USIA KEHAMILAN–SPESIFIK RESIKO VS MANFAAT RANGKAIAN

PEMBERIAN KORTIKOSTEROID UNTUK PERSALINAN PREMATUR

ABSTRAK

Tujuan: Tujuan dari penelitian ini adalah untuk memperkirakan batas usia kehamilan di

mana manfaat dari pengobatan dengan program mingguan kortikosteroid antenatal (ACS)

pada persalinan prematur lebih besar dari pada risiko yang ditimbulkan.

Desain studi: Rasio risiko-manfaat berdasarkan usia kehamilan ditentukan dengan

menggunakan model analisis keputusan mikrostimulasi Markov panjang siklus 1 minggu.

Pemberian ACS tunggal dan multiple (mingguan maksimal 4 kali) berdasarkan usia

kehamilan saat masuk (23 minggu hingga 31 minggu 6 hari) dibandingkan. Manfaat adalah

peristiwa komposit (respiratory distress syndrome, penyakit paru-paru kronis, perdarahan

intraventrikular, periventricular leukomalacia, displasia bronkopulmonalis, atau stillbirth)

yang dapat dicegah. Risiko adalah lingkar kepala kecil dan kecil untuk usia kehamilan.

Hasil: Lebih banyak peristiwa komposit yang dapat dicegah (manfaat) dari pada risiko

yang terjadi (rasio, 6:1) ketika beberapa kali pemberian ACS dimulai di usia kehamilan 26

minggu. Ketika pemberian ACS multipel dimulai di usia kehamilan 29 minggu, rasio

risiko-manfaat adalah 1. Diatas usia kehamilan 29 minggu, lebih banyak risiko daripada

manfaat yang didapatkan.

Kesimpulan: Model menunjukkan bahwa pemberian ACS multipel yang dimulai di usia

kehamilan < 29 minggu meningkatkan manfaat dibandingkan dengan risiko. Analisis lebih

lanjut diperlukan untuk menentukan manfaat klinis jangka panjang temuan ini.

Kata kunci: kehamilan kortikosteroid, analisis keputusan, persalinan prematur

PENDAHULUAN

Manfaat kortikosteroid antenatal (ACS) bagi neonatus telah diketahui. Pada wanita hamil

yang berada dalam risiko kelahiran prematur, ACS menurunkan risiko kematian bayi dan

morbiditas, dengan bukti penurunan neonatal respiratory distress syndrome (RDS),

perdarahan intraventrikular (IVH), dan kematian neonatal. Pemberian ACS tunggal adalah

standar emas perawatan untuk wanita hamil yang beresiko melahirkan prematur. Setelah

pemberian ACS tunggal, manfaat optimal terlihat pada neonatus yang lahir antara 24 jam

dan 7 hari, dengan kemungkinkan efek berkurang jika neonatus lahir >7 hari. The National

Institutes of Health mengeluarkan pedoman untuk penggunaan rutin ACS pada wanita

yang beresiko untuk melahirkan prematur. Pernyataan konsensus tersebut menyarankan

manfaat optimal antara 24 jam dan 7 hari; diperlukan tambahan penyelidikan untuk

menentukan apakah manfaat ACS menurun setelah 7 hari pada wanita yang tetap tidak

melahirkan namun masih beresiko untuk melahirkan prematur. Dalam upaya untuk

memastikan rentang efektif maksimal, banyak pusat perawatan yang mengeluarkan

protokol pemberian kortikosteroid berulang mingguan pada pasien berisiko tinggi. Pada

tahun 2011, 10 uji coba acak terkontrol menyimpulkan bahwa diperlukan tambahan

penelitian mengenai risiko jangka panjang dan manfaat dari pengulangan dosis ACS pada

pertumbuhan dan perkembangan.

Ada beberapa faktor yang menentukan apakah perlu mengulang ACS. Saat ini, tidak ada

teknik yang memadai dan tepat untuk memprediksi kehamilan dengan risiko bayi

prematur. Dalam banyak kasus, kehamilan yang beresiko untuk kelahiran prematur dapat

terus berlangsung hingga beberapa minggu. Dalam kasus ini, pematangan akibat usia

kehamilan yang bertambah menyebabkan pemberian ACS berulang tidak bermanfaat dan

memaparkan neonatus terhadap risiko yang terkait dengan penggunaan steroid tanpa

manfaat tambahan. Selain itu, kegagalan penanganan dapat memberikan konsekuensi bagi

paru – paru neonatal. Meskipun demikian, ada bukti dari studi acak terkontrol bahwa ACS

berulang pada bayi secara signifikan menurunkan RDS dan hasil luaran pada lainnya.

Penurunan berat badan (SGA), dan lingkar kepala kecil (SHC) juga telah diidentifikasi

sebagai efek merugikan dari penanganan ACS berulang. Oleh karena itu, banyak

pertanyaan yang tak terjawab mengenai risiko relatif dan manfaat dari penanganan dengan

ACS. Untuk menjawab pertanyaan ini, kami mengembangkan model analisis keputusan

untuk menentukan usia kehamilan tertentu yang menjadi ambang di mana manfaat

pemberian ACS mingguan dalam pengelolaan persalinan prematur lebih besar daripada

risiko potensial.

Tujuan kami adalah untuk memperkirakan batas usia kehamilan di mana manfaat

pengobatan dengan program mingguan ACS selama persalinan prematur lebih besar

daripada risiko mungkin muncul. Data risiko dan manfaat yang digunakan dalam

pengembangan model ini berasal dari uji acak yang dilakukan oleh Eunice Kennedy

Shriver National Institute of Child Health and Human Development Maternal Fetal

Medicine Units Network.

METODE

Struktur model

Model Markov adalah jenis model analisis keputusan masalah atau peristiwa klinis yang

dapat terjadi lebih dari satu kali (persalinan prematur), tingkat transisi yang bervariasi

sepanjang waktu, dan hasil dapat bervariasi dengan terjadinya transisi. Model analisis

keputusan mikrostimulasi Markov dikembangkan untuk membandingkan efek ACS pada

wanita dengan persalinan bayi prematur yang hanya menerima satu ACS dengan wanita

yang menerima pemberian berulang mingguan hingga usia kehamilan 32 minggu

menggunakan perangkat lunak TreeAge Pro (2009 Healthcare software, Inc,

Williamstown, MA). Model menggunakan panjang siklus 1 minggu dari usia kehamilan

saat terlibat dalam penelitian sampai usia kehamilan ketika terjadi persalinan. Maksimum

usia kehamilan saat bersalin dalam model adalah 42 minggu. Model terdiri dari 5 status

kesehatan diskrit: (1) tidak lahir, (2) lahir sehat, didefinisikan sebagai lahir tanpa hasil

negatif dari salah satu risiko pengobatan ACS (gabungan kemungkinan kecil untuk usia

kehamilan [SGA] atau SHC) atau hasil negatif dari kelahiran prematur (gabungan

probabilitas RDS, penyakit paru kronik [CLD], IVH, periventricular leukomalacia [PVL],

displasia bronkopulmonalis [BPD], atau stillbirth), (3) lahir dengan hasil ACS negatif, (4)

lahir dengan hasil negatif kelahiran prematur, dan (5) lahir dengan hasil negatif akibat ACS

dan bayi prematur. Untuk memastikan evaluasi konservatif terapi ACS berulang dan

menghindari efek terapi steroid berulang, hasil individu-individu yang lahir dengan ACS

dan bayi dengan komplikasi kelahiran prematur dihitung melawan penggunaan ACS satu

tunggal dalam model dan tidak sebagai komplikasi kelahiran prematur. Representasi grafis

penyederhanaan model ini disajikan dalam gambar 1, dan merupakan versi sederhana dari

pohon keputusan yang disajikan pada gambar 2.

Semua parameter masukan (termasuk probabilitas persalinan dan ACS dan kelahiran bayi

prematur) untuk model analisis keputusan dihitung dengan data dari Wapner et al,

Maternal-Fetal Medicine Units network clinical trial. Maintenance of the Maternal-Fetal

Medicine Units Research Network dan dewan review kelembagaan di Columbia University

telah menyetujui untuk menggunakan isinya untuk analisis hasil. Dalam uji cobanya,

Wapner et al secara acak mengalokasikan wanita dengan kehamilan tunggal atau kembar

yang berada pada risiko tinggi untuk melahirkan prematur antara usia kehamilan 23

minggu dan 31 minggu 6 hari yang menerima satu betamethasone, program mingguan

betamethasone atau plasebo. Hanya subset kehamilan tunggal yang dimasukkan dalam

analisis ini. Uji coba ini memang memiliki subset wanita yang menerima >4x pemberian

steroid; namun, tidak dimasukkan dalam analisis. Probabilitas untuk persalinan dihitung

dengan analisis regresi logistik dengan software statistik SAS, kemungkinan persalinan di

setiap minggu setelah terlibat dalam penelitian diperkirakan. Probabilitas transisional ACS

dan hasil kelahiran prematur dihitung berdasarkan usia kehamilan saat terlibat dalam

dalam studi.

Pengukuran hasil negatif yang mewakili "risiko" penanganan ACS termasuk SHC atau

SGA, keduanya didefinisikan sebagai < 10 persentil (pertumbuhan standar berat badan dan

lingkar kepala berdasarkan kurva oleh Alexander et al dan Lubchenco et al). Karena

insiden SHC dan SGA rendah, probabilitas salah satu hasil ACS tersebut dihitung dengan

menjumlahkan frekuensi semua pasien dengan SGA atau SHC. Peningkatan relatif risiko

yang terkait dengan ACS berulang dihitung dengan mengurangi frekuensi kelahiran

dengan SHC/SGA untuk ibu yang menerima ACS tunggal dari frekuensi bayi dengan

SHC/SGA yang lahir dari ibu yang menerima ACS berulang. Hasil negatif kelahiran

prematur termasuk RDS, CLD, IVH, PVL, BPD atau stillbirth. Seperti halnya SHC dan

SGA, insiden hasil kelahiran prematur tersebut langka. Sebagai akibatnya, mereka juga

dikombinasikan menjadi peristiwa komposit, dan probabilitas dihitung dengan

menjumlahkan frekuensi pasien dengan salah satu hasil luaran perinatal yang didefinisikan

sebelumnya. Efektivitas atau manfaat relatif dari ACS berulang dibandingkan dengan

pemberian ACS tunggal yang didefinisikan sebagai "peristiwa komposit (CE) yang dapat

dihindari". CE yang dapat dihindari dihitung dengan mengurangi frekuensi kelahiran

neonatus dengan CE yang dilahirkan dari ibu yang menerima ACS berulang dengan

frekuensi kelahiran neonatus dengan CE yang dilahirkan oleh ibu yang menerima satu kali

ACS.

Rasio risiko-manfaat terapi ACS berulang dalam kelahiran prematur untuk masing-masing

usia kehamilan dihitung dengan membagi frekuensi CE yang dapat dihindari dengan

frekuensi SGA dan SHC; nilai >1 menandakan rasio risiko-manfaat lebih menguntungkan.

Rasio risiko-manfaat untuk setiap minggu usia kehamilan pada catatan dibandingkan

dengan menentukan apakah ada ambang usia kehamilan di mana risiko pemberian ACS

mingguan lebih besar daripada manfaat yang didapatkan. Model ini menyetarakan risiko

ACS termasuk SGA dan SHC untuk mengalihkan komplikasi yang terkait dengan

persalinan prematur seperti RDS, CLD, IVH, PVL, BPD dan kematian janin. Meskipun

hasil tersebut relatif tidak ekuivalen dengan petugas atau pasien, khususnya kematian

janin, keputusan untuk tidak menetapkan berat badan dilakukan untuk memastikan bahwa

model yang paling konservatif dapat digunakan ketika mengevaluasi potensi manfaat

pemberian steroid berulang. Strategi klinis dievaluasi dari standar perawatan (kelas 1) ACS

untuk persalinan prematur dengan pemberian mingguan maksimal 2, 3 atau 4 kali. Jumlah

pemberian ditetapkan dengan nilai maksimum 4 (tidak >4 kali pemberian). Ini dilakukan

untuk mereplikasi situasi klinis di mana seorang dokter mungkin menggunakan program

mingguan ACS untuk mengelola persalinan prematur yang tidak lahir. Seratus

mikrostimulasi (mewakili 100.000 wanita hipotetis) lolos secara individual melalui setiap

perlakuan model Markov dan hasil (tidak ada komplikasi vs komplikasi ACS vs

komplikasi kelahiran prematur), dan status kesehatan dicatat.

Semua perhitungan dilakukan dengan analisis keputusan yang tersedia secara komersial

(TreeAge Pro 2009; STATA versi 9.0; StataCorp LP, College Station, TX; dan SAS).

HASIL

Hasil persalinan prematur

Model Markov dinilai sebagai simulasi Monte Carlo pemberian ACS tunggal dan ACS

berulang. Hasil kelahiran prematur yang telah diprediksi, diwakili frekuensi CE dan CE

yang dapat dihindari sejak usia kehamilan dimana wanita mulai terlibat dalam penelitian

ditunjukkan dalam tabel 1. Meskipun proporsi kelahiran tunggal dengan CE terbesar di

kedua lengan pengobatan (ACS berulang dan ACS tunggal) pada usia kehamilan 23

minggu (Tabel 1), jumlah CE yang dapat dihindari mencapai nilai maksimum pada usia

kehamilan 25 minggu. Secara khusus, dari 100.000 kasus teoritik, pasien 29,566 pasien

(14,786 pada ACS tunggal dan 14,780 ACS berulang) memasuki simulasi di usia

kehamilan 25 minggu; 1157 kasus CE yang dapat dihindari dengan pemberian ACS

berulang dibandingkan dengan pemberian ACS tunggal. Seperti yang diharapkan, di setiap

minggu kehamilan saat terlibat dalam penelitian ada penurunan proporsi CE di kelahiran

prematur dengan ACS berulang vs ACS tunggal (Tabel 1).

Hasil kehamilan kortikosteroid

Peningkatan risiko relatif SGA/SHC dalam kelompok ACS berulang dibandingkan dengan

kelompok ACS tunggal ditunjukkan dalam tabel 2. ACS yang dapat diperkirakan,

digambarkan sebagai frekuensi SGA atau SHC berdasarkan usia kehamilan saat terlibat

untuk ACS tunggal dan berulang, ditampilkan. Frekuensi dan proporsi SGA/SHC pada

pemberian ACS tunggal dan berulang awalnya menurun sampai usia kehamilan 25 minggu

pada kelompok tunggal dan berulang (gambar 3).

Rasio risiko-manfaat

Rasio risiko-manfaat yang paling menguntungkan terjadi selama usia kehamilan 26

minggu, dimana sekitar 6 bayi lahir tanpa CE dari setiap bayi yang lahir dengan SGA atau

SHC. Risiko-manfaat berdasarkan usia kehamilan pada pemberian ACS pertama dalam

kelompok ACS berulang dibandingkan dengan kelompok ACS tunggal ditampilkan dalam

tabel 3. Diatas usia kehamilan 29 minggu, model menunjukkan bahwa risiko pemberian

ACS berulang lebih besar daripada manfaat yang ditunjukkan oleh rasio risiko-manfaat < 1

(Tabel 3).

DISKUSI

Berdasarkan model ini, pemberian ACS berulang dapat dibenarkan untuk kasus ancaman

persalinan prematur di usia kehamilan <29 minggu. Manfaat maksimal dari ACS berulang

terjadi pada usia kehamilan 26 minggu. Di usia kehamilan 29, komplikasi kelahiran

prematur sama dengan efek samping ACS berulang, dan pemberian ACS berikutnya dapat

menyebabkan lebih banyak insiden SGA/SHC daripada komplikasi bayi prematur yang

dapat dihindari. Meskipun data dari model ini menunjukkan bahwa penggunaan ACS

multipel mungkin dibenarkan untuk kehamilan dengan ancaman kelahiran prematur di usia

kehamilan sangat muda, terjemahan model ini ke dalam praktek klinis memerlukan studi

lebih lanjut dengan kohort terpapar dan tidak terpapar yang lebih besar pada usia

kehamilan muda. Probabilitas model ini didasarkan pada percobaan dengan sejumlah kecil

wanita yang berisiko melahirkan prematur. Kohort lebih besar bisa memberikan ukuran

sampel yang lebih besar untuk menentukan probabilitas setiap hasil yang diukur. Selain itu,

meskipun uji acak terkontrol prospektif akan menjadi standar emas untuk menjawab

pertanyaan ini dan akan menghindari masalah ini, kelayakan melakukan studi jenis ini

dibatasi oleh sumber daya dan bahkan mungkin equipoise klinis.

Model unik yang dikembangkan untuk analisis ini menunjukkan potensi untuk

menggunakan alat bantu analisis keputusan untuk membimbing penyedia pelayanan dan

mempengaruhi kebijakan ketika hasil kehamilan spesifik untuk usia kehamilan tertentu

dibandingkan dan ketika uji klinis tidak mungkin dilakukan.

Ada banyak faktor klinis yang terlibat dalam penggunaan ACS berulang yang sulit untuk

diprediksi. Misalnya, pasien yang tidak melahirkan lebih mungkin untuk menerima

pemberian ACS tambahan jika ia masih berisiko untuk mengalami kelahiran prematur. Ada

juga kekhawatiram bahwa wanita yang teridentifikasi berisiko tinggi mengalami persalinan

prematur di usia kehamilan muda lebih berisiko untuk mendapatkan ACS berulang dengan

berbagai usia kehamilan yang menjadi ambang batas suspektibilitas terhadap hasil luaran

yang buruk. Untuk itu, kami melakukan mikrostimulasi dengan kohort 100.000 pasien.

Dengan probabilitas acak mikrostimulasi, tiap usia kehamilan saat terlibat menjalani

berbagai skenario untuk memastikan berbagai rentang untuk analisis akhir. Rentang

skenario mencakup pemberian steroid ke 1, 2, 3, atau 4. Kemungkinan transisional pada

tiap usia kehamilan lebih tambahan atau cenderung menerima mingguan Kursus ACS jika

dia terus risiko untuk pengiriman prematur. Ada juga keprihatinan bahwa orang-orang

wanita yang diidentifikasi sebagai berisiko untuk pengiriman prematur di awal kehamilan

lebih mungkin untuk mendapatkan More kursus dari ACS dengan berbagai kehamilan

ageespecific ambang kerentanan efek yang merugikan. Alamat ini, kami melakukan

microsimulation dengan sebuah kohort 100.000-pasien. Diberikan acak probabilitas

microsimulation, setiap usia kehamilan masuk menjalani beberapa skenario yang berbeda

untuk memastikan beragam pilihan untuk analisis akhir. Berbagai skenario termasuk 1, 2, 3

atau 4 kursus steroid. Transisional probabilitas di setiap minggu kehamilan dalam model

ini dihitung menggunakan datapenelitian Wapner et al. Kami menyadari bahwa ukuran

sampel yang digunakan untuk menghitung probabilitas kecil pada tiap kelompok usia.

Keterbatasan ini harus diperbaiki dalam penelitian model analisis keputusan berikutnya

sehingga dapat digunakan teknik metaanalisis untuk menghitung probabilitas keseluruhan

dari berbagai penelitian.

Beberapa penelitian menyimpulkan bahwa paparan ACS berulang pada persalinan

prematur mungkin berhubungan dengan peningkatan risiko buruknya hasil luaran neonatal,

termasuk SGA dan SHC. Meskipun demikian, sebuah penelitian mengenai penggunaan

steroid menunjukkan bahwa pemberian steroid pada usia kehamilan <34 minggu pada

pasien yang telah menerima steroid dapat menurunkan morbiditas dan mortalitas tanpa ada

perbedaan berat badan dan diameter kepala. Model yang kami kembangkan, tidak dapat

menentukan manfaat penggunaan steroid pada berbagaiii usia kehamilan. Sehingga perlu

penelitian model analisis untuk mengetahui lebih lanjut masalah ini.

Tanpa adanya berat badan yang tervalidasi untuk berbagai hasil luaran, yang dimasukkan

dalam penelitian ini, risiko penanganan ACS diasumsikan ekuivalen dengan komplikasi

yang berhubungan dengan persalinan prematur untuk memastikan estimasi konservatif

manfaat dari penggunaan steroid berulang. Pemahaman bahwa kepentingan relatif SGA

dan SHC mungkin tidak dapat dibandingkan dengan komplikasi yang dapat dicegah

(terutama kematian janin), dapat menyebabkan manfaat pemberian ACS berulang

disepelekan. Sehingga, pelayanan harus diberikan berdasarkan pertimbangan petugas dan

pasien.

Manfaat penurunan keparahan dan terjadinya status RDS akut dan penyakit paru lainnya

pada neonatus sangat prematur telah banyak diketahui. Ini mungkin terjadi akibat

pemberian steroid dan defisit neurokognitif. Studi follow-up 2 – 3 tahun bayi yang terpapar

ACS berulang (termasuk bayi yang mengalami SGA dan SHC) menunjukkan tidak ada

perbedaan berat badan, diameter kepala atau perkembangan neurokognitif pada pasien

yang terpapar ACS berulang. Namun ditemukan beberapa perbedaan perilaku dan sebuah

penelitian menemukan tren peningkatan risiko cerebral palsy meskipun perbedaannya tidak

signifikan. Manfaat klinis jangka panjang penggunaan ACS tidak diketahui, namun ada

bukti dari penelitian hewan. Sulit untuk mengidentifikasi wanita yang berisiko melahirkan

prematur, dan lebih sulit untuk menentukan kapan pemberian dosis ulang ACS harus

diberikan. Pertimbangan harus dilakukan dengan memberikan dosis paling rendah ACS

untuk meminimalisir risiko pemberian ACS berulang dan memaksimalkan manfaat

pemberiannya. Implikasi penyakit ini pada kehidupan yang akan datang signifikan, dan

diperlukan penelitian lebih lanjut. Pemberian ACS berulang pada usia kehamilan <29

minggu mungkin akan meningkatkan manfaat. Sementara data mengenai risiko jangka

pendek dan panjang ACS belum tersedia, model kami dapat dimodifikasi untuk membuat

penelitian baru.