofisis.2

II. Sistem Dopaminergik

Sampai tahun 1959, dopamin belum dianggap sebagai

neurotransmitter didalam sistem saraf pusat melainkan sebagai prekursor

norepinephrin. Lima sistem atau alur penting dopaminergik telah diketahui

pada otak.3

Sistem pertama, yang paling terkait dengan perilaku adalah mesolimbik-

mesokortikal, yang berawal dari badan-badan sel dekat substantia nigra

menuju sistem limbik dan neokorteks.

Sistem yang kedua, alur nigrostriatal, terdiri dari neuron-neuron yang

berawal dari substantia nigra ke nukleus kaudatus dan putamen; yang

berperan dalam koordinasi pergerakan di bawah kesadaran.

2

Sistem ketiga, sistem tuberoinfundibuler menghubungkan nukleus

arkuatus dan neuron preifentrikuler ke hipotalamus dan pituitary posterior.

Dopamin yang dilepaskan oleh neuron-neuron ini secara fisiologis

menghambat sekresi prolaktin.

Sistem dopaminergik keempat, alur medulari-periventrikuler, terdiri dari

neuron-neuron di nukleus Vagus yang proyeksinya tidak diterangkan

dengan jelas. Sistem ini mungkin berperan dalam perilaku makan.

Sistem kelima, alur insertohipotalamus, membentuk hubungan di dalam

hipotalamus dan dengan nukleus septum lateralis. Fungsinya belum

diketahui.

III. Biokimia Dopamin

Dopamin memiliki rumus kimia C 6 H 3 (OH) 2-CH 2-CH 2-NH 2. Nama

kimianya adalah "4 - (2-aminoethyl) benzen-1 ,2-diol" dan singkatan adalah

"DA."

Sebagai anggota keluarga katekolamin, dopamin adalah prekursor

norepinefrin (noradrenalin) dan kemudian epinefrin (adrenalin) dalam jalur

biosintesis untuk neurotransmitter ini.

Dopamin diinaktifasi oleh reuptake melalui transporter dopamin,

didegradasi enzimatik oleh transferase katekol-O-metil (COMT) dan

monoamine oksidase (MAO). Dopamin yang tidak diuraikan oleh enzim,

disimpan kembali ke dalam vesikel untuk digunakan kembali.4

IV. Reseptor dopamin dan efeknya

Terdapat lima subtipe reseptor dopamine yang telah dijabarkan.

Kelima subtipe dapat dimasukkan ke dalam dua kelompok. Dalam kelompok

pertama D1 dan D5, menstimulasi pembentukan cAMP dengan mengaktivasi

protein G stimulator (Gs). Reseptor D5 baru ditemukan, dan kurang diketahui

3

tentang sifatnya dibandingkan tentang reseptor D1. Salah satu perbedaan

antara kedua reseptor tersebut adalah bahwa reseptor D5 mempunyai afinitas

yang jauh lebih tinggi terhadap dopamin dibandingkan reseptor D1.

Kelompok reseptor dopamin kedua terdiri dar reseptor D2, D3 dan D4.

Reseptor D2 menghambat pembentukan cAMP dengan mengaktivasi protein

G inhibitor, (Gi) dan beberapa data menyatakan bahwa reseptor D3 dan D4

bekerja secara serupa. Salah satu perbedaan antara D2, D3 dan D4 adalah

distribusinya yang berbeda. Reseptor D3 terutama terkonsentrasi di nukleus

akumbens, selain pada daerah lainnya, dan reseptor D4 terutama

terkonsentrasi di korteks frontalis, selain pada daerah lainnya.5

Obat-obat antipsikosis menduduki reseptor D2 secara stereoselektif,

pada sebagian lokasi, dan afinitas ikatannya sangat kuat, ini mempunyai

korelasi dengan potensi klinis antipsikosis dan ekstrapiramidal, suatu

observasi memancing banyaknya studi mengenai ikatan reseptor. Tidaklah

mungkin untuk menunjukkan bahwa antagonis reseptor dopamin selain

reseptor D2 mempunyai peranaan terhadap obat-obat antipsikosis. Antagonis

reseptor D3 yang selektif masih belum tersedia. Sedangkan antagonis reseptor

D1 yang spesifik telah dikembangkan, dan setidaknya hanya satu yang

terbukti gagal dalam percob aan klinis. Usaha-usaha untuk menemukan efek

antagonisme D4 selama ini menemukan jalan buntu. Partisipasi glutamate,

GABA, dan reseptor asetikolin didalam patofisiologi skizofrenia juga telah

dilaporkan. Obat-obat yang menjadi target didalam sistem glutamatergik dan

kolinergik baru merupakan awal untuk dievaluasi didalam skizofrenia.6

V. Fungsi dopamin

Dopamin memiliki banyak fungsi di otak, termasuk peran penting

dalam perilaku dan kognisi, gerakan dopamin, motivasi dan penghargaan,

penghambatan produksi prolaktin (yang terlibat dalam laktasi), tidur, mood,

perhatian, dan belajar. Neuron dopaminergik (yaitu, neuron yang utama

4

adalah neurotransmitter dopamin) yang hadir terutama di daerah tegmental

ventral (VTA) dari otak tengah, substantia nigra pars kompakta, dan nukleus

arkuata dari hipotalamus.7

Anatomi

Neuron dopaminergik membentuk dopamin neurotransmitter yang

berasal substantia nigra pars kompakta, daerah tegmental ventral (VTA), dan

hipotalamus. Akson ini proyek ke daerah-daerah besar dari otak melalui

empat jalur utama:

Jalur mesokortikal menghubungkan daerah tegmental ventral lobus frontal

korteks pre-frontal. Neuron dengan somas di wilayah akson ventral

tegmental proyek ke korteks pre-frontal.

Jalur mesolimbik membawa dopamin dari daerah tegmental ventral ke

nukleus akumbens melalui amigdala dan hipokampus. Para somas neuron

proyek berada di daerah tegmental ventral.

Jalur nigrostriatal berjalan dari subtansia nigra ke neostriatum. Somas

dalam substantia nigra proyek akson ke dalam nukleus kaudatus dan

putamen. Jalur ini terlibat dalam loop motor ganglia basal.

Jalur tuberoinfundibular ialah dari hipotalamus ke kelenjar dopamin.

Persarafan ini menjelaskan banyak efek dari mengaktifkan sistem

dopamin. Sebagai contoh, jalur mesolimbik menghubungkan VTA dan

nukleus akumbens; keduanya pusat sistem otak yang memberi imbalan.

Gerakan

Melalui reseptor dopamine, D 1-5, dopamin mengurangi pengaruh dari

jalur tidak langsung, dan meningkatkan tindakan jalur langsung dalam ganglia

basal. Kurangnya biosintesis dopamin dalam neuron dopaminergik dapat

5

menyebabkan penyakit Parkinson, di mana seseorang kehilangan kemampuan

untuk mengeksekusi halus, gerakan terkontrol.

Kognisi dan korteks frontal

Di lobus frontal, dopamin mengontrol arus informasi dari daerah lain

di otak. Gangguan dopamin di wilayah otak dapat menyebabkan penurunan

fungsi neurokognitif, terutama memori, perhatian, dan pemecahan masalah.

Berkurangnya konsentrasi dopamin di korteks prefrontal diperkirakan akan

memberikan kontribusi terhadap gangguan defisit perhatian. Telah ditemukan

bahwa reseptor D1 serta reseptor D4 bertanggung jawab atas efek kognitif-

meningkatkan dopamin. Oleh itu, obat anti-psikotik bertindak sebagai

antagonis dopamin dapat digunakan dalam pengobatan gejala positif

skizofrenia, meskipun, yang lebih dulu disebut “tipikal” antipsikotik yang

paling sering bertindak pada reseptor D2, sedangkan obat atipikal juga

bertindak pada reseptor D1, D3 dan D4.

Mengatur sekresi prolaktin

Dopamin adalah neuroendokrin penghambat utama yang menghambat

sekresi prolaktin dari kelenjar hipofisis anterior. Dopamin dihasilkan oleh

neuron dalam nukleus arkuata hipotalamus yang kemudiannya dikeluarkan ke

pembuluh darah hipotalamo-hipofisial median eminence, yang kemudiannya

masuk ke kelenjar pituitary. Sel-sel lactotrope yang menghasilkan prolaktin,

dalam ketiadaan dopamin, akan mensekresi prolaktin terus menerus. Dalam

hal ini, dopamine berfungsi untuk menghambat sekresi prolaktin. Dengan

demikian, dalam konteks mengatur sekresi prolaktin, dopamin kadang-kadang

disebut faktor penghambat prolaktin (PIF),-hormon penghambat

prolaktin (PIH), atau prolaktostatin.

6

Motivasi dan kesenangan

Dopamin ini umumnya terkait dengan sistem kesenangan otak,

memberikan perasaan senang dan sumber motivasi seseorang secara proaktif

untuk melakukan kegiatan tertentu. Dopamin dilepaskan (terutama dari daerah

seperti nukleus akumbens dan korteks prefrontal) yang mana secara alami

bertanggungjawab terhadap pengalaman berharga seperti makanan, seks, obat-

obatan, dan netral rangsangan yang menjadi terkait dengan mereka. Studi

terbaru menunjukkan bahwa agresi juga dapat merangsang pelepasan dopamin

dengan cara ini. Teori ini sering dibahas dalam obat-obatan seperti kokain,

nikotin, dan amfetamin, yang secara langsung atau tidak langsung

mengakibatkan peningkatan dopamin di jalur imbalan mesolimbik otak, dan

dalam kaitannya dengan teori neurobiologis dari kecanduan kimia (tidak harus

bingung dengan ketergantungan psikologis), dengan alasan bahwa jalur

dopamin patologis ini akan terubah pada orang yang kecanduan.

Inhibisi ambilan kembali (reuptake), ekspulsi

Kokain dan amfetamin menghambat pengambilan kembali(reuptake)

dopamin, namun mekanisme aksinya berbeda. Kokain adalah pemblokir

transporter dopamin yang kompetitif menghambat penyerapan dopamin untuk

meningkatkan waktu paruh dopamin dan menambah jumlah bilangan dopamin

(peningkatan sampai 150 persen) dalam parameter neurotransmitter dopamin.

Seperti kokain, amfetamin meningkatkan konsentrasi dopamindi celah

sinaptik, tetapi dengan mekanisme yang berbeda. Amfetamin adalah serupa

dalam struktur seperti dopamin, dan sehingga bisa masuk ke tombol terminal

neuron presinaptik melalui pengangkut dopamin serta bisa juga menyebar

melalui membran saraf secara langsung. Dengan masuk ke dalam neuron

presinaptik, amfetamin memaksa keluar molekul dopamin dari vesikula

7

penyimpanan dan mengusir mereka ke celah sinapsis dengan membuat kerja

pengangkut dopamin secara terbalik.

Dopamin, belajar dan mencari penghargaan

Efek dari obat yang mengurangi kadar dopamin pada manusia

Opioid dan transmisi cannabioid

Sosialitas

Pengolahan rasa sakit

Gangguan perilaku

Inhibisi laten dan dorongan kreatif

Pengendalian mual muntah

Psikosis

VI. Hipotesis dopamin dari skizofrenia

Hipotesis dopamin pada skizofrenia adalah yang paling berkembang

dari berbagai hipotesis, dan merupakan dasar dari banyak terapi obat yang

rasional. Beberapa bukti yang terkait menunjukkan bahwa aktifitas

dopaminergik yang berlebihan dapat mempengaruhi penyakit tersebut :

(1) Kebanyakan obat-obat antipsikosis menyekat reseptor D2

pascasinaps di dalam sistem saraf pusat, terutama di sistem mesolimbik

frontal

(2) Obat-obat yang meningkatkan aktifitas dopaminergik, seperti

levodopa (suatu prekursor), amfetamin (pelepas dopamin), atau apomorfin

8

(suatu agonis reseptor dopamin langsung), baik yang dapat mengakibatkan

skizofrenia atau psikosis pada beberapa pasien.

(3) Densitas reseptor dopamin telah terbukti, postmortem, meningkat

di otak pasien skizofrenia yang belum pernah dirawat dengan obat-obat

antipsikosis

(4) Positron emission tomography (PET) menunjukkan peningkatan

densitas reseptor dopamin pada pasien skizofrenia yang dirawat atau yang

tidak dirawat, saat dibandingkan dengan hasil pemeriksaan PET pada orang

yang tidak menderita skizofrenia

(5) Perawatan yang berhasil pada pasien skizofrenia telah terbukti

mengubah jumlah homovanilic acid (HVA), suatu metabolit dopamin, di

cairan serebrospinal, plasma, dan urin.

Bagaimanapun juga, hipotesis dopamin ini masih jauh dari sempurna.

Apabila, ketidaknormalan fisiologis dopamine sepenuhnya mempengaruhi

patogenesis skizofrenia, obat-obat antipsikosis akan lebih bermanfaat dalam

pengobatan pasien- tetapi obat-obat tersebut tidak begitu efektif bagi

kebanyakan pasien dan tidak efektif sama sekali bagi beberapa pasien.

Bahkan, antagonis reseptor NMDA seperti phencyclidine pada saat diberikan

kepada orang-orang yang non-psikosis, dapat menimbulkan gejala-gejala

“mirip skizofrenia” daripada agonis dopamin. Adanya pengklonan (cloning)

terbaru dan karakteristik tipe multiple reseptor dopamin memungkinkan

diadakannya uji langsung terhadap hipotesis dopamin yaitu mengembangkan

obat-obat yang selektif terhadap tiap-tiap tipe reseptor. Antipsikosis

tradisional dapat mengikat D2 50 kali lebih kuat daripada reseptor D1 atau

D3. sampai sekarang, usaha utama pengembangan obat adalah untuk

menemukan obat yang lebih poten dan lebih selektif dalam menyakat reseptor

D2. Fakta yang menunjukkan bahwa beberapa obat antipsikosis mempunyai

dampak lebih sedikit terhadap reseptor D2 dan belum efektif dalam terapi

9

untuk skizofrenia, perhatian dialihkan ke peranan reseptor dopamin yang lain

dan kepada reseptor non-dopamine khusunya subtype reseptor serotonin yang

dapat memediasi efek-efek sinergistik atau melindungi dari konsekuensi

ekstrapiramidal dari antagonisme D2. Sebagai hasil pertimbangan ini, arah

penelitian telah berubah ke fokus yang lebih besar tentang komponen yang

mungkin aktif bekerja pada beberapa sistem reseptor-transmitter. Harapan

yang terbesar yaitu untuk menghasilkan obat-obatan dengan tingkat efisiensi

yang lebih tinggi dan sedikit menimbulkan efek yang tak diinginkan,

khususnya toksisitas ekstrapiramidal.8

VII. Teori jalur dopamin yang berpengaruh dalam skizofrenia

Mesokortikal dopamin pathways.

Hipoaktivitas dari daerah ini menyebabkan simptom negatif dan gangguan

kognitif.

Simptom negative dan kognitif disebabkan terjadi penurunan dopamine di

jalur mesokortikal terutama pada daerah dorsolateral prefrontal korteks.

Defisit behavioral yang dinyatakan dalam suatu simptom negatif berupa

penurunan aktivitas motorik. Aktivitas yang berlebihan dari system

glutamat yang bersifat eksitotoksik pada system saraf (burn out) yang

kemudian berlanjut menjadi suatu proses degenerasi di mesokortikal jalur

dopamin. Ini akan memperberat simptom negatif dan meningkatkan defisit

yang telah terjadi pada penderita skizofrenia.

Penurunan dopamine di mesokortikal dopamine pathway dapat terjadi

secara primer maupun sekunder. Penurunan sekunder terjadi melalui

inhibisi dopamine yang berlebihan pada jalur ini atau melalui blockade

antipsikotik terhadap reseptor D2.

10

Peningkatan dopamin pada mesokortikal dopamine pathway dapat

memperbaiki simptom negatif atau mungkin juga simptom kognitif.

Keadaan ini akan menjadi suatu dilemma karena peningkatan dopamin di

jalur mesolimbik akan meningkatkan simptom positif, sementara

penurunan dopamine di jalur mesokortikal akan meningkatkan simptom

negatif dan kognitif.

Hal tersebut dapat diatasi dengan pemberian obat antipsikotik atipikal

(antipsikotik generasi kedua) pada penderita skizofrenia. Antipsikotik

jalur kedua menyebabkan dopamine di jalur mesolimbik menurun tetapi

dopamin yang berada di jalur mesokorteks meningkat.

.

Mesolimbik dopamin pathways.

Hiperaktivitas dari daerah ini menyebabkan simptom positif dari

skizofrenia.

Jalur ini berperan penting pada emosional, perilaku khususnya halusinasi

pendengaran, waham dan gangguan pikiran. Psikostimulan seperti

amfetamin dan kokain dapat menyebabkan peningkatan dari dopamin

melalui pelepasan dopamine pada jalur ini sehingga hal ini menyebabkan

terjadinya simptom positif dan menimbulkan psikosis paranoid jika

pemberian zat ini dilakukan secara berulang.

Antipsikotik bekerja melalui blockade reseptor dopamine khususnya

reseptor D2 sehingga simptom positif dapat menurun atau menghilang.

Hipotesis hiperaktif mesolimbik dopamine pathways menyebabkan

simptom positif psikotik meningkat. Keadaan ini dapat merupakan bagian

dari skizofrenia, atau psikosis yang disebabkan oleh zat, mania, depresi

tau demensia.

Hiperaktivitas mesolimbik dopamin pathways mempunyai peranan dalam

simptom agresivitas dan hostilitas pada penderita skizofrenia terutama bila

terjadi penyimpangan control serotonergik dari dopamin.

11

Nukleus akumbens adalah bagian dari sistem limbik yang mempunyai

peranan untuk mempengaruhi perilaku, seperti pleasurable sensation

(sensasi yang menyenangkan), powerful euphoria pada individu yang

memiliki waham, halusinasi serta pengguna zat.

Mesolimbik dopamin pathways selain dapat menyebabkan simptom

positif , juga mempunyai peranan dalam pleasure, reward dan reinforcing

behavior. Pada kasus penyalahgunaan zat dapat menimbulkan

ketergantungan karena terjadi aksi di jalur ini.9

VIII. Lain-lain jalur penting dopamin yang dipengaruhi neuroleptik.

Tuberoinfundibular dopamin pathways.

Berperan dalam mengkontrol sekresi prolaktin. Diblokir oleh neuroleptik,

menyebabkan hiper-prolaktinemia.

Penurunan aktivitas prolaktin setelah melahirkan berhubungan dengan

peningkatan jumlah prolaktin pada air susu ibu (ASI).

Peningkatan level prolaktin antara lain karena terjadinya gangguan dari

fungsi tuberoinfundibular dopamin pathways yang disebabkan oleh lesi

atau pemakaian obat-obat antipsikotik.

Manifestasi klinis akibat peningkatan level prolaktin dapat berupa

galaktorea (sekresi ASI), amenorea, atau disfungsi seksual. Hal ini sering

terjadi selama atau setelah pemberian obat antipsikotik.

Nigrostriatal dopamin pathways.

Jalur yang bertanggungjawab dalam gerakan motorik. Diblokir oleh

neuroleptik, menyebabkan efek samping ekstrapiramidal.

Penurunan dopamin pada nigrostriatal dopamine pathways dapat

menyebabkan gangguan pergerakan seprti yang ditemukan pada penyakit

Parkinson, yaitu rigiditas, akinesia, atau bradikinesia (pergerakan

berkurang atau pergerakan melambat) dan tremor.

12

Penurunan dopamine di daerah basal ganglia dapat menyebabkan akatisia

( a tipe of restlessness) dan distonia (twisting movement/pergerakan kaku)

khususnya pada bagian wajah dan leher.

Gangguan pergerakan dapat juga diakibat oelh blockade reseptor D2 oleh

obat yang bekerja pada reseptor tersebut, seperti halnya pada obat-obat

antipsikotik generasi pertama contohnya antara lain haloperidol.

Hiperaktivitas atau peningkatan dopamin pada nigrostriatal dopamine

pathways mendasari terjadinya gangguan pergerakan hiperkinetik seperti

chorea, dyskinesia dan tics.

Terjadinya blockade yang lama pada reseptor D2 di nigrostriatal dopamine

pathways menyebabkan timbulnya gangguan pergerakan seperti tardive

dyskinesia.9

13

IX. Kesimpulan

Dopamin adalah salah satu zat kimia dalam otak pelbagai jenis hewan

vertebrata dan invertebrata, sejenis neurotransmitter, dan merupakan perantara

bagi biosintesis hormon adrenalin dan noradrenalin. Dopamin juga adalah satu

hormon yang dihasilkan di Hipotalamus. Fungsi utamanya sebagai hormon

adalah menghambat pelepasan prolaktin dari kelenjar hipofisis.2

Penyebab pasti dari skizofrenia belum diketahui namun hipotesis

dopamin adalah hipotesis yang paling berkembang dari berbagai hipotesis.

Pada penderita skizofrenia, produksi neurotransmitter dopamin berlebihan,

sedangkan kadar dopamin tersebut berperan penting pada perasaan senang dan

pengalaman mood yang berbeda. Bila kadar dopamin tidak seimbang,

berlebihan atau berkurangan penderita dapat mengalami gejala positif dan

gejala negatif seperti yang disebutkan di atas. Berkurangnya dopamin pada

jalur mesokortikal dapat menyebabkan simptom negatif dan gangguan

kognitif. Manakala, meningkatnya dopamin pada jalur mesolimbik dapat

menimbulkan simptom positif dari skizofrenia.9, 10

14

DAFTAR PUSTAKA

1. http://www.psikomedia.com/article/pdf?id=1006

2. http://id.wikipedia.org/wiki/Dopamin

3. http://ghendoest.blogspot.com/2010/07/farmakoterapi-skizofrenia.html

4. http://www.news-medical.net/health/Dopamine-Biochemistry.aspx

5. Kaplan and Sadock, Sinopsis Psikiatri ; Binarupa Aksara Publisher; 2010

6. http://cetrione.blogspot.com/2008/05/farmakoterapi-skizofrenia.html

7. http://www.news-medical.net/health/Dopamine-Functions.aspx

8. Bertram G. Katzung, M.D., Ph. D.; Farmakologi Dasar Dan Klinik; Penerbit

Salemba Medika; 2002

9. Benhard Rudyanto Sinaga, Skizofrenia & Diagnosis Banding; Balai Penerbit

FKUI Jakarta; 2007

10. http://astaqauliyah.com/2007/02/sekilas-tentang-skizofrenia/

15

16