FARMAKOLOGI II II

ANTIKANKERANTIKANKERFARMAKOLOGI II II

ANTIKANKERANTIKANKER

KARTIKAKARTIKA

07 931 00907 931 009

PENDAHULUANPengertian kanker:Kanker atau karsinoma adalah pembentukan jaringan baru yang abnormal dan bersifat ganas (maligna).Suatu kelompok sel dengan mendadak menjadi liar dan memperbanyak diri secara pesat dan terus-menerus (proliferasi).

FAKTOR PENYEBAB

• Radiasi dari X-ray, Gamma-ray dan UV-C (260 nm)

• Zat-zat kimia dari lingkungan (polusi, ASAP ROKOK dengan zat karbonhidrogen), juga aflatoksin yang dibentuk oleh jamur Aspergillus

• Radikal bebas yang sangat reaktif• Sitostatika • Faktor keturunan

Proses timbulnya kanker:• Fase inisiasi

DNA dirusak (radiasi atau zat karsinogen) sehingga mengganggu proses reparasi normal dan terjadilah mutasi DNA.

• Fase promosiZat karsinogen tambahan diperlukan sebagai promotor sehingga terjadi proliferasi sel (sel-sel rusak menjadi ganas).

• Fase progresigen-gen pertumbuhan yang diaktivasi oleh kerusakan DNA mengakibatkan mitose

dipercepat dan pertumbuhan liar dari sel-sel ganas. Tumor menjadi manifes.

Penanganan • Pembedahan

Pada tumor tunggal yang belum menyebar. (kanker kulit atau mamma).

• PenyinaranMembakar dan memusnahkan sel-sel tumor dan dapat bersifat kuratif (kanker kulit, oropharynx, cervix, vagina dan prostat).

• KemoterapiSering digunakan bersama radioterapi.

• Hormon terapiUntuk kanker yang pertumbuhannya tergantung hormon (kanker mamma, endometrium, prostat).

• ImunoterapiMenggunakan zat-zat stimulator sistem imun (interferon, interleukine-2 atau LAK-cells).

• HipertermiKalor dari 43°-44°C mematikan langsung sel-sel tumor (terutama dalam lingkungan asam)

Antikanker

Berdasarkan mekanisme kerja dibagi atasbeberapa golongan:• Zat alkilasi

Berkhasiat kuat terhadap sel-sel yang sedang membelah. Berdasarkan gugus alkil-nya yang sangat reaktif dan menyebabkan cross-linking antara rantai-rantai DNA di dalam inti sel.Bersifat karsinogen dan dapat menyebabkan leukimia (non-lymphocytic) akut.

Contoh obat:1. Klormetin: mustin, nitrogen-mustard

Kerja sangat singkat karena di dalam darah akan terurai dalam beberapa menit.indikasi: limfoma akutES: muntah-muntah hebat, diare, pusing, nyeri kepala dan produksi ludah berlebihan.Dosis: i.v. 0,1-0,4 mg/kg bobot badan selama 4 hari (garam HCL)

2. Klorambusil (Leukeran)Derivat aromatis dengan khasiat dan penggunaan yang sama, tapi dapat digunakan per oral. Daya kerjanya lebih lambat dan ESnya lebih ringanIndikasi: kanker buah dada, ovarium, testis.Dosis: 5-20 mg sehari selama 2-3 minggu dengan

diselang istirahat 4 minggu.

3. Melfelan (Alkeran)Kerja lebih panjang (6 jam).Indikasi: Kanker sumsumES: penekanan sumsum dan banyak terjadinya leukimia akut.Dosis: oral 0,2-10 mg/kg selama 4-6 hari

4. Siklofosfamida (Endoxan)Derivat dengan cincin-fosfat yang akan aktif setelah dioksidasi di dalam hati menjadimetabolitnya.Dikombinasi dengan vinkristin dan prednisolon.

Efek mulai nampak setelah beberapa minggu.Indikasi: myeloma dan leukemia limfatisES: menekan sumsum tulang belakang, rambut rontok, pendarahan kandung kemih.

Dosis: oral 50-200 mg sehari setiap 7-14 hari, i.v. 10- 15 mg/kg/hari setiap 3-7 hari.

5. Ifosfamida (Holoxan)Analog dari siklofosfamida dengan khasiat

dan penggunaan yang sama, tetapi bersifat kurang toksis.

Indikasi: myeloma dan leukemia limfatisDosis: i.v. 50-60 mg/kg/hari selama 2-3

hari, kur diulang setelah 3-4 minggu. 6. Busulfan (Myleran)

Berkhasiat myeloselektif (terhadap sel sumsum-tulang). Obat pilihan pertama pada leukimia myeolid kronis guna menekan produksi leukosit.

Indikasi: leukemia myeolid kronisES: supresi sumsum yang hebat dan lama.Dosis: oral 3-4 mg/hari selama 12-20

minggu, pemeliharaan 0,5-2 mg sehari.

• Antimetabolit,Obat-obat ini mengganggu sintesa DNA dengan jalan antagonisme saingan. Rumus kimiawinya mirip sekali dengan beberapa metabolit tertentu yang penting bagi fisiologi sel (asam folat, purin dan pirimidin)Menduduki tempat metabolit tanpa mengambil alih fungsinya, sehingga sintesa DNA atau RNA gagal diperbanyak.Obat ini bersifat imunosupresif (tidak toksik).

Dibagi 3 kelompok:1. Antagonis asam folat: Metotreksat (MTX, Farmitreksat, ledertreksat)

Derivat-pteridin ini menghambat reduksi asam folat menjadi tetrahydrofolic acid (THFA) dengan jalan pengikatan pada enzim reduktase.

Indikasi: leukemia limfeES: penekanan sumsum tulang

(leukopenia, trobocytopenia), kerusakan mukosa mulut (stomatitis) dan

saluran cerna.Dosis: tergantung jenis dan keadaan pasien.

2. Antagonis pirimidin: 5-fluorouasil, sitarabin, gemcitabin dan capecitabin

Derivat pirimidin ini merintangi sintesa DNA melalui saingan dengan pirimidin.

Indikasi: Leukemia akutES: sama dengan merkaptopurin dan

MTXDosis: 10-15 mg/kg intervena selama 4-

6 hari. 3. Antagonis purin: 6-merkaptopurin dan 6-

tioguanin (keduanya untuk leukimia akut)Derivat-thiol dari purin ini adalah

antagonis-purin dengan daya sitostatis yang berdasarkan penghambatan sintesa purin dan DNA di sel-sel yang tumbuh pesat.

Indikasi: leukemia akut (pada anak-anak)

ES: sama dengan MTX dan merusak hati.

Dosis: anak-anak oral 2,5 mg/kg sehari.

• AntimikotikaZat-zat in menghindari pembelahan sel pada metafase (tingkat kedua dari mitosis), jadi merintangi pembelahan inti dengan jalan mengganggu pembelahan kromosom.Berasal dari hasil tumbuhan alkaloida Vinca, podofilin dan taxoida.

1. Vinkristin (Krebin,Oncovin)Pada leukemia limfoblast obat ini lebih

ampuh bila dikombinasi dengan sitostatika lain. Indikasi: leukemia limfoblast dan M, non-Hodgkin dan tumor anak-anak.

ES: myelosupresi ringan (leukopenia) tapi neurotoksisitas lebih besar.

Dosis: 1xseminggu 0,05-0,15 mg/kg (sulfat)

2. Vinblastin (Erbablas, Velbe)Digunakan pada bermacam-macam limfoma

dengan efektivitas tinggi dan tak jarang menghasilkan penyembuhan lengkap.

Indikasi: limfoma (M. Hodgkin dan non-Hodgkin)ES: myelosupresi kuat, terutama leukopenia

yang biasanya hilang setelah satu minggu. Kesemutan jari-jari tangan.3. Podofilin

Dua glikosida semisintetisnya etoposida dan teniposida yang berdaya merintangi mitosis.

Indikasi: kutil berbentuk kembang kol pada alat kelamin (condylomata acuminata)

4. Paclitaxel (Taxol)Berkhasiat sitotoksis dengan jalan menghambat mitosis dan mengikat pada suatu protein, yang

menghalangi apoptosis.Indikasi: Kanker ovarium dan kanker

mamma

ES: gejala myelosupresi hebat, neuropati, reaksi hipersensitivitas, demam dan gejala-gejala umum lainnya.

Dosis: infus i.v. 135 mg/m2 sehari

• Antibiotika (Sitotoksis) Zat-zat ini dapat mengikat DNA secara kompleks, sehingga sintesanya terhenti.1. Doksorubisin: AdriamycinRD, adriblastina

Menghambat sintesa dari DNA dan RNA, mungkin melalui daya kerjanya thd topoisomerase II.

Indikasi: leukemia akut, limfoma (non)-Hodgkin, kanker ovarium, bronchus, dan kanker mamma.

PlasmaT1/2nya tinggi, kerjanya lama sekali. Merupakan salah satu sitostatikum yang paling banyak digunakan.

ES: sangat kardiotoksis, myelotoksis, sering rontok rambut total, mual dan muntah-muntah, amenorroea dan neutropenia selewat.

Dosis: infus i.v. 50-75 mg/m2 sehari setiap 3 minggu.2. Bleomisin: Bleosin, Bleomycin

Obat ini adalah campuran dari dua zat yang dihasilkan oleh Sterptomyces verticillus (1996).

Indikasi: kanker testis, limfoma HodgkinES: pneumotoksis, merusak kulit dan mukosa, juga dapatmenimbulkan reaksi anafilaktis.Dosis: i.v. atau i.m. 1x seminggu 5-20 UI/m2.

• ImunomodulansiaDisebut juga Biological Response Modifiers (RBM) dan

berdaya memengaruhi secara positif reaksi biologis dari tubuh terhadap tumor.

1. Siklosporin: (Sandimmun, Neoral)Berkhasiat menghambat perbanyakan T-

helper dan T-killercells yang tergantung dari IL-2 secara selektif dan produksi/ pelepasan limfokin-limfokin olehnya. Menstimulir produksi T-suppressorcells.

Indikasi: psoriasis dan colitis parahES: rasa terbakar di kaki-tangan (1 minggu pertama), gangguan lambung usus,

hipertensi, sakit kepala, tremor, hipertrichosis, parestesia dan udema muka. Kelainan fungsi ginjal, hati dan darah. Penggunaan lama risiko akan kanker kulit dan limfoma sangat meningkat.

Dosis: oral permulaan 10-15 mg/kg selama 1-2 minggu, lalu berangsur-angsur diturunkan sampai 2- 6 mg/kg sehari dalam 2 dosis.

2. Interferon-alfa: IFN-alfa 2, Roferon-A(2a), Intron-A(2b)Memicu respon imunitas seluler serta humoral

dan lazimnya dibentuk sebagai reaksi terhadap infeksi viral. Selain berdaya imunostimulasi dan virustatis juga berkhasiat antitumor.

Indikasi: infeksi viral (leukemia), sarcoma kaposi.

ES: mirip gejala influenza (1 minggu pertama) dengan sakit kepala dan otot, rasa letih dan demam, gangguan lambung-usus.

Dosis: i.m. atau s.c. 3 MUI sehari selama 16-24 minggu, infeksi hepatitis-B/C s.k. 3x seminggu

10 MUI.3. Interleukin-2: IL-2, aldesleukin, Proleukin

Merupakan faktor pertumbuhan penting bagi limfo-T, juga menginduksi produksi

dan pelepasan sitokin-sitokin lain.

Indikasi: kanker ginjalES: Gejala influenza dan gangguan lambung-usus.

Efek sentral dan depresi sumsum tulang.Dosis: infus i.v. 1 ml = 18 juta UI/m2 sehari selama 5

hari. Kur diulang setelah 2-6 hari.4. Tumor necrosis factor (TNF)

Menstimulir pelepasan sejulah besar zat perantara lain, antaranya IL-1 dan IL-6, prostaglandin, leukotrien-

leukotrien dan kortikotrofin.Indikasi: rheumatoid arthritis, crohn, ankylosing

spondylitis dan psoriasis5. Vaksin BCG: Oncotice

Berkhasiat imunstimulasi spesifik thd tbc dan kusta, menstimulir sistem imun secara tak-spesifik.Indikasi: kanker kandung kemih

6. Levamisol: tetramisol, Ascaridil, Ergamisol, Ketrax.Meningkatkan perbanyakan dan migrasi limfo-T dan

memperkuat fagositosis dan kemotaksis dari makrofag.

Indikasi: kanker usus besar

7. Talidomida (Synovir)Berkhasiat imunosupresif, antiangiogenesis

dan antiradang. Indikasi: menekan reaksi lepra dan apthae

hebat di mulut pasien AIDS

• Hormon dan Antihormon1. Hormon kelamin

Pertumbuhan dari sebagian tumor bersifat estrogen/androgen dependent, sebagian

tergantung dari hormon-hormon kelamin, misal: kanker buah dada dan prostat. Proses pertumbuhan ini dapat dihambat dengan pemberian hormon yang berlawanan. Namun kerjanya hanya temporer karena sel-sel yang tidak tergantung pada hormon memegang peranan lebih besar.

2. Zat-zat estrogen (etinilestradiol, fosfestrol)Untuk kanker prostat yang bermetastase.Progestiva (megestro, medroksiprogesteron) dan zat-

zat androgen (testosteron, nandrolon) untuk kanker mamma dan endometrium yang sudah tersebar.3. Antihormon kelamin

Menghambat hormon di jaringan tujuan dan dengan demikian melawan kerjanya.~Anti-estrogen~Anti-androgenIndikasi: kanker endometrium, kanker prostat

4. Derivat-derivat LH-RHDibentuk oleh hipotalamus dan mengatur pelepasan

hormon hipofisis FSH dan LH. Digunakan pada terapi paliatif kanker prostat yang bermetastasis.

MK: melalui stimulasi sementara dari hipofisis dan testis, kemudian menghambatnya sehingga kadar testosteron darah menurun dengan k.I.90%.

• Obat-obat lainnya1. 1-Asparaginase: Leunase, Paronal

Enzim ini dari pembiakan bakteri E.coli mengkatalisir perombakan hidrolisa levo-asparagin menjadi aspartat dan amoniak. Dengan demikian sel-sel tumor tidak mendapati lagi asam amino asparagin yang esensiil bagi sintesa proteinnya dan

terhenti perkembangannya.Indikasi: leukemia limfe akutES: sering kali gangguan lambung-usus dan gejala-gejala

umum, juga reaksi alergi dengan urticaria, bronchospasme dan hipotensi.

Dosis: i.m. 100-400 U/kg atau i.v. 200-2000 U/kg sehari selama 2-4 minggu.2. Cisplatin: Platamine RTU, Platinol

Bekerja sitostatis dengan jalan penghambatan sintesis DNA dan RNA. Mirip dengan zat-zat alkilasi.Indikasi: kanker ovariumES: nausema dan muntah-muntah yang hebat, merusak

fungsi ginjal dan telinga.Dosis: infus i.v. 50-200 mg/m2 setiap 3-4 minggu

atau 15-20 mg/m2 selama 5 hari dengan istirahat 3-4 minggu.

3. Hidroksikabamida: hidroksiurea, HydreaMerusak reduktase yang penting bagi sintesa DNA.Indikasi: leukemia kronis dan kanker di daerah kepala.ES: myelomasupresi dan gangguan neurologis.Dosis: oral 1 dd 80 mg/kg setiap 3 hari.4. Prokarbazin: NatulanBerkhasiat sitostatis dengan mekanisme kerja yang mirip zat-zat alkilasi. Khusus digunakan untuk limfoma Hodgkin bersama klormetrin, vinkristin dan prednison.Indikasi: limfoma HodgkinES: myelosupresi, hemolisa dan pendarahan, gangguan lambung-usus dan reaksi neurologis.Dosis: oral dalam skema MOPP, 100 mg/m2 sehari selama 14 hari dengan istirahat 4 minggu.

5. Topotecan: Hycamtin

Turunan dari camptothecine. Berkhasiat menghambat topoisomerase-1 yang berefek memusnahkan sel-sel tumor yang sedang tumbuh.

Indikasi: kanker ovariumES: mual dan muntah, rontok rambutDosis: i.v. 1-1,5 mg/m2/hari selama 5 hari,

diulang minimal 3x dengan selingan waktu 3 minggu.

6. Senyawa BiofosfonatDigunakan pada osteoporosis dan juga terapi

dan prevensi dari metastasis kanker tulang. Berkhasiat menghambat perombakan tulang oleh osteoclast.

• Obat-obat AlternatifAntioksidansia dan senyawa Flavon1. Curcumin 2. Genistein

Dengan metabolitnya daidzein dan glycitein, adalah isoflavon yang terdapat dalam kedele dan produknya aglukon dari glikosida genistin, daidzin dan glycitin.

~ menghambat reseptor estrogen~ mencegah pembentukan pembuluh-pembuluh darah

baru~ menghambat enzim tyrosinkinase dan topoisomerase II~ menstimulir pulihnya sel-sel tumor menjadi sel-sel

normal~ menstimulir apoptose

3. Lycopendaya antioksidans 3x lebih kuat dari beta-karoten.

4. Ekstrak teh hijau

Trima kasih!