09_obathepatotoksikpadaanak

7/31/2019 09_ObatHepatotoksikPadaAnak

http://slidepdf.com/reader/full/09obathepatotoksikpadaanak 1/3

Obat Hepatotoksik Pada Anak

Dr. Bambang Suasono

PENDAHULUAN

Obat hepatotoksik adalah obat yang dapat menyebabkankelainan pada hepar. Saat ini tercatat ± 63.000 bahan yangdipakai sebagai obat, 11.500 bahan di antaranya dipakai dalamcampuran makanan. Semua ini merupakan tantangan sistembiologis manusia.

Hepar sebagai organ penting dalam metabolisme obat,harus bekerja keras untuk menjinakkan dan mengekskresibahan/obat, khususnya metabolitnya yang tidak berguna,yang justru dapat mengganggu hepar.

Kerusakan pada hepar seringkali sulit dibedakan dengangejala hepatitis lain. Sampai saat ini belum ada tes khusus

untuk kepastian diagnosa.Pada dasarnya, obat dianggap sebagai penyebab kerusakan

hepar kalau :1. Obat tersebut telah dikenal selalu mengakibatkan gangguan

hepar, dan ini dapat dibuktikan pada binatang percobaan.2. Obat tersebut menyebabkan gangguan pada hepar yang se -

gera menyembuh bila obat dihentikan, serta timbul ganggu-an hepar bila diberikan obat lagi. Bahan ini sering mem-

punyai dosis hepatotoksik tidak tentu.Sayang sekali pelaporan tentang obat hepatotoksik pada anak

ini belum banyak. Di Inggris, tahun 1974 dilaporkan oleh

"Boston Collaborative Drug surveillance Program" terdapat 364 anak dengan berbagai gejala sampingan obat, hanya 8%

dengan gejala gangguan hepar, dan 1% dengan kegagalan.fungsi hepar. Di bagian Ilmu Kesehatan Anak RS. Dr. Soetomo,Surabaya, sejak 1980 — 1984 tercatat 8 anak diduga meng-alami gangguan hepar karena obat -obatan.

Pada kenyataan terdapat sangat sedikit efek obat hepa-totoksik pada anak dibanding pada orang dewasa. Namundemikian, kita harus selalu waspada terhadap kemungkinanterjadinya efek hepatotoksik akibat pemberian obat, sebabkelainan yang ditimbulkan dapat menjadi menahun, Sirosis,keganasan, kegagalan hepar (fulminan) dan kematian.

METABOLISME OBAT

Hepar adalah organ utama dalam metabolisme obat, ter-utama obat-obat per oral. Pada dasarnya enzim hepar merubahobat menjadi bahan yang lebih polar dan mudah larut dalamair sehingga, mudah diekskresi melalui ginjal dan empedu.

Metabolisme obat dalam hepar ada 2 tahap. Pada tahap I,terjadi reduksi hidrolisa dan terutama oksidasi. Pada tahapini belum terjadi proses detoksikasi, karenanyakadang-kadangterbentuk suatu bahan metabolit yang justru bersifat toksik.Pada tahap ke II, terjadi reaksi konyugasi dengan asam gluko-

ronat, sulfat glisin dan lain-lain, sehingga terbentuk bahanyang kurang toksik, mudah larut dalam air dan secara biologiskurang aktif. Metabolisme ini terjadi dalam mikrosom selhati, dan yang berperan: NADPH C Reduktase dan Sitokrom p 450.

KLASIFIKASI OBAT HEPAT OTOKSIK

A. Secara garis besar dibagi 2 grup

I. Kelompok yang dikenal Hepatotoksik (predictable)

dengan sifat : — Dose — dependent, besarnya dosis menentukan — Sering disertai gangguan organ lain : ginjal,

gastrointestinal, susunan syaraf pusat dan lain-lain.

— Dapat dibuktikan dengan binatang percobaan.

II. Kelompok yang tidak dikenal sebagai Hepatotoksik (unpredictable) idiosinkratik, dengan sifat : — Dose - idenpendent — Lebih sering pada dewasa. — Sering bersifat hipersensitif.

B. Menurut cara dalam menimbulkan gangguan padaHepar

I. Direct - hepatotoxicity , dapat menimbulkan

Cermin Dunia Kedokteran No. 40, 1985 31



I."

Direct Drugs Hepatotoxicity"Yaitu obat yang tanpa memerlukan perubahan, "Biotrans-

formasi" dapat menyebabkan hepatotoksik. Gangguannya berupa gangguan pada sintesa protein, dapat menimbulkan perlemakan hati karena penumpukan trigliserida dalam sel

hepar akibat kekurangan bahan pengangkutnya (lipoprotein).Intoksikasi tetrasiklin adalah suatu contoh yang tepat.Kerusakan yang ditimbulkan meningkat bila pemberian dosisyang lebih tinggi, dan menjadi lebih hebat bila ada gangguanekskresi urin. Pemberian tetrasiklin sering menyebabkangangguan pada kehamilan trimester terakhii, keadaan mal-nutrisi atau infeksi saluran air seni.

II. "Metabolite related hepatotoxicity"Sebagian besar obat menimbulkan Hepatotoksis melalui

jalan ini.Kerusakan sering berupa nekrosis Centrizonal dengan sedikit

sel infiltrat. Kadang -kadang gangguan hepar timbul beberapawaktu kemudian setelah pemberian obat dosis kecil berulang,dengan gambaran histopatologik mirip hepatitis. Bahan meta-

bolit yang toksis terbentuk setelah enzim mikrosom merubahdari bentuk asal. Proses nekrosis hepar dapat timbul akibatikatan langsung antara bahan metabolit dengan protein, ataumelalui proses imunologik, di mana bahan metabolit tersebutmenjadi suatu antigen. Pada umumnya berat ringan kerusakanhepat ditentukan pula oleh pola genetik serta ada tidaknya

Enzym Inducers yang merangsang aktivitas enzim mikrosom.

PARASETAMOL / ASETAMINOFEN

Pad a umumnya efek hepatotoksik terjadi bila minumobat ini secara berlebiih (15 gram/hari). Namun, sudah ada

32 Cermin Dania Kedokteran No. 40, 1985

laporan tentang intoksikasi pada pemakaian yang lama dengan

dosis pengobatan biasa, dan nampaknya di sini ikut ber- pengaruh pemakaian obat-obat lain (Enzym inducer), alkoholserta status gizi penderita.

Dalam hepar secara enzimatis obat ini dirubah menjadi bahan toksik oleh enzim sitokrom P450. Bahan toksik inidalam keadaan normal dinetralisir melalui proses konyugasidengan glutation. Kerusakan hepar terjadi kalau terdapat

kekurangan glutation akibat pembentukan bahan metabolityang terlalu banyak. Tetapi pemberian glutation dari luar tidak

bermanfaat, karena tidak dapat memasuki sel hepar. Yangdapat dikerjakan ialah pemberian Precursor glutation sepertisisteamin.

Gejala klinis dapat timbul beberapa jam setelah pemberianobat. Penderita menjadi anoreksia, mual dan muntah. Ikterustimbul setelah had kedua, dapat berlanjut dengan gangguankesadaran, koma, dan akhirnya meninggal. Pada kasus yang

berat angka kematian tinggi. Dalam perjalanan penyakitnya,serum transaminase meningkat sangat tinggi, dan oleh be-

berapa ahli dianggap mempunyai nilai prognostik. Pengobatanselain segera mengeliminasi obat serta memberi obat suportif/simtomatis dapat diberikan M. asetil sistein.

ASPIRIN / ASAM ASETIL SALISILATDikenal sebagai obat hepatotoksik yang tergantung pada

besarnya dosis (Predictable). Gejala hepatotoksik timbul bilakadar salisilat serum lebih dari 25 mg/dl (dosis : 3 - 5 g/hari),tapi ada laporan terjadinya hepatotoksik pada dosis biasadengan kadar serum l lmg/dl. Keadaan ini nampaknya sangaterat hubungannya dengan kadar albumin darah, karena bentuk salisilat yang bebas inilah dapat merusak hepar.

ISONIAZID (INH)

Isoniazid mengalami inaktivasi di hepar melalui prosesasetilasi menjadi asetil Isoniazid yang kemudian dihidrolisismenjadi Free Acetyl Hydrozine dan oleh enzim sitokrom

P450 dirubah menjadi bahan metabolit yang toksis. Pada penderita yang termasuk kelompok proses asetilasi cepat,mempunyai - risiko terjadinya efek hepatotoksik yang lebih

besar. Efek hepatotoksik juga meningkat dengan pemberianEnzym Inducer secara bersamaan, misalnya : luminal, prifam- pisin atau alkohol.

Pengaruh hepatotoksik sangat jarang terjadi pada pemakai-an kombinasi dengan PAS : dikatakan karena PAS dapatmemblokir proses asetilasi.

RIFAMPISIN

Kerusakan hepar oleh obat ini melalui 3 jalur :1) Telah dikenal (predictable), tergantung besarnya dosis,dapat menyebabkan gangguan Hepatic up take terhadap

bilirubin, sulfobromoftalein dan asam empedu. Efek ini

reversibel.2) Rifmpisin dapat menjadi Microsomal enzym inducerssehingga dapat meningkatkan efek hepatotoksik obat-obatyang tergolong metabolite related - hepatotoxicity" terutamaisoniazid.3) Rimfapisin dapat menimbulkan Viral like hepatitis

METIL DOPA (ALDOMET, DOPAMET)

Dilaporkan adanya kasus fatal (massive Hepatic Necrosis)tetapi ada juga yang asimtomatis (6 - 35%).

Patogenesis terjadinya kelainan hepar melalui :

langsung gangguan hepar.Contohnya : Tetrasiklin.

II. Metabolite - Related - Hepatotoxicity, menimbul-kan gangguan hepar melalui bahan metabolitnya.Misalnya

Isoniazid, Parasetamol, karbon tetra-klorida, metildopa, metotreksat, halotan.

III. Hipersensitivitas.Misalnya: fenotiazin_ , Sulfonamida, nitro furantion,eritromisin – estolat , obat anti tiroid, difenilhidantoin, fenilbutazon.

C. Menurut perubahan Histopatologic yang ditimbul-kan, misalnya

Gambaran PA Obat penyebab

– N ek ro tik zonal – Asetaminofen, karbontetra kiorida.

– H ep atitis non sp esifik . – A sp irin, o ksas ilin .– V iral hepatitis like lesion – Isoniazide, metildopa.– Hepatitis k ronlk. – Nitrofurantion, metil-

dopa.– Kolestasis. – Klorpromazine, eritro-

misin estolat, anabolik steroid, estrogen.

– Perlemakan hati. – Kortikosteroid, etanol,tetrasiklin.

– L esi va sk ular. – Kontraseptif oral, anti

tumor agents, anabo-lik steroid.



• Proses hipersensitivitas.• Penghambatan fungsi Supressor T ‚ Cell.• Proses pembentukan bahan metabolit - hepatotoksik.

Karena itu, faktor-faktor genetik, status gizi dan keadaanlingkungan mempengaruhi terjadinya proses hepatotoksik

ini. Ikterus nampak setelah 3 - 16 minggu sampai 8 bulan

setelah pemberian obat. Pada umumnya keadaan ini akansegera membaik bila obat segera dihentikan. Gambaran histo-

patologiknya sering kolestatik.

HALOTEN

"Banyak penulis-penulis mengatakn terjadinya karena

proses hipertensitivitas, karena tidak bisa dibuktikan pada binatang percobaan, dan sering terjadi setelah pemberianulang. Bahan metabolit yang hepatotoksik adalah : asam tri-

fluoroasetat, ion bromida dan klorida.Perubahan histologisnya sulit dibedakan dengan Hepatitis

virus. Klinis sering ditandai dengan panas pasca bedah, yangtimbul 8 - 13 hari setelah operasi disertai kelemahan umum

dan gejala gastrointestinal. Ikterus timbul setelah 10 - 28 hari pemakaian pertama atau 3 - 17 hari pada pemakaian ulang.Angka kematianyang ikterus cukup tinggi, ± 20 %.

III. Hipersensitivitas

Obat hepatotoksik melalui proses hipersensitivitas secaraMinis sering ditandai adanya panas, rash, artralgia dan adanyalasniofilia. Keadaan ini jarang pada anak, timbulnya tergantungdosis serta umumnya terjadi setelah pemberian berulang kira-kira 1 minggu setelah pemberian obat. Kelainan pada hepar dapat berbeda tergantung obat yang diberikan, misalnya

eritromisin estolat bersifat hepatoselular, promazin menyebab-kan kolestasis, fenilbutazon pembentukan granuloma.

PEMBERIAN OBAT PADA PENDERITA PENYAKITHEPAR .

Ada 2 aspek yang ha rus kita pikirkan, yaitu aspek farmakologtkc obat serta efek toksik obat terutama pada hepar.

Akibat gangguan hepar, profil faimakokinetik obat dapat berubah. Sayang pengetahuan tentang hal ini sampai sekarang

masih terbatas. Pada dasarnya, perubahan-perubahan alirandarah, ikatan protein, kemampuan intrinsik hepar mem-

pengaruhi eliminasi obat dari tubuh. Pengaruh ini bervariasidan bergantung pula pada rasio ekstraksi obat. Hal-hal yang

perlu diperhatikan pada pemakaian obat pada penyakit hepar antara lain :1. Pertimbangan secara benar keuntungan dan risiko pemakai-

an.2. Pergunakan obat yang tidak bersifat hepatotoksik.3. Pengobatan dimulai dengan dosis kecil.4. Monitoring yang baik, bila perlu pengukuran kadar obat

dalam plasma.

KEPUSTAKAAN

1. Arena JM, et al : Acetaminophen : Report of an Unusual Poisoning,Pediatrics 1978; 61 : 68 - 72.

2. Gorman TO, et at : Salicylate Hepatitis, Gastroenterology, 1977;72 : 726 - 728.

3. Miller, J, at al : Acut Isoniazid Poisoning in Child hood, Am J

Dis Child 1980;134: 290 - 292.

4. Michael Nz, at al : Drug Induced liver injury, in Chandra RK editor

: The liver and biliary system in infant and chlbdren, London 1979,

Churchill Livingstone P 229 - 241.

5. Sherloch Sheila : Drugs and the liver, London 5 th Edit. 1975

P. 340 - 348.

6. Wong P at el : Acute rifampin overdose Aphamakokinetic Study,

J. Pediart 1983;104 : 781 - 783.

* Di bawakan pada Simposium Penyakit Hat i Kalimantan T imur,

Samarinda 20 Oktober 1985.

Cermin Dunia Kedokteran No. 40,1985 33

09_obathepatotoksikpadaanak

Documents