tumor nekrosis faktor

7/30/2019 Tumor Nekrosis Faktor

1/5

Tumor nekrosis faktor (TNF) blokade, dicapai dengan reseptor larut dan antibodi, telahsukses besar dalam pengobatan rheumatoid arthritis (RA). (1) Keberhasilan perawatan ini

juga telah mendirikan Agensia hayati sebagai senjata baru dalam gudang senjata terapeutikpendekatan untuk pengobatan penyakit autoimun. Didirikan data dan bukti-bukti yangberkembang menunjukkan bahwa anti-TNF Agensia hayati akan memiliki peran terapeutik

pada penyakit autoimun lain. Infliximab sudah berlisensi untuk penyakit Crohn dan, baru-baru ini, anti-TNF Agensia hayati telah menunjukkan janji besar dalamspondyloarthropathies, psoriatis arthritis dan rematik idiopatik remaja. (2-8) Ada semakin

banyak bukti bahwa TNF blokade mungkin penting dalam banyak penyakit lainnya, termasukSarkoidosis (9) dan psoriasis. (10) Oleh karena itu, meskipun jumlah pasien yang diobatidengan berbagai anti-TNF Agensia hayati dengan cepat mendekati setengah juta, tidak adaalasan untuk menunjukkan bahwa pasien kolam di mana saja dekat saturasi. Sebaliknya,seseorang dapat mengharapkan jumlah pasien dengan penyakit mungkin untuk manfaat dari

bentuk pengobatan untuk meningkatkan.

Namun, ada masalah dengan anti-TNF Agensia hayati yang membatasi penggunaannya. Dariperspektif keamanan, meskipun TNF blokade belum menunjukkan masalah besar kerentananterhadap infeksi takut sekali, ada jelas masalah, terutama dengan pasien yang memiliki latentuberkulosis. (11) Ada juga terus-menerus masalah terkait dengan menggunakan proteinsebagai obat administrasi mereka dan dosis. Namun, sejauh satu kendala terbesar dalammenggunakan anti-TNF Agensia hayati adalah biaya pengobatan, yang dari $15 000 /

pasien/tahun. Hal ini telah menyebabkan penyerapan relatif rendah pengobatan di beberapanegara Eropa dan pasien yang digambarkan sebagai "kegagalan ekonomi" di Amerika. Satu

juga harus menambahkan bahwa kesulitan dalam memproduksi protein dalam skala besartelah menyebabkan masalah pasokan, terutama untuk Enbrel.

KASUS BERAT MOLEKUL KECIL INHIBITOR

Meskipun keberhasilan anti-TNF Agensia hayati kekurangan utama pengobatan, terutamabiaya, telah menyebabkan drive utama untuk alternatif yang mudah-mudahan "murah".Harapan utama telah menemukan cara untuk memblokir produksi TNF atau fungsi dengan

berat molekul kecil inhibitor yang secara lisan biologis dan, penting, murah untuk membuat.Jika obat tersebut dikembangkan itu dengan mudah akan melemahkan pasar biologis dengan

biaya lebih rendah dan kemudahan pengiriman, dengan asumsi bahwa tidak memiliki profilmerugikan keamanan. Namun, sejak identifikasi TNF sebagai target terapi kunci untuk RA di

awal 1990-an telah sedikit bukti blocker TNF berat molekul kecil berhasil mencapai pasar.Mengapa hal ini terjadi? Beberapa mengundang target inhibitor berat molekul yang kecil

bahwa baik blok TNF fungsi atau produksi tampaknya ada, tapi ada masalah besar (kotak 1):amenability target untuk modulasi oleh obat berat molekul yang kecil (druggability),kepastian bahwa target yang potensial penting dalam proses penyakit, masalah umumkekhususan dan selektivitas kedua target dan obat-obatan, dan hubungan mereka masing-masing dengan mekanisme berbasis dan bebas-mekanisme berbasis toksisitas. Selain itu,

perlu mencari obat dengan karakteristik tepat pharmacokinetic telah membuat Grail sucitertentu ini sulit untuk mendapatkan. Box 1: Parameter untuk pengembangan kecil

berat molekul inhibitor fungsi TNF produksi

* Adalah target terlibat dalam patologi penyakit? Memiliki


2/5

target telah divalidasi sesuai penyakit terkaitsistem? Mungkin diinginkan untuk memvalidasi target dalamlebih dari satu sistem seperti itu jika yang lebih luas berbagai penyakittarget yang direnungkan. Juga, adalah fungsitarget berpotensi berlebihan sehingga terkait lainnya protein

mungkin mengambil alih aktivitas?

* Target akan setuju modulasi oleh kecilmolekul? Hal ini umumnya memerlukan target harusenzim dari beberapa jenis.

* Berapa banyak proses-proses biologis terdiri dari target danmana berhubungan dengan proses penyakit?Apakah target memiliki peran biologis ganda sedemikian rupa sehinggainhibisi akan mengarah ke tingkat yang dapat diterimamekanisme terkait toksisitas?

* Dapat inhibitor/modulator dibuat cukup selektif?Diberikan Homologi struktural antara kelas-kelas yang samaenzim (misalnya, siklin), kemungkinaninhibitor mempengaruhi molekul selain sasaran yang dimaksudharus dipertimbangkan. Mungkin, juga, kecil molekul

berat senyawa mungkin memiliki efek pada beberapakelas protein yang secara struktural terkait.

AMENABILITY TARGET UNTUK OBAT BERAT MOLEKUL KECIL

Sequencing genom manusia telah menunjukkan adanya sekitar 30 000 gen. Pertanyaan yangini menimbulkan untuk industri farmasi adalah berapa banyak gen ini berhubungan dengan

proses penyakit dan, Selain itu, berapa banyak mungkin menjadi fungsional dimodulasi olehberat molekul kecil inhibitor. Berpotensi, penggunaan Oligonukleotida antisense atau lebihbaru saja dikembangkan teknologi RNAi memiliki kemampuan untuk mengurangi ekspresigen apapun terlepas dari struktur atau fungsi dalam cara yang sangat selektif, tetapi

pendekatan ini tidak saat ini mengatasi masalah pengiriman bila diterapkan untukmenyebarkan penyakit seperti RA. Sejauh ini hanya satu antisense obat telah disetujui untukokular administrasi di Cytomegalovirus retinitis, (12) meskipun, mungkin, perkembanganmasa depan dapat mengatasi masalah ini dan membuat berbasis asam nukleat obat proposisiterapeutik yang lebih baik.

Jika di sisi lain, diskusi terbatas untuk bahan kimia berat molekul kecil maka struktur danfungsi target menjadi pertimbangan utama. Pendekatan yang paling mudah dan sederhanauntuk modulasi TNF akan desain inhibitor berat molekul kecil yang akan menghambat TNFmengikat reseptor yang (TNFR) dengan cara yang tidak berbeda untuk agen biologis anti-TNF. Namun, upaya untuk menemukan inhibitor berat molekul yang kecil dengan cukupafinitas untuk memblokir TNF TNFR interaksi tidak telah sukses. Faktor utama mungkinadalah jejak besar interaksi antara sitokin dan reseptor yang akan membuatnya sangat tidak

mungkin bahwa molekul kecil yang dapat mengganggu cukup interaksi TNF TNFR untukmenghasilkan inhibitor dengan cukup tinggi afinitas terapi berguna. Hal ini, namun, perlu


3/5

dicatat bahwa blokade dari reseptor interaksi dengan molekul kecil layak seperti halnyadengan serpentine super family reseptor, yang sering juga mengikat molekul kecil serta

protein (misalnya, chemokines). (13)

Masalah pemblokiran interaksi protein protein karena itu telah menyebabkan usaha utama

menuju menghasilkan berat molekul kecil inhibitor jatuh pada target lebih konvensional--yaitu enzim seperti siklin, fosforilasi atau protease, dll.

IDENTIFIKASI "DRUGGABLE" TARGET TERLIBAT DALAM BIOLOGI TNF DI RA

Sumber utama dari enzim yang mungkin setuju untuk modulasi oleh kecil berat molekulsenyawa ini berpotensi ditemukan di jalur transduksi sinyal terlibat dalam produksi TNF danfungsi. On-line ada kesan besar oleh akademisi dan industri selama dekade terakhir ataulebih, untuk mengidentifikasi jalur ini. Banyak dari molekul-molekul yang terlibat dalamtransducing sinyal dari reseptor TNF NF-[kappa] B telah terungkap. (14 15)

Kerja serupa telah dikejar dalam mempelajari mekanisme signaling mengendalikan TNFproduksi. Dalam hal ini, karena stimulus utama merangsang produksi sitokin di ILC tidakdiketahui, responses to lipopolysaccharide (LPS) telah sering digunakan sebagai pengganti.(16 17) Namun, meskipun banyak penelitian dilakukan, hanya dua target telah menghasilkaninhibitor efektif yang telah memasuki atau memasuki klinik, p38MAPK dan aku [kappa] Bkinase 2 (IKK2). Ini sebagian adalah disebabkan oleh kenyataan bahwa mayoritas molekulmenemukan signalling dari TNFR dan TLR4/CD14 (LPS reseptor) telah terlibat protein /interaksi protein, yang disebutkan di atas tidak mudah setuju untuk inhibisi oleh molekulkecil. Selain itu, pelajaran penting telah belajar tentang persyaratan untuk model yang sesuaiuntuk belajar signalling; Hal ini paling dramatis ditunjukkan oleh pengalaman dengan NF-

[kappa] B-merangsang kinase (NIK). Kinase ini diidentifikasi sebagai faktor kunci aktivasiTNF NF-[kappa] B sebagai TRADD terkait kinase. (18) Ekspresi kinase ini ditemukan untukmenjadi penggerak kuat NF-[kappa] B. tambahan studi lebih lanjut menunjukkan bahwa NIKitu penting untuk berbagai jalur signaling mengendalikan NF-[kappa] B aktivasi dan

berpotensi TNF produksi, menyarankan bahwa kinase ini akan menjadi sasaran utama untukperadangan. Namun studi ini terutama dilakukan dalam baris sel berubah. Ketika studi yangdilakukan pada sel-sel dasar asal manusia atau tumore, ditemukan bahwa NIK adalah banyaklebih dibatasi, (19-21) terbatas terbatas jumlah reseptor tetapi tidak diperlukan untuk produksiTNF atau fungsi sel-sel normal atau mereka berasal dari synovium RA (ara lA) dan sarcoid(ara 1B). (20 22 23) Data ini menunjukkan masalah jelas bahwa mungkin tidak mungkinuntuk memperhitungkan signaling mekanisme dari jalur sel berubah, dimana merekamungkin menyimpang, ke jaringan manusia utama.

Kita sendiri pada penyakit jaringan telah juga menunjukkan aspek lain sebelumnya tidakdihargai, bahwa meskipun TNF adalah kunci untuk pathogenicity berbagai penyakit, molekulsignaling terlibat dalam ekspresi dapat bervariasi antara berbagai penyakit, mungkin akibatstimulus yang terlibat. Gambar 2 menunjukkan bahwa meskipun TNF diproduksi oleh sel-selkedua berasal dari RA synovium atau sarcoid BAL, penggunaan inhibitor negatif dominanIKK2 mengakibatkan signifikan inhibisi TNF produksi dalam sarcoid tetapi bukan jaringanRA. (22 24) Jadi, itu adalah sangat mungkin bahwa bahkan melalui TNF mungkin target

umum, inhibitor kecil berat molekul kinase tertentu mungkin memiliki profil terapeutik yanglebih terbatas.


4/5

Aspek lain yang perlu dipertimbangkan adalah apakah fungsi target ketika dihambat dapatdilengkapi dengan molekul lain, kemungkinan besar akan anggota keluarga yang sama.Redundansi fungsional seperti terlihat, misalnya, dengan anggota keluarga tec tirosin siklin.

(25)

MASALAH SELEKTIVITAS TARGET DAN OBAT

Aspek terakhir harus dipertimbangkan di sini adalah indeks terapi obat apapun potensial.Toksisitas obat biasanya dari dua jenis: bebas-mekanisme berbasis dan mekanisme berbasis.Bebas-mekanisme berbasis toksisitas tergantung pada selektivitas obat untuk targetdibandingkan dengan efek pada protein selular lain. Masalah bagaimana untuk menghasilkanobat-obatan yang benar-benar spesifik untuk target dimaksudkan adalah konstan dan sukardipahami. Studi oleh laboratorium Cohen (26 27) telah menunjukkan bahwa beberapa

sebelumnya selektif kinase inhibitor mungkin cukup promiscuous ketika disampaikan kepadasiklin cukup. Observasi ini mungkin tidak begitu mengejutkan karena ada tingkat konservasiantara kinase domain. Seperti mutlak selektivitas mungkin atau mungkin tidak dapat dicapaiyang terbaik yang dapat berharap untuk adalah bahwa inhibisi "jaminan" target tidak akanada cukup banyak masalah untuk mencegah penggunaan obat. Ada juga kebutuhan untukkesadaran bahwa skrining, misalnya, kinase inhibitor terhadap siklin lainnya dapatmenyediakan berbagai macam alternatif target yang potensial karena mungkin ada efek pada

protein lain sama sekali tidak terkait dalam jaringan remote. Contoh menarik ini adalah 1493CNI yang awalnya dikembangkan sebagai inhibitor transporter arginin di makrofag, (28)kemudian terbukti juga menghambat aktivasi mitogen diaktifkan protein siklin (peta), (29 30)dan kemudian ditemukan untuk mengaktifkan saraf vagus. (31) Menariknya, dalam kasus ini

semua mekanisme memiliki aktivitas anti-inflamasi yang potensial.

Mekanisme berbasis toksisitas Masalahnya lebih terselesaikan, seperti mungkin berpotensiuntuk desain sekitar masalah tidak dapat diterima selektivitas obat tetapi tidak peranfisiologis beberapa enzim. Setiap inhibitor enzim tertentu terlepas dari profil yang untuktarget lain akan menghasilkan racun yang tidak diinginkan karena pentingnya target dalam

proses-proses yang tidak terkait dengan penyakit. Fakta bahwa sinyal enzim yang seringdigunakan oleh beberapa sistem menunjukkan bahwa tidak akan menjadi masalah besar.Dengan demikian dua target paling diinvestigasi untuk generasi blocker TNF saat ini, IKK2dan p38MAPK, mungkin memiliki masalah. Penghapusan baik kinase dari tikus hasil dalamkematian embrio. (32-35) Namun, dapat sulit untuk menilai relevansi pengembangan embriotumore untuk negara penyakit di manusia dewasa dewasa. Demonstrasi awal tentang

pentingnya p38MAPK produksi TNF mengangkat harapan tinggi bahwa ini akan menjaditarget yang paling tractable untuk memblokir TNF ekspresi). (36) Namun, mengingatketersediaan inhibitor p38MAPK banyak studi telah terlibat enzim ini dalam beberapa sistem

biologis selain kontrol TNF ekspresi. Observasi ini mungkin mendasari pengamatan bahwameskipun lebih dari delapan tahun sejak inhibitor pertama p38MAPK digambarkan tidak adanamun telah selama tahap II.

Strategi yang tersedia untuk berurusan dengan masalah seperti mungkin untuk menyelidikisignaling molekul proksimal atau distal untuk p38MAPK di jalur signaling tertentu yang

mungkin memiliki profil ekspresi selular yang berbeda dari p38MAPK dan karena itu tidakada masalah sama tidak berhubungan fungsi. Dalam kasus p38MAPK ini mungkin disediakan


5/5

oleh pemeriksa (BTK), yang telah ditunjukkan untuk mengatur p38MAPK (37) danberpotensi TNF produksi (25); tidak seperti p38MAPK memiliki ekspresi jaringan yang lebihterbatas dan ditemukan terutama dalam sel B, myeloid sel dan sel mast. Ada inhibitor BTKmungkin memiliki profil mekanistik toksisitas lebih terbatas daripada inhibitor p38MAPK.Dengan demikian mencari naik dan turun jalan dapat memberikan strategi untuk berurusan

dengan mekanisme berbasis toksisitas.

RINGKASAN

Munculnya Agensia hayati anti-TNF telah kemajuan besar dalam perawatan kami RA danpenyakit inflamasi lainnya. Namun, diakui bahwa ada kekurangan utama, terbesar menjadibiaya. Ada, oleh karena itu, jelas pasar besar-besaran untuk inhibitor berat molekul kecil yangakan mencapai efek yang sama kepada orang-orang dari agen biologis. Namun, efektivitasdan keamanan agen biologis telah menimbulkan rintangan yang sangat besar yang perlu

diatasi jika manfaat biaya potensial seperti inhibitor direalisasikan.

Singkatan: BAL, bronchoalveolar lavage; BTK, pemeriksa; ELISA, enzim linkedimmunosorbent assay; IKK2, aku [kappa] B kinase 2; LPS, lipopolysaccharide; PETA,mitogen diaktifkan protein; Moi, banyaknya infeksi; NIK, NF-[kappa] B-merangsang kinase;RA, rheumatoid arthritis; TNF, faktor nekrosis tumor

tumor nekrosis faktor

Documents