patofisiologi diabetes melitus

Upload: ginacool

Post on 14-Oct-2015

24 views

Category:

Documents


1 download

DESCRIPTION

ini tentang makalah ya

TRANSCRIPT

PANKREASManusia memiliki empat jenis sel : sel A (alfa), B (beta), D (delta), dan F. Sel A mensekresikan glukagon, sel B mensekresikan insulin, sel D mensekresikan somastostatin, dan sel F mensekresikan polipeptida pankreas. Sel B yang merupakan sel terbanyak dan membentuk 60-70% sel dalam pulau langerhans, umumnya terletak di bagian tengah pulau. Sel-sel ini cenderung dikelilingi oleh sel A yang membentuk 20% dari sel menjadi beberapa jenis bergantung pada sifat pewarnaan dan morfologinya. Pada Pankreas merupakan suatu organ berupa kelenjar dengan panjang dan tebal sekitar 12,5 cm dan tebal + 2,5 cm. Pankreas terbentang dari atas sampai ke lengkungan besar dari perut dan biasanya dihubungkan oleh dua saluran ke duodenum (usus 12 jari). Organ ini dapat diklasifikasikan ke dalam dua bagian yaitu kelenjar endokrin dan eksokrin. Pankreas terdiri dari :a.Kepala pankreasMerupakan bagian yang paling lebar, terletak di sebelah kanan rongga abdomen dan di dalam lekukan duodenum dan yang praktis melingkarinya.b.Badan pankreasMerupakan bagian utama pada organ itu dan letaknya di belakang lambung dan di depanvertebra lumbalis pertama.c.Ekor pankreasMerupakan bagian yang runcing di sebelah kiri dan yang sebenarnya menyentuh limpa. Pada pankreas terdapat dua saluran yang mengalirkan hasil sekresi pankreas ke dalam duodenum :Ductus Wirsung, yang bersatu dengan duktus choledukus, kemudian masuk ke dalam duodenum melalui sphincter oddi. Ductus Sartorini, yang lebih kecil langsung masuk ke dalam duodenum di sebelah atas sphincter oddi. Saluran ini memberi petunjuk dari pankreas dan mengosongkan duodenum sekitar 2,5 cm di atas ampulla hepatopankreatik.Ada dua jaringan utama yang menyusun pankreas :Pulau LangerhansPulau Langerhans adalah kumpulan sel berbentuk ovoid, berukuran 76175 mm dan berdiameter 20 sampai 300 mikron tersebar di seluruh pankreas, walaupun lebih banyak ditemukan di ekor daripada kepala dan badan pankreas. Pulau-pulau ini menyusun 1-2% berat

1pankreas. Pada manusia terdapat 1-2 juta pulau. Masing-masing memiliki pasokan darah yang besar; dan darah dari pulau Langerhans, seperti darah dari saluran cerna tetapi tidak seperti darah dari organ endokrin lain, mengalir ke vena hepatika. Sel-sel dalam pulau dapat dibagi total, serta sel D dan F yang lebih jarang ditemukan. Pulau-pulau yang kaya akan sel A secara embriologis berasal dari tonjolan pankreas dorsal, dan pulau yang kaya akan sel F berasal dari tonjolan pankreas ventral. Kedua tonjolan ini berasal dari tempat yang berbeda di duodenum.Granula sel B adalah paket-paket insulin dalam sitoplasma sel. Di dalam sel B molekul insulin membentuk polimer dan juga berikatan dengan seng. Perbedaan dalam bentuk paket mungkin disebabkan perbedaan ukuran agregat seng atau polimer insulin. Granula A yang mengandung glukagon berbentuk relatif seragam dari spesies ke spesies. Sel D juga mengandung banyak granula yang relatif homogen.Sel beta yang ada di pulau langerhans memproduksi hormon insulin yang berperan dalam menurunkan kadar glukosa darah dan secara fisiologi memiliki peranan yang berlawanan dengan glukosa. Insulin menurunkan kadar gula darah dengan beberapa cara. Insulin mempercepat transportasi glukosa dari darah ke dalam sel, khususnya serabut otot rangka glukosa masuk ke dalam sel tergantung dari keberadaan reseptor insulin yang ada di permukaan sel target. Insulin juga mempercepat perubahan glukosa menjadi glikogen, menurunkan glycogenolysis dan gluconeogenesis, menstimulasi perubahan glukosa atau zat gizi lainnya ke dalam asam lemak (lipogenesis), dan membantu menstimulasi sintesis protein.Pengaturan sekresi insulin seperti sekresi glukagon yaitu langsung ditentukan oleh kadar gula dalam darah dan berdasarkan dari mekanisme umpan balik (feed back negative system). Bagaimana pun hormon lainnya secara tidak langsung juga dapat mempengaruhi produksi insulin. Sebagai contoh hormon pertumbuhan manusia (HGH) meningkatkan kadar glukosa darah dan meningkatnya kadar glukosa mengerakkan (menyebabkan) sekresi insulin. Hormon adrenocorticotropi (ACTH) yang distimulasi oleh sekresi glukocortikoid menghasilkan hyperglikemia dan secara tidak langsung juga menstimulasi pelepasan insulin. Peningkatankadar asam amino dalam darah menstimulasi pelepasan insulin. Hormon-hormon pencernaan seperti stomatch dan interstinal gastrin, sekretin, cholecystokinin (CCK) dan Gastric Inhibitory Peptide (GIP) juga menstimulasi sekresi insulin, GHIH (Somatostatin) menghalangi sekresi insulin.

2

FUNGSI EKSOKRIN PANKREASGetah pankreas mengandung enzim-enzim untuk pencernaan ketiga jenis makanan utama : protein, karbohidrat, dan lemak. Ia juga mengandung ion bikarbonat dalam jumlah besar, yang memegang peranan penting dalam menetralkan kimus asam yang dikeluarkan oleh lambung ke dalam duodenum.Enzim-enzim proteolitik adalah tripsin, kimotripsin, karboksipeptidase, ribonuklease, deoksiribonuklease. Tiga enzim petama memecahkan keseluruhan dan secara parsial protein yang dicernakan, sedangkan neklease memecahkan kedua jenis asam nukleat : asam ribonukleat dan deoksinukleat.Enzim pencernaan untuk karbohidrat adalah amilase pankreas, yang menghidrolisis pati, glikogen, dan sebagian besar karbohidrat lain kecuali selulosa untuk membentuk karbohidrat, sedangkan enzim-enzim untuk pencernaan lemak adalah lipase pankreas, yang menghidrolisis lemak netral menjadi gliserol, asam lemak dan kolesterol esterase, yang menyebabkan hidrolisis ester-ester kolesterol.Enzim-enzim proteolitik waktu disintesis dalam sel-sel pankreas berada dalam bentuk tidak aktif ; tripsinogen, kimotripsinogen, dan prokarboksipeptidase, yang semuanya secara enzimtik tidak aktif. Zat-zat ini hanya menjadi aktif setelah mereka disekresi ke dalam saluran cerna. Tripsinogen diaktifkan oleh suatu enzim yang dinamakan enterokinase, yang disekresi oleh mukosa usus ketike kimus mengadakan kontak dengan mukosa. Tripsinogen juga dapat diaktifkan oleh tripsin yang telah dibentuk. Kimotripsinogen diaktifkan oleh tripsin menjadi kimotripsin, dan prokarboksipeptidase diaktifkan dengan beberapa cara yang sama.

3Penting bagi enzim-enzim proteolitik getah pankreas tidak diaktifkan sampai mereka disekresi ke dalam usus halus, karena tripsin dan enzim-enzim lain akan mencernakan pankreas sendiri. Sel-sel yang sama, yang mensekresi enzim-enzim proteolitik ke dalam asinus pankreas serentak juga mensekresikan tripsin inhibitor. Zat ini disimpan dalam sitoplasma sl-sel kelenjar sekitar granula-granula enzim, dan mencegah pengaktifan tripsin di dalam sel sekretoris dan dalam asinus dan duktus pankreas.Bila pankreas rusak berat atau bila saluran terhambat, sjumlah besar sekret pankreas tertimbun dalam daerah yang rusak dari pankreas. Dalam keadaan ini, efek tripsin inhibitor kadang-kadang kewalahan, dan dalam keadaan ini sekret pankreas dengan cepat diaktifkan dan secara harfiah mencernakan seluruh pankreas dalam beberapa jam, menimbulkan keadaan yang dinamakan pankreatitis akuta. Hal ini sering menimbulkan kematian karena sering diikuti syok, dan bila tidak mematikan dapat mengakibatkan insufisiensi pankreas selama hidup.Enzim-enzim getah pankreas seluruhnya disekresi oleh asinus kelenjar pankreas. Namun dua unsur getah pankreas lainnya, air dan ion bikarbonat, terutama disekresi oleh sel-sel epitel duktulus-duktulus kecil yang terletak di depan asinus khusus yang berasal dari duktulus. Bila pankreas dirangsang untuk mengsekresi getah pankreas dalam jumlah besar yaitu air dan ion bikarbonat dalam jumlah besar konsentrasi ion bikarbonat dapat meningkat sampai 145 mEq/liter.

FUNGSI ENDOKRIN PANKREASTersebar di antara alveoli pankreas, terdapat kelompok-kelompok kecil sel epitelium yang jelas terpisah dan nyata. Kelompok ini adalah pulau-pulau kecil/ kepulauan Langerhans yang bersama-sama membentuk organ endokrin.Hormon-hormon yang dihasilkan :InsulinInsulin adalah suatu polipeptida yang mengandung dua rantai asam amino yang dihubungkan oleh jembatan disulfida. Terdapat perbedaan kecil dalam komposisi asam amino molekul dari satu spesies ke spesies lain. Perbedaan ini biasanya tidak cukup besar untuk dapat mempengaruhi aktivitas biologi suatu insulin pada spesies heterolog tetapi cukup besar untuk menyebabkan insulin bersifat antigenik. Insulin dibentuk di retikulum endoplasma sel B. Insulin kemudian dipindahkan ke aparatus golgi, tempat ia mengalami pengemasan dalam granula-granula berlapis membran. Granula-granula ini bergerak kedinding sel melalui suatu proses yang melibatkan mikrotubulus dan membrangranula berfusi dengan membran sel, mengeluarkan insulin ke eksterior melalui eksositosis. Insulin kemudian melintasi lamina basalis sel B serta kapiler dan endotel kapiler yang berpori mencapai aliran darah.Waktu paruh insulin dalam sirkulasi pada manusia adalah sekitar 5 menit. Insulin berikatan dengan reseptor insulin lalu mengalami internalisasi. Insulindirusak dalam endosom yang terbentuk melalui proses endositosis. Enzim utama yang berperan adalah insulin protease, suatu enzim di membran sel yang mengalami internalisasi bersama insulin.

4Efek faali insulin bersifat luas dan kompleks. Efek-efek tersebut biasanya dibagi menjadi efek cepat, menengah dan lambat.a.Efek cepat (detik)Peningkatan transpor glukosa, asam amino dan K+ ke dalam sel pekainsulin.b.Efek menengah (menit)Stimulasi sintesis protein, penghambatan pemecahan protein, pengaktifan glikogen sintetase dan enzim-enzim glikolitik, penghambatan fosforilase dan enzim-enzim glukoneogenik.c.Efek lambat (jam)Peningkatan mRNA enzim lipogenik dan enzim lain.Efek insulin pada berbagai jaringan:Jaringan:Efek:1. Jaringan AdiposaMeningkatkan masuknya glukosaMeningkatkan sintesis asam lemakMeningkatkan sintesis gliserol fospatMenungkatkan pengendapan trigliseridaMengaktifkan lipoprotein lipaseMenghambat lipase peka hormonMeningkatkan ambilan K+2. OtotMeningkatkan masuknya glukosaMeningkatkan sintesis glikogenMeningkatkan ambilan asam aminoMeningkatkan sintesis protein di ribosomMenurunkan katabolisme proteinMenurunkan pelepasanasam-asam amino glukoneogenikMeningkatkan ambilan ketonMeningkatkan ambilan K+3. HatiMenurunkan ketogenesisMeningkatkan sintesis protein

5Meningkatkan sintesis lemakMenurunkan pengeluaran glukosa akibat penurunan glukoneogenesis dan peningkatan sintesis glukosaUmumMeningkatkan pertumbuhan selPada orang normal, pankreas mempunyai kemampuan untuk menyesuaikan jumlah insulin yang dihasilkan dengan intake karbohidrat, tetapi pada penderita diabetes fungsi pengaturan ini hilang sama sekali.Pengaturan fisiologis kadar glukosa darah sebagian besar tergantung dari: Ekstraksi glukosa Sintesis glikogen, dan GlikogenesisSemua peristiwa di atas terjadi di dalam hati. Konsentrasi gula darah yang konstan perlu dipertahankan karena glukosa merupakan satu-satunya zat gizi yang dapat digunakan oleh otak, retina dan epitel germaninativum dalam jumlah cukup untuk menyuplai energi mereka sesuai dengan yang dibutuhkannya. Oleh karena itu, perlu mempertahankan konsentrasi glukosa darah pada kadar yang seimbang.Setelah masuk ke dalam tubuh, zat gula akan diedarkan ke seluruh sel tubuh melalui aliran darah. Kelebihan zat gula karena kurangnya aktivitas akan disimpan oleh tubuh. Bagi mereka yang kurang melakukan aktivitas seperti jarang berolahraga, kelebihan zat gula tersebut akan disimpan dalam bentuk lemak. Sedangkan bagi orang yang sering beraktivitas akan disimpan dalam bentuk otot seperti pada atlet binaragawan. Proses pengubahan zat gula yang ada dalam darah menjadi lemak atau otot terjadi dengan bantuan hormon insulin yang dihasilkan oleh kelenjar pankreas. Jadi hormon insulin bertugas untuk mendeteksi apabila kadar gula dalam darah tinggi karena belum dibutuhkan oleh tubuh, yang akan diturunkan dengan cara mengubahnya menjadi otot dan lemak. Sebaliknya bila zat gula dalam dibutuhkan oleh tubuh (karena adanya suatu aktivitas) dan sementara belum ada masukan zat gula melalui makanan maka hormon glukagon akan merombak lemak tubuh atau otot menjadi zat gula yang selanjutnya bisa digunakan untuk menghasilkan tenaga.

6Seperti telah disinggung sebelumnya, insulinmerupakan suatu hormonyang dihasilkan oleh sel beta di pankreas. Insulin berfungsi untuk meningkatkan penyimpanan karbohidrat, lemak dan protein. Hormon ini bertanggung jawab untuk proses glikogenesis, yaitu perubahan glukosa menjadi glikogen dalam hati dan otot, serta menyebabkan lipogenesis, yaitu pembentukan trigliserida dan lemak. Ia juga menghambat pemecahan lemak dan meningkatkan penghasilan glukosa dalam hati. Malfungsi insulin dapat mengakibatkan terjadinya diabetes mellitus.GlukagonMolekul glukagon adalah polipepida rantai lurus yang mengandung 29n residu asam amino dan memiliki molekul 3485. Glukagon merupakan hasil dari sel-sel alfa, yang mempunyai prinsip aktivitas fisiologis meningkatkan kadar glukosa darah. Glukagon melakukan hal ini dengan mempercepat konversi dari glikogen dalam hati dari nutrisi-nutrisi lain, seperti asam amino, gliserol, dan asam laktat, menjadi glukosa (glukoneogenesis). Kemudian hati mengeluarkan glukosa ke dalam darah, dan kadar gula darah meningkat. Sekresi dari glukagon secara langsung dikontrol oleh kadar gula darah melalui sistem feed-back negative. Ketika kadar gula darah menurun sampai di bawah normal, sensor-sensor kimia dalam sel-sel alfa dari pulau Langerhans merangsang sel-sel untuk mensekresikan glukagon. Ketika gula darah meningkat, tidak lama lagi sel-sel akan dirangsang dan produksinya diperlambat. Jika untuk beberapa alasan perlengkapan regulasi diri gagal dan sel-sel alfa mensekresikan glukagon secara berkelanjutan, hiperglikemia (kadar gula darah yang tinggi) bisa terjadi. Olah raga dan konsumsi makanan yang mengandung protein bisa meningkatkan kadar asam amino darah juga menyebabkan peningkatan sekresi glukagon. Sekresi glukagon dihambat oleh GHIH (somatostatin).Glukagon kehilangan aktivitas biologiknya apabila diperfusi melewati hati atau apabila diinkubasi dengan ekstrak hati, ginjal atau otot. Glukagon juga diinaktifkan oleh inkubasi dengan darah. Indikasinya ialah bahwa glukagon dihancurkan oleh sistem enzim yang sama dengan sistem yang menghancurkan insulin dan protein-protein lain.Somatostatin

7Somatostatin dijumpai di sel D pulau langerhans pankreas. Somatostatin menghambat sekresi insulin, glukagon, dan polipeptida pankreas dan mungkin bekerja lokal di dalam pulau-pulau pankreas. Penderita tumor pankreas somatostatin mengalami hiperglikemia dan gejala-gejala diabetes lain yang menghilang setelah tumor diangkat. Para pasien tersebut juga mengalami dispepsia akibat lambatnya pengosongan lambung dan penurunan sekresi asam lambung, dan batu empedu, yang tercetus oleh penurunan kontraksi kandung empedu akibat inhibisi sekresi CCK. Sekresi somatostatin pankreas meningkat oleh beberapa rangsangan yang juga merangsang sekresi insulin, yakni glukosa dan asam amino, terutama arginin dan leusin. Sekresi juga ditingkatkan oleh CCK. Somatostatin dikeluarkan dari pankreas dan saluran cerna ke dalam darah perifer.Polipeptida pankreasPolipeptida pankreas manusia merupakan suatu polipeptida linear yangdibentuk oleh sel F pulau langerhans. Hormon ini berkaitan erat dengan polipeptida YY (PYY), yang ditemukan di usus dan mungkin hormon saluran cerna; dan neuropeptida Y, yang ditemukan di otak dan sistem saraf otonom. Sekresinya meningkat oleh makanan yang mengandung protein, puasa, olahraga, dan hipoglikemia akut. Sekresinya menurun oleh somatostatin dan glukosa intravena. Pemberian infus leusin, arginin, dan alanin tidak mempengaruhinya, sehingga efek stimulasi makanan berprotein mungkin diperantarai secara tidak langsung. Pada manusia, polipeptida pankreas memperlambat penyerapan makanan, dan hormon ini mungkin memperkecil fluktuasi dalam penyerapan. Namun, fungsi faali sebenarnyamasih belum diketahui.A. Diabetes MelitusDM merupakan penyakit metabolik yang ditandai dengan timbulnyahiperglikemia akibat gangguan sekresi insulin.Hal ini terkait dengan kelainanpada karbohidrat, metabolism lemak dan protein (Palaian, et al., 2005).Hiperglikemia kronik dan gangguan metabolik DM lainnya akan menyebabkankerusakan jaringan dan organ, seperti mata, ginjal, syaraf, dan sistem vascular (Cavallerano, 2009).

B. 8Patofisiologi

C. Etiologi

DM dicirikan dengan peningkatan sirkulasi konsentrasi glukosa akibat metabolisme karbohidrat, protein dan lemak yang abnormal dan berbagai komplikasi mikrovaskuler dan makrovaskuler.Semua keadaan diabetes merupakan akibat suplai insulin atau respon jaringan terhadap insulin yang tidak adekuat (Inzucchi, 2005), ada bukti yang menunjukkan bahwa etiologi DM bermacam-macam. Meskipun berbagai lesi dan jenis yang berbeda akhirnya akan mengarah pada insufisiensi insulin, tetapi determinan genetik biasanya memegang peranan penting pada mayoritas penderita DM. Manifestasi klinis DM terjadi jika lebih dari 90% sel-sel beta telah rusak. Pada DM yang lebih berat, sel-sel beta telah rusak semuanya, sehingga terjadi insulinopenia dan semua kelainan metabolik yang berkaitan dengan defisiensi insulin (Anonim, 1999).

D. Klasifikasi Diabetes MelitusKlasifikasi DM menurut American Diabetes Association (2008), terbagi 4 bagian yaitu:a. Diabetes tipe 1DM tipe 1 (tergantung insulin), DM ini disebabkan kerusakan sekresi produksi insulin sel-sel beta pankreas, sehingga penurun insulin sangat cepat sampai akhirnya tidak ada lagi yang disekresi.Oleh karena itu dalam penatalaksanaannya substitusi insulin tidak dapat dielakkan (disebut diabetes yangtergantung insulin).b. Diabetes tipe 2

9DM tipe 2 (tak tergantung insulin), adalah DM yang lebih umum,penderitanya lebih banyak dibandingkan DM tipe 1.Penderita DM tipe 2mencapai 90 % dari keseluruhan populasi penderita diabetes. DM tipe 2 seringterjadi pada usia di atas 45 tahun, tetapi akhir-akhir ini di kalangan remaja dananak-anak populasi penderita DM tipe 2 meningkat. Berbeda dengan DM tipe 1,pada DM tipe 2 terutama penderita DM tipe 2 pada tahap awal umumnya dapatdideteksi jumlah insulin yang cukup di dalam darahnya, disamping kadar glukosayang juga tinggi. DM tipe 2 bukan disebabkan oleh kurangnya sekresi insulin,tetapi karena sel-sel sasaran insulin gagal atau tak mampu merespons insulin secara normal.Keadaan ini lazim disebut resistensi insulin.Obesitas atau kegemukan sering dikaitkan dengan penderita DM tipe 2.

c. Diabetes gestationalDM ini adalah intoleransi glukosa yang mulai timbul atau mulai diketahui selama pasien hamil.Karena terjadi peningkatan sekresi berbagai hormon disertai pengaruh metaboliknya terhadap toleransi glukosa, maka kehamilan merupakan keadaan diabetogenik.d. Diabetes spesifikDM ini disebabkan defekasi genetik fungsi sel-sel beta, defekasi genetic kerja insulin, penyakit eksokrin pankreas, endokrinopati, DM karena obat, DM karena infeksi, DM imunologi dan sindrom genetik.

E. Gejala dan Diagnosis Diabetes MelitusDiagnosis DM umumnya dikaitkan dengan adanya gejala khas berupapoliuria, polidispia, lemas dan berat badan menurun. Gejala lain yang mungkindikemukakan pasien adalah kesemutan, gatal, mata kabur, dan impotensia padapria, serta pruritus vulvae pada pasien wanita. Jika keluhan dan gejala khas,ditemukan pemeriksaan glukosa darah sewaktu >200 mg/dl sudah cukup untukmenegakkan diagnosis DM. Umumnya hasil pemeriksaan satu kali saja glukosadarah sewaktu abnormal belum cukup kuat untuk diagnosis klinis DM (Perkeni,2002).Berikut adalah kriteria penegakan diagnosis DM (Tabel 1.1).Tabel IKriteria penegakan diagnosisGlukosa plasma puasaGlukosa plasma 2 jamsetelah makan

Normal8,0

G. Obat Obat Diabetes Melitusa. Antidiabetik Oral

12Penatalaksanaan pasien DM dilakukan dengan menormalkan kadar gula darah dan mencegah komplikasi. Lebih khusus lagi dengan menghilangkan gejala, optimalisasi parameter metabolik, dan mengontrol berat badan.Bagi pasien DM tipe 1 penggunaan insulin adalah terapi utama.Indikasi antidiabetik oral terutama ditujukan untuk penanganan pasien DM tipe 2 ringan sampai sedang yang gagaldikendalikan dengan pengaturan asupan energi dan karbohidrat serta olah raga. Obat golongan ini ditambahkan bila setelah 4-8 minggu upaya diet dan olah raga dilakukan, kadar gula darah tetap di atas 200 mg% dan HbA1c di atas 8%. Jadi obat ini bukan menggantikan upaya diet, melainkan membantunya.Pemilihan obat antidiabetik oral yang tepat sangat menentukan keberhasilan terapi diabetes.Pemilihan terapi menggunakan antidiabetik oral dapat dilakukan dengan satu jenis obat atau kombinasi.Pemilihan dan penentuan regimen antidiabetik oral yang digunakan harus mempertimbangkan tingkat keparahan penyakit DM serta kondisi kesehatan pasien secara umum termasuk penyakit-penyakit lain dan komplikasi yang ada (Anonim, 2005). Dalam hal ini obat hipoglikemik oral adalah termasuk golongan sulfonilurea, biguanid, inhibitor alfa glukosidase dan insulin sensitizing. Golongan SulfonilureaGolongan obat ini bekerja merangsang sekresi insulin di kelenjar pankreas, oleh sebab itu obat ini hanya efektif apabila sel-sel Langerhans pankreas masih dapat berproduksi. Penurunan kadar glukosa darah yang terjadi setelah pemberian senyawa-senyawa sulfonilurea disebabkan oleh perangsangan sekresi insulin oleh kelenjar pankreas. Obat golongan ini merupakan pilihan untuk terapi pasien diabetes dengan berat badan normal dan kurang serta tidak pernah mengalami ketoasidosis sebelumnya (Ditjen Bina Farmasi dan Alkes, 2005). Sulfonilurea generasi pertamaTolbutamid diabsorbsi dengan baik, tetapi cepat dimetabolisme dalam hati.Masa kerjanya relatif singkat, dengan waktu paruh eliminasi 4-5 jam (Katzung, 2002).Dalam darah tolbutamid terikat protein plasma.Di dalam hati obat ini diubah menjadi karboksitolbutamid dan diekskresi melalui ginjal (Handoko dan Suharto, 1995).

13Asektoheksamid dalam tubuh cepat sekali mengalami biotransformasi, masa paruh plasma 0,5-2 jam. Tetapi dalam tubuh obat ini diubah menjadi 1-hidroksilheksamid yang ternyata lebih kuat efek hipoglikemianya daripada asetoheksamid sendiri. Selain itu itu 1-hidroksilheksamid juga memperlihatkan masa paruh yang lebih panjang, kira-kira 4-5 jam (Handoko dan Suharto, 1995).Klorpropamid cepat diserap oleh usus, 70-80% dimetabolisme di dalam hati dan metabolitnya cepat diekskresi melalui ginjal. Dalam darah terikat albumin, masa paruh kira-kira 36 jam sehingga efeknya masih terlihat beberapa hari setelah pengobatan dihentikan (Handoko dan Suharto, 1995). Tolazamid diserap lebih lambat di usus daripada sulfonilurea lainnya dan efeknya pada glukosa darah tidak segera tampak dalam beberapa jam setelah pemberian. Waktu paruhnya sekitar 7 jam (Katzung, 2002). Sulfonilurea generasi kedua Glibenklamid khasiat hipoglikemiknya yang kira-kira 100 kali lebih kuat daripada tolbutamid.Sering kali ampuh dimana obat-obat lain tidak efektif lagi, resiko hipoglikemia juga lebih besar dan sering terjadi. Pola kerjanya berlainan dengan sulfonilurea yang lain yaitu dengan single-dose pagi hari mampu menstimulasi sekresi insulin pada setiap pemasukan glukosa (selama makan) (Tjay dan Rahardja, 2002). Obat ini dimetabolisme di hati, hanya 21% metabolit diekresi melalui urin dan sisanya diekskresi melalui empedu dan ginjal (Handoko dan Suharto, 1995).Glipizid memiliki waktu paruh 2-4 jam, 90% glipizid dimetabolisme dalam hati menjadi produk yang aktif dan 10% diekskresikan tanpa perubahan melalui ginjal (Katzung, 2002).Glimepiride dapat mencapai penurunan glukosa darah dengan dosis paling rendah dari semua senyawa sulfonilurea. Dosis tunggal besar 1 mg terbukti efektif dan dosis harian maksimal yang dianjurkan adalah 8 mg. Glimepiride mempunyai waktu paruh 5 jam dan dimetabolisme secara lengkap oleh hati menjadi produk yang tidak aktif (Katzung, 2002).

Golongan Biguanida

14Obat yang termasuk dalam golonganini adalah metformin, metformin menurunkan glukosa darah melalui pengaruhnya terhadap kerja insulin pada tingkat selular dan menurunkan produksi gula hati. Metformin juga menekan nafsu makan hingga berat badan tidak meningkat, sehingga layak diberikan pada penderita yang overweight (Ditjen Bina Farmasi dan Alkes, 2005). Monoterapi dengan metformin dapat menurunkan A1C sebesar ~ 1,5%. Pada umumnya metformin dapat ditolerir oleh pasien.Efek yang tidak diinginkan yang paling sering dikeluhkan adalah keluhan gastrointestinal.Monoterapi metformin jarang disertai dengan hipoglikemia; dan metformin dapat digunakan secara aman tanpa menyebabkan hipoglikemia pada prediabetes.Efek nonglikemik yang penting dari metformin adalah tidak menyebabkan penambahan berat badan atau menyebabkan panurunan berat badan sedikit. Disfungsi ginjal merupakan kontraindikasi untuk pemakaian metformin karena akan meningkatkan risiko asidosis laktik ; komplikasi ini jarang terjadi tetapi fatal (Nathan et al., 2006). Golongan Tiazolidindion Golongan obat baru ini memiliki kegiatan farmakologis yang luas berupa penurunan kadar glukosa dan insulin dengan jalan meningkatkan kepekaan bagi insulin dari otot, jaringan lemak dan hati, sebagai efeknya penyerapan glukosa ke dalam jaringan lemak dan otot meningkat. Tiazolidindion diharapkan dapat lebih tepat bekerja pada sasaran kelainan yaitu resistensi insulin tanpa menyebabkan hipoglikemia dan juga tidak menyebabkan kelelahan sel pankreas.Data mengenai efek TZD dalam menurunkan kadar glukosa darah pada pemakaian monoterapi adalah penurunan A1C sebesar 0,5-1,4 %. Efek samping yang paling sering dikeluhkan adalah penambahan berat badan dan retensi cairan sehingga terjadi edema perifer dan peningkatan kejadian gagal jantung kongestif. Contoh: Pioglitazone, Troglitazon (Nathan et al., 2006). Golongan Inhibitor Alfa GlukosidaseObat ini bekerja secara kompetitif menghambat kerja enzim glukosidase alfa di dalam saluran cerna sehingga dapat menurunkan hiperglikemia postprandrial. Obat ini bekerja di lumen usus dan tidak menyebabkan hipoglikemia dan juga tidak berpengaruh pada kadar insulin. Contoh: Acarbose (Tjay dan Rahardja, 2002).

15Golongan ini tidak seefektif metformin dan sulfonilurea dalam menurunkan kadar glukosa darah; A1C dapat turun sebesar 0,5 0,8 %. Meningkatnya karbohidrat di colon mengakibatkan meningkatnya produksi gas dan keluhan gastrointestinal. Pada penelitian klinik, 25-45% partisipan menghentikan pemakaian obat ini karena efek samping tersebut (Nathan et al., 2006) Dipeptidyl Peptidase Four Inhibitor (DPP4 Inhibitor)DPP-4 merupakan protein membran yang diekspresikan pada berbagai jaringan termasuk sel imun.DPP-4 Inhibitor adalah molekul kecil yang meningkatkan efek GLP-1 dan GIP yaitu meningkatkan glucose-mediated insulin secretion dan menekan sekresi glukagon. Penelitian klinik menunjukkan bahwa DPP-4 Inhibitor menurunkan A1C sebesar 0,6-0,9 %. Golongan obat ini tidak menimbulkan hipoglikemia bila dipakai sebagai monoterapi (Nathan et al., 2006)

b. InsulinInsulin merupakan protein kecil dengan berat molekul 5808 pada manusia.Insulin mengandung 51 asam amino yang tersusun dalam dua rantai yang dihubungkan dengan jembatan disulfide, terdapat perbedaan asam amino kedua rantai tersebut (Katjung, 2002).Untuk pasien yang tidak terkontrol dengan diet atau pemberian hipoglikemik oral, kombinasi insulin dan obat-obat lain bisa sangat efektif.Insulin kadangkala dijadikan pilihan sementara, misalnya selama kehamilan. Namun pada pasien DM tipe 2 yang memburuk, penggantian insulin total menjadi kebutuhan. Insulin merupakan hormon yang mempengaruhi metabolisme karbohidrat maupun metabolism protein dan lemak. Fungsi insulin antara lain menaikkan pengambilan glukosa ke dalam sel-sel sebagian besar jaringan, menaikkan penguraian glukosa secara oksidatif, menaikkan pembentukan glikogen dalam hati dan otot serta mencegah penguraian glikogen, menstimulasi pembentukan protein dan lemak dari glukosa.

G. Penatalaksanaan TerapiMenurut PERKENI terdapat dua macam penatalaksanaan DM, yaitu :a. Terapi tanpa obat

16i) Pengaturan diet, diet yang baik merupakan kunci keberhasilanterapi diabetes. Diet yang dianjurkan adalah makanan dengankomposisi seimbang terkait dengan karbohidrat, protein, danlemak.Jumlah kalori disesuaikan dengan pertumbuhan, statusgizi, umur, stres akut, dan kegiatan fisik yang pada dasarnyaditujukan untuk mencapai dan 17mempertahankan berat badanideal.Penurunan berat badan telah dibuktikan dapatmengurangi resistensi insulin dan memperbaiki respon sel-selbeta terhadap stimulus glukosa. Dalam salah satu penelitian dilaporkan bahwa penurunan 5% berat badan dapat mengurangikadar HbA1c sebanyak 0,6% dan setiap kilogram penurunanberat badan dihubungkan dengan 3-4 bulan tambahan waktuharapan hidup. Hal tersebut sesuai dengan hasil penelitian diluar negeri bahwa diet tinggi karbohidrat bentuk kompleks(bukan disakarida atau monoakarida) dan dalam dosis terbagidapat meningkatkan atau memperbaiki pembakaran glukosa dijaringan perifer dan memperbaiki kepekaan sel beta dipankreas.ii) Olahraga, berolah raga secara teratur akan menurunkan danmenjaga kadar gula darah tetap normal. Olahraga yangdisarankan adalah yang bersifat Continuous, Rhymical,Interval, Progressive, Endurance Training dan disesuaikandengan kemampuan serta kondisi penderita. Beberapa olahragayang disarankan antara lain jalan, lari, bersepeda dan berenang,dengan latihan ringan teratur setiap hari, dapat memperbaikimetabolisme glukosa, asam lemak, ketone bodies, danmerangsang sintesis glikogen.b. Terapi obat, apabila penatalaksanaan terapi tanpa obat belum berhasilmengendalikan kadar glukosa darah penderita, maka perlu dilakukanlangkah berikutnya berupa penatalaksanaan terapi obat. Terapi obatdapat dilakukan dengan antidiabetik oral, terapi insulin atau kombinasikeduanya (Anonim, 2006).Pada penatalaksanaan terapi DM tipe 2terdapat alur agar terapi optimal (Gambar 2.1).

Sejak ditemukannya insulin pada tahun 1921 oleh Banting dan Best, angka kematian DM dapat ditekan secara bermakna.Meski pun waktu paruh insulin sekitar 7-10 menit, tetapi pemberiannya secara subkutan, intramuskuler, dan intravena mempunyai tujuan klinik yang berlainan.American Diabetes Association (ADA) merekomendasikan beberapa parameter yang dapat digunakan untuk menilai keberhasilan penatalaksanaan DM(Tabel III)ParameterKadar ideal yang diharapkan

Kadar glukosa darah puasa80-120 mg /dl

Kadar glukosa plasma puasa90-130 mg/dl

Kadar glukosa darah saat tidur100-140 mg/dl

Kadar insulin18110-150 mg/dl

Kadar HbA1c< 7%

Kadar kolesterol HDL>55 mg/dl (wanita)> 45 mg/dl (pria)

Kadar trigliserida