118068453 patogenesis dan patofisiologi diabetes melitus

7/22/2019 118068453 Patogenesis Dan Patofisiologi Diabetes Melitus

1/10

I Wayan Sumaryana Patogenesis dan Patofisiologi Diabetes Melitus | 1

PATOGENESIS DAN PATOFISIOLOGI DIABETES MELITUS

I. DIABETES MELITUS TIPE 1DM tipe 1 berkembang

sebagai akibat dari faktor

genetik, lingkungan, dan faktor

imunologi yang menghancur-

kan sel-sel pancreas. Gejala

DM tidak akan muncul pada

seorang individu hingga

80% sel pankreas

dihancurkan.1 Umumnya

berkembang dari masa anak

anak dan berma-nifestasi saat

remaja yang kemudian

berprogres seiring

bertambahnya umur (Gambar

A-1). DM tipe ini sangat ber-gantung dengan terapi insulin karena jika tidak

mendapatkan insulin penderita akan mengalami komplikasi metabolik serius berupa

ketoasidosis dan koma.

A. Faktor GenetikBerdasarkan studi yang ada didapatkan berbagai gen yang dapat memicu

timbulnya DM tipe 1. Gen yang paling berpengaruh adalah lokus HLA pada

kromosom 6p21 yaitu sekitar 50% penderita DM tipe 1 memiliki HLA-DR3 atau

HLA-DR4 haplotype. Beberapa gen non-HLA yang dapat memicu timbulnya DM

tipe 1 adalah insulin dengan variable number of tandem repeats(VNTRs) pada

region promoter. Polimorfisme dari CTLA4 dan PTPN22 menganggu fungsi

aktivitasnya sebagai inhibitor respon sel T dapat memicu proses autoimun pada

DM tipe 1.

B. Faktor AutoimmunitasDi antara sekian banyak jenis sel pankreas, hanya sel yang dihancurkan

oleh sistem imun. Walaupun demikian tipe sel islet lain seperti sel yang

memproduksi glukagon, sel yang memproduksi somatostatin, dan sel PP yang


2/10


memproduksi polipeptida pankreas, masih berfungsi. Terlebih lagi, secara

embriologi sel-sel islet lain tersebut mirip dengan sel dan juga

mengekspresikan protein yang sebagian besar sama dengan sel . Sel peka

terhadap efek toksik dari beberapa sitokin seperti Tumor Necrosis Factor (TNF ), interferon , dan interleukin 1 (IL-1). Mekanisme dari proses kematian

sel belum diketahui dengan pasti, namun proses ini dipengaruhi oleh

pembentukkan metabolitnitric oxide(NO), apoptosis, dan sitotoksisitas dari sel

T CD8+.

Dasar dari abnormalitas imun pada DM tipe 1 adalah kegagalan dari self-

tolerance sel T. Kegagalan toleransi ini dapat disebabkan oleh defek delesi

klonal pada sel T self-reactive pada timus, defek pada fungsi regulator atau

resistensi sel T efektor terhadap supresi sel regulator. Hal hal tersebut

membuat sel T autoreaktif bertahan dan siap untuk berespon terhadap self-

antigens. Aktivasi awal dari sel tersebut terjadi pada nodus limfe peripankreatik

sebagai respon terhadap antigen yang dilepaskan dari sel Pulau Langerhans

yang rusak. Sel T yang teraktivasi bergerak ke pancreas merusak sel .

Populasi sel T yang dapat menyebabkan kerusakan tersebut adalah TH1 cells

(merusak dengan mensekresi sitokin = including IFN- and TNF) dan CD8+

CTLs.

Sel islet pankreas yang menjadi target autoimun antara lain adalah Islet

cell autoantibodies (ICA) yang merupakan suatu komposisi dari beberapa

antibodi yang spesifik pada molekul sel islet pankreas seperti insulin, glutamic

acid decarboxylase (GAD), ICA-512/IA-2 (homolog tirosin-fosfatase), dan

phogrin (protein granul yang mensekresi insulin). Sehingga antigen tersebut

merupakan marker dari proses autoimun DM tipe 1.

C. Faktor LingkunganBerbagai faktor lingkungan sering dikaitkan dengan DM, namun tidak

satupun pernah terbukti benar-benar berpengaruh. Faktor yang diduga memicu

DM antara lain meliputi virus (coxsackie B, mumps, cytomegalovirus dan

rubella). Terdapat 3 hipotesis yang menjelaskan bagaimana virus dapat

menimbulkan DM tipe 1 :1. Akibat infeksi virus inflamasi serta kerusakan sel Pulau Langerhans

pelepasan antigen sel dan aktivasi sel T autoreaktif


3/10


2. Virus memproduksi protein yang mirip dengan antigen sel sehinggamemicu respon imun yang juga beraksi dengan sel pada pancreas

3. Infeksi virus terdahulu yang menetap pada jaringan Pankreas kemudianterjadi reinfeksi dengan virus yang sama yang memiliki epitop antigenicyang sama memicu respon imun pada sel Pulau Langerhans

Dari ketiga hipotesis tersebut belum ada yang dapat menjelaskan secara

pasti pathogenesis infeksi virus terhadap timbulnya DM tipe 1. Vaksinasi pada

anak tidak ada hubungannya dengan timbulnya DM tipe 1.2 Faktor lain yang

dapat memicu DM tipe 1 adalah protein susu bovine dan komponen nitrosurea.

II. DIABETES MELITUS TIPE 2Resistensi insulin dan sekresi insulin yang tidak normal menjadi kunci dari

berkembangnya DM tipe 2. Obesitas, terutama tipe sentral, sering ditemukan pada

penderita DM tipe 2. Pada tahap awal, toleransi glukosa hampir normal karena sel-sel

B pankreas mengkompensasi dengan meningkatkan produksi insulin. Ketika

resistensi insulin dan hiperinsulinemia kompensatorik terus terjadi, pankreas tidak

mampu mempertahankan keadaan hiperinsulinemia tersebut. Akibatnya, terjadi

gangguan toleransi glukosa, yang ditandai dengan peningkatan glukosa darah setelah

makan. Setelah itu, penurunan sekresi insulin dan peningkatan produksi glukosa hati

berlanjut pada diabetes berat dengan hiperglikemia saat puasa dan kegagalan sel

beta.

Berdasarkan studi terbaru dikatakan bahwa dalam timbulnya DM tipe 2

terdapat pengaruh faktor genetik yaitu transcription factor 7like-2 (TCF7L2) pada

kromosom 10q yang mengkode faktor transkripsi pada WNT signaling pathway.

Berbeda dengan DM tipe 1 penyakit ini tidak berhubungan dengan gen yang

mengatur toleransi dan regulasi imun seperti HLA, CTLA4, dll.

Ada 4 karakteristik penyebab DM tipe 2, yaitu resistensi insulin, berkurangnya

sekresi insulin, dan meningkatnya produksi glukosa hati, dan metabolisme lemak

yang abnormal.

A. Resistensi Insulin


4/10


Resistensi insulin adalah resistensi terhadap efek insulin pada uptake,

metabolisme, dan penyimpanan glukosa. Hal tersebut dapat terjadi akibat defek

genetik dan obesitas. Menurunnya kemampuan insulin untuk berfungsi dengan

efektif pada jaringan perifer merupakan gambaran DM tipe 2.Mekanisme resistensi insulin umumnya disebabkan oleh gangguan

pascareseptor insulin. Polimorfisme pada IRS-1 (Gambar B-1) berhubungan

dengan intoleransi glukosa dan meningkatkan kemungkinan bahwa

polimorfisme dari berbagai molekul pascareseptor dapat berkombinasi dan

memunculkan keadaan yang resisten terhadap insulin. Resistensi insulin terjadi

akibat gangguan persinyalan PI-3-kinase yang mengurangi translokasi glucose

transporter(GLUT) 4 ke membran plasma.

Gambar B-1 : mekanisme kerja insulin

Ada 3 hal yang berperan dalam resistensi insulin terkait obesitas, yaitu:

1. Asam lemak bebas (free fatty acids/FFA)2. Peningkatan trigliserida intraselular dan produk metabolisme asam lemak

menurunkan efek insulin yang berlanjut pada resistensi insulin.

3. Adipokin4. Leptin dan adiponektin meningkatkan kepekaan insulin, sedangkan

resistin meningkatkan resistensi insulin.


5/10


5. PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor gamma) dan TZD(thiazolidinediones)

PPAR merupakan reseptor intrasel yang meningkatkan kepekaan insulin.

TZD merupakan antioksidan (antidiabetik) yang mampu berikatan dengan

PPAR sehingga menurunkan resistensi insulin.

Gambar B-2. Hubungan Obesitas dengan Resistensi Insulin

Berikut ini merupakan table berisi hal hal yang dapat menurunkan

respon terhadap insulin:

Factors Reducing Response to InsulinPrereceptor inhibitors: Insulin antibodiesReceptor inhibitors:Insulin receptor autoantibodies

"Down-regulation" of receptors by hyperinsulinism:

Primary hyperinsulinism (B cell adenoma)


6/10


Hyperinsulinism, secondary to a postreceptor defect (obesity, Cushing's

syndrome, acromegaly, pregnancy) or prolonged hyperglycemia (diabetes

mellitus, post-glucose tolerance test)

Postreceptor influences:Poor responsiveness of principal target organs: obesity, hepatic disease,

muscle inactivity

Hormonal excess: glucocorticoids, growth hormone, oral contraceptive

agents, progesterone, human chorionic somatomammotropin,

catecholamines, thyroxine

B. Gangguan Sekresi InsulinSekresi insulin

dan sensitivitasnya

saling berhubungan.

Pada DM tipe 2,

sekresi insulin

meningkat sebagai

respon terhadap

resistensi insulin

untuk memperta-

hankan toleransi

glukosa. Namun,

lama kelamaan sel

beta kelelahan

mem-produksi

insulin sehingga

terjadi kegagalan sel

Gambar B-3).

Gambar B-3. Progres Timbulnya DMKegagalan sel ini tidak terjadi pada semua penderita DM tipe 2 sehingga

diduga ada pengaruh faktor intrinsik berupa faktor genetik yaitu gen

diabetogenik TCF7L2.2

Polipeptida amiloid pada pulau Langerhans (amilin)disekresikan oleh sel beta dan membentuk deposit fibriler amiloid pada


7/10


pankreas penderita DM tipe 2 jangka panjang. Diduga bahwa amiloid ini

bersifat sitotoksik terhadap sel sehingga massa sel berkurang. Dapat

disimpulkan bahwa disfungsi yang terjadi dapat bersifat kualitatif (sel beta

tidak mampu mempertahankan hiperinsulinemia) atau kuantitatif (populasi selbeta berkurang). Kedua hal tersebut dapat disebabkan oleh toksisitas glukosa

dan lipotoksisitas.

C. Peningkatan Produksi Glukosa HatiKetika tubuh semakin resisten terhadap insulin, kadar gula darah yang

tinggi akan memaksa tubuh mensekresikan insulin secara terus menerus ke

dalam sirkulasi darah (hiperinsulinemia). Pada keadaan normal, seharusnya hal

ini dapat membuat glukosa dikonversi menjadi glikogen dan kolesterol. Akan

tetapi, pada pasien DM yang resisten terhadap insulin, hal ini tidak terjadi dan

sebaliknya ketiadaan respon terhadap insulin mengakibatkan hati terus

menerus memproduksi glukosa (glukoneogenesis). Hal ini pada akhirnya akan

berujung pada terjadinya hiperglikemia. Produksi gula hati baru akan terus

meningkat akibat terjadinya ketidaknormalan sekresi insulin dan munculnya

resistensi insulin di otot rangka.D. Abnormalitas Metabolik

1. Abnormalitas metabolisme otot dan lemakResistensi insulin bersifat relatif karena hiperinsulinemia dapat

menormalkan kadar gula darah. Akibat resistensi insulin, penggunaan

glukosa oleh jaringan sensitif insulin berkurang, sedangkan hepatic

glucose outputbertambah sehingga menyebabkan hiperglikemia.

Akumulasi lipid dalam serat otot rangka, yang mengganggu

fosforilasi oksidatif dan penurunan produksi ATP mitokondria yang

dirangsang insulin, menghasilkan reactive oxygen species (ROS), seperti

lipid peroksida. Peningkatan massa adiposit meningkatkan kadar asam

lemak bebas dan produk adiposit lainnya. Selain mengatur berat badan,

nafsu makan, dan energy expenditure, adipokin mengatur sensitivitas

insulin. Peningkatan produksi asam lemak bebas dan beberapa adipokin

menyebabkan resistensi insulin pada otot rangka dan hati. Misalnya, asam


8/10


lemak bebas mengurangi penggunaan glukosa pada otot rangka,

merangsang produksi glukosa dari hati, dan mengganggu fungsi sel beta.

Di sisi lain, produksi adiponektin berkurang pada obesitas dan

menyebabkan resistensi insulin hepatik. Adiponektin memegang perananpenting dalam resistensi insulin yang dihubungkan dengan struktur

molekul dan mekanisme kerjanya yaitu menurunkan kandungan

trigliserida, mengaktivasi PPAR- dan AMP-Kinase. Kadar adponektin

yang rendah merupakan salah satu faktor risiko dan prediktor terjadinya

diabetes melitus tipe 2. Selain itu, beberapa produk adiposit dan adipokin

merangsang inflamasi sehingga terjadi peningkatan IL-6 dan C-reactive

proteinpada DM tipe 2.

2. Peningkatan produksi glukosa dan lipid hatiPada DM tipe 2, resistensi insulin pada hati menggambarkan

kegagalan hiperinsulinemia untuk menekan glukoneogenesis sehingga

terjadi hiperglikemia saat puasa dan penurunan penyimpanan glikogen

hati setelah makan.1 Peningkatan produksi glukosa hati terjadi pada tahap

awal diabetes, setelah terjadi abnormalitas sekresi insulin dan resistensi

insulin pada otot rangka. Akibatnya, banyak asam lemak bebas keluar dari

adiposit sehingga terjadi peningkatan sintesis lipid (VLDL dan

trigliserida) dalam hepatosit. Penyimpanan lipid (steatosis) dalam hati

dapat berlanjut pada penyakit perlemakan hati nonalkoholik dan

abnormalitas fungsi hati. Selain itu, keadaan tersebut menyebabkan

dislipidemia pada penderita DM tipe 2, yaitu peningkatan trigliserida,

peningkatan LDL, dan penurunan HDL.

III. RINGKASAN DM 1 VS DM 2Type 1 Diabetes Mellitus Type 2 Diabetes Mellitus

CLINICALOnset: usually childhood and

adolescence

Onset: usually adult; increasing incidence in

childhood and adolescence

Normal weight or weight loss

preceding diagnosis

Vast majority are obese (80%)


9/10


Progressive decrease in insulin

levels

Increased blood insulin (early); normal or

moderate decrease in insulin (late)

Circulating islet autoantibodies

(anti-insulin, anti-GAD, anti-ICA512)

No islet auto-antibodies

Diabetic ketoacidosis in absence of

insulin therapy

Nonketotic hyperosmolar coma more

common

GENETICSMajor linkage to MHC class I and II

genes; also linked to

polymorphisms in CTLA4 andPTPN22, and insulin gene VNTRs

No HLA linkage; linkage to candidate

diabetogenic and obesity-related genes

(TCF7L2, PPARG, FTO, etc.)

PATHOGENESISDysfunction in regulatory T cells

(Tregs) leading to breakdown in

self-tolerance to islet auto-antigens

Insulin resistance in peripheral tissues,

failure of compensation by -cells

Multiple obesity-associated factors

(circulating nonesterified fatty acids,

inflammatory mediators, adipocytokines)linked to pathogenesis of insulin resistance

PATHOLOGYInsulitis (inflammatory infiltrate of

T cells and macrophages)

No insulitis; amyloid deposition in islets

-cell depletion, islet atrophy Mild -cell depletion

DAFTAR PUSTAKA1. Fauci, et al. Harrison's : Principles of Internal Medicine. 17th edition. USA :

McGraw-Hill, inc.,2008.

2. Maitra A, Abbas AK. The endocrine system. Robbins and Cotran Pathologic Basis

of Disease. Edisi ke-7. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2005.

3. Umar H, Adam J. Low Adiponectin Levels and The Risk of Type 2 Diabetes

Mellitus. The Indonesian Journal of Medical Science Volume 2. 2009 Januari (1) :

56-60.


10/10


4. German MS, Masharani U. Pancreatic hormones and diabetes mellitus. Greenspans

basic and clinical endocrinology. Edisi ke-8. USA: The McGraw-Hill Companies,

Inc.; 2007.

118068453 patogenesis dan patofisiologi diabetes melitus

Documents