TUMOR MARKER

I. PENDAHULUANKemajuan ilmu pengetahuan dan teknologi dalam hal imunologi, membawa kemajuan dalam bidang deteksi dini onkologi (kanker). Diagnosis masalah, menentukan prognosis dan pemantauan kanker, yang baru-baru ini banyak diarahkan pada berbagai zat yang seharusnya memberikan petunjuk tentang perkembangan tumor ganas dan komplikasinya. Identifikasi tersebut diharapkan membantu menegakkan diagnosis, menentukan prognosis dan memprediksi perjalanan penyakit. Perkembangan teknologi laboratorium, terutama perkembangan di bidang bioteknologi menghasilkan teknologi penanda keganasan yang telah dapat di deteksi tidak hanya dalam lingkungan ekstraselular (atau pada tingkat sel) tetapi juga pada tingkat molekuler. Penanda molekuler keganasan tertentu telah dapat digunakan untuk mendeteksi sel kanker sisa bahkan dalam keadaaan tertentu dapat digunakan sebagai faktor prediksi keganasan atau faktor resiko.1Tumor marker atau penanda tumor adalah perubahan yang dapat dideteksi dan menunjukkan adanya tumor jinak ataupun tumor ganas. Berdasarkan perubahan yang terjadi pada kanker, keduanya dapat diidentifikasi secara ekstraseluler, seluler dan molekuler. Ada perbedaan dalam hal penanda tumor yang digunakan beberapa tahun yang lalu dengan yang digunakan saat ini. Menurut definisi lama, penanda tumor mengekspresikan berbagai zat yang disekresikan oleh sel-sel kanker atau sel jinak ke dalam cairan ekstraseluler dalam menanggapi adanya kanker. Perkembangan ilmu pengetahuan dan laboratorium teknologi saat ini memungkinkan mendeteksi berbagai zat pada tingkat molekuler, oleh karena itu definisi penanda tumor (ganas) saat ini adalah di samping zat-zat ekstraselular seperti di atas, juga mencakup berbagai komponen termasuk berbagai gen dan molekul yang berhubungan dengan perkembangan kanker dan dikenal sebagai biomarker keganasan. 1,2Gejala klinis kanker diawali dengan pertumbuhan sel yang tidak terkendali, sel-sel yang tumbuh di luar kendali dapat menyusup ke jaringan organ dan mengganggu fungsi organ yang bersangkutan. Secara luas saat ini diterima bahwa kanker disebabkan oleh akumulasi kelainan atau mutasi gen tertentu, oleh karena itu kanker disebut juga penyakit genetik. Kanker dapat memberikan efek secara langsung yang disebabkan langsung olehnya atai metastasenya, dapat juga memberikan efek sistemik lainnya yang timbul sebagai respon tubuh terhadap kanker. 1,3,4

II. TUMOR IMUNOLOGI Proses proliferasi dan pematangan atau diferensiasi sel-sel normal yang diatur secara ketat oleh sejumlah proto-onkogen yang merangsang produksi berbagai gen supresor tumor yang menghambat pertumbuhan. Aktivasi proto-onkogen dapat terjadi melalui perubahan struktur gen, translokasi kromosom, peningkatan ekspresi gen atau mutasi pada elemen yang mengendalikan ekspresi gen yang bersangkutan. Mutasi tersebut sering terdapat pada sel-sel yang berkembang biak secara aktif. Hal ini dapat dicegah dengan proliferasi berlebihan dari gen supresor yang menghambat pertumbuhan, namun inaktivasi gen supresor atau mutasi menyebabkan hilangnya fungsi penekanan tersebut. Amplifikasi onkogen dan atau inaktivasi gen supresor dalam regulasi pertumbuhan sel yang terjadi akibat adanya mutasi gen mengakibatkan hilangnya kontrol pertumbuhan dengan risiko terjadi transformasi ganas dan menunjukkan sifat pertumbuhan sel dan sifat biologis lain yang abnormal. Hasil perubahan genetik pada populasi sel dengan sifat pertumbuhan yang tidak terkendali merupakan karakteristik dari sel kanker, dan memiliki kemampuan untuk menyerang jaringan normal sekitarnya serta kemampuan untuk bermetastasis dan tumbuh di tempat yang jauh dari jaringan asal. Sel kanker juga sering menunjukkan disregulasi gen yang produknya tidak berkaitan langsung dengan sifat pertumbuhan dan sifat invasif sel. Disregulasi genetik menyebabkan perubahan dalam ekspresi molekul permukaan, berbagai gangguan transkripsi dan translasi dari berbagai jenis molekul protein intraseluler dan berbagai zat yang disekresikan,sehingga sel-sel atau jaringan tumor tersebut yang pada dasarnya berasal dari jaringan itu sendiri tidak dapat dikenali dan dihancurkan oleh fungsi kekebalan tubuh. 1,3,4Tumor umumnya mengekspresikan antigen yang diakui oleh sistem kekebalan tubuh sebagai antigen asing, walaupun tumor berasal dari jaringan itu sendiri. Pengelompokan antigen tumor dibagi dalam 4 kategori utama, yaitu: 1,3 1. Antigen tumor yang dikode oleh gen dengan ekspresi tertentu dari tumor (tumor spesifik antigen),2. Antigen yang terjadi karena mutasi titik antigen tumor;3. Antigen diferensiasi, 4. Antigen yang dikodekan oleh gen-gen yang diekspresikan pada beberapa jenis tumor.Pengelompokan lain adalah antigen yang dapat dideteksi oleh limfosit T dan antigen tumor yang dikenali oleh antibodi. Beberapa jenis molekul pada permukaan sel tumor untuk menghasilkan respon antibodi autologous. Molekul-molekul tidak selalu harus menghasilkan respon imun pada pasien dengan tumor yang bersangkutan, tetapi antibodi yang bereaksi dengan antigen memiliki makna yang penting untuk diagnosis tumor dan terapi. Antigen tumor sebagian besar diungkapkan oleh berbagai jenis tumor yang berasal dari jenis sel yang sama, dan sebagian juga diungkapkan oleh sel-sel normal atau sel tumor jinak. Sebagian besar antigen tidak merangsang respon kekebalan pada pasien karena merupakan protein itu sendiri (protein diri), dan meskipun antibodi dapat berikatan dengan antigen, antibodi tidak memiliki potensi protektif. 1,3

III. HUBUNGAN DENGAN PENANDA TUMOR ONCOGENESISPertumbuhan sel tidak terkontrol dengan diferensiasi sel abnormal menghasilkan populasi sel dengan sifat baru. Populasi baru dari sel yang mengalami transformasi mencakup kemampuan untuk berkembang biak tanpa memerlukan rangsangan eksternal faktor pertumbuhan sel dan properti lainnya. Populasi baru ini dapat mengekspresikan antigen dengan kepadatan yang berlebihan, mengekspresikan antigen baru (neoantigen) atau fenotip yang tidak biasa untuk jenis dan tahap diferensiasi sel-sel yang bersangkutan. Mungkin juga terjadi kehilangan sel molekul fungsional tertentu, menunjukkan perubahan struktur kromosom dan kandungan DNA yang abnormal (aneuploidi). 1,3Sel telah meningkatkan kapasitas proliferasi, menjadi lebih invasif ke dalam jaringan sekitarnya, dapat bermetastasis lebih jauh, kehilangan kemampuan untuk apoptosis dan lainnya. Sifat abnormal ini yang kemudian diuji, diidentifikasi dan digunakan sebagai penanda tumor ganas untuk mendukung diagnosis atau konfirmasi keganasan, menentukan prognosis dan memantau perjalanan penyakit. Sebagian besar perubahan dapat diidentifikasi di luar sel, misalnya untuk zat yang disekresikan ke dalam cairan tubuh sehingga tingkatnya dapat diukur. 1,3Tingkat substansi yang sesuai dengan perkembangan tumor, jauh lebih dapat dideteksi dalam sel atau permukaan sel dan dapat diidentifikasi secara kualitatif maupun kuantitatif. Sebagian besar perubahan pada gen dapat diidentifikasi sehingga struktur dan sifat perubahan gen ini dapat digunakan sebagai penanda molekul ganas, untuk deteksi dini, untuk menentukan sel-sel kanker yang tersisa atau sebagai faktor prediktif kanker. Secara umum, penanda molekuler atau penanda genetik lebih mampu menggambarkan sifat biologis tumor, sehingga dapat digunakan untuk menentukan prognosis yang lebih tepat. 1,3

IV. KARAKTERISTIK TUMOR MARKERTumor markeryang ideal memiliki syarat: 51. Hanya muncul pada sel yang mengalami keganasan2. Spesifik untuk tipe dan organ yang terkena tumor3. Mudah di ukur dalam serum4. Dapat dinilai pada serum pasien pada masa awal perkembangan tumorHingga saat ini, tidak terdapat struktur antigen yang diketahui hanya pada sel tumor. Artinya, antibodi yang berikatan dengan tumor markertertentu dapat bereaksi silang dengan struktur antigen lainnya. Melihat dari syarat ideal di atas maka tidak terdapattumor markerdan metode yang 100% spesifik. Banyak faktor yang dapat mengganggu konsentrasi dari suatu tumor marker. Adanya bias ini disebabkan oleh : 2,51. Spesifisitas yang inadekuat untuk tipe malignansi2. Produksi markerdalam konsentrasi tinggi pada penyakit nonmalignan3. Produksi markerdalam kondisi psikologis yang berbeda4. Produksi pada jaringan sehatSensitifitas dan spesifitas dari tumor marker menentukan kegunaan klinisnya. Contohnya suatu tumor marker dapat digunakan sebagai monitoring pengobatan, namun tidak akurat jika dipakai untuk kepentingan skrining atau diagnosa suatu keganasan. 5

V. KLASIFIKASI TUMOR MARKERTumor markerdapat diklasifikasikan dalam berbagai cara yaitu berdasarkan struktur kimianya, jaringan asalnya, tipe malignansinya. Klasifikasi yang paling umum digunakan adalah mengkombinasikan unsur biokimiawi, jaringan asal, dan fungsionalnya. 2,61. Protein OnkofetalProtein onkofetal adalah antigen yang umumnya diproduksi pada perkembangan embrional. Produksi protein onkofetal akan dibatasi atau akan hilang sama sekali, pada orang dewasa. Peningkatan konsentrasi pada orang dewasa disebabkan oleh reaktivasi dari gen tertentu yang mengontrol pertumbuhan selular dan secara langsung dihubungkan dengan proses malignansi. 2 Contohnya yaitu : a. Carcinoembryonic antigen (CEA) adalah glikoprotein yang terlibat pada proses adesi sel. Pada perkembangan embrional, CEA diproduksi di sel epitelial dari traktus gastrointestinal, hati, dan pankreas. CEA penting pada prosesfollow up pasien dengan kanker kolorektal karena 65% dari seluruh pasien serta 100% dari pasien dengan metastasis memiliki peningkatan CEA. Selain itu, marker ini juga digunakan untukfollow up pasien dengan malignansi lainnya seperti kanker payudara, ovarium, pankreas, paru-paru, hati, dan endometrium. Nilai normal untuk CEA yaitu dibawah atau sama dengan 5 ng/mL. Konsentrasi serum antara 4-10 ng/ml dapat ditemukan pada pasien dengan malignansi atau pasien dengan penyakit jinak, bahkan pada perokok berat. Sementara itu, kosentrasi di atas 10 ng/ml sudah mengarah pada malignansi. Peningkatan konsentrasi serum juga ditemukan pada pasien dengan bronkitis, gastritis, ulkus duodenal, penyakit hati, pankreatitis, dan poliposis kolorektal. 6,8b. Alfa-fetoprotein (AFP) adalah glikoprotein yang diproduksi diyolk sac, sel epitelial dari traktus gastrointestinal, dan hati selama perkembangan embrional. Pada kehamilan, AFP memasuki cairan amnion melalui darah fetus, melalui plasenta, dan menuju darah maternal. Pada dewasa, AFP dapat ditemukan pada darah dalam konsetrasi yang sangat rendah. Konsentrasi serum normal dicapai pada usia 9 bulan setelah kelahiran. Nilai normal AFP yaitu di bawah 10 ng/ml. Peningkatan kadar AFP serum (di atas 10 ng/ml) pada dewasa dapatditemukan pada pasien dengan hepatitis viral akut, sirosis hati, ikterus obstruktif, dan pada penyakit malignansi, seperti halnya pada kanker pankreas, kanker paru-paru, dan kanker gastrik. Fungsi utama AFP adalah follow up pasien dengan karsinoma hepatoselular (95-100% spesifisitas dan sensitivitas). Konsentrasi yang mencapai 1200 ng/ml memastikan diagnosis dari kanker primer hati dan pasien dengan tumor germinal non-seminoma. 2,7,82. HormonProses malignansi dapat mengubah sintesis dan sekresi dari berbagai hormon. Perubahan kuantitatif dan kualitatif dari sintesis dan sekresi hormon dapat menjadi indikator proses malignansi. Perubahan kuantitatif dapat muncul jika tumor berkembang pada jaringan kelenjar endokrin, sehingga mempengaruhi produksi normaldari hormon. Kelompok ini terdiri dari penanda tumor malignan endokrin, seperti hormon paratiroid, insulin, prolaktin, katekolamin, dan lain-lain. Perubahan kualitatifmuncul jika sel yang bertransformasi dari berbagai organ (paru-paru, payudara, lambung, sistem saraf pusat, dan ovarium) mulai memproduksi hormon.2,6 Salah satu di antaranya yaitu HCG, yang merupakan tumor markeryang sering digunakan. Protein ini tergabung dalam kelompok antigen karsinoplasental, yaitu protein yang disintesis di plasenta selama kehamilan dan dapat ditemukan pada dewasa untukbeberapa kondisi. Nilai normal pada wanita tidak hamil yaitu 20 mg/ml dipastikan adanya kanker prostat. Dengan interpretasi dan evaluasi yang baik, pasien dapat diprediksikan dengan cukup baik, apakah mengalami kondisi penyakit prostat yang jinak ataupun malignan. 2,5,85. Protein Serum KhususKelompok ini terdiri dari berbagai protein, contohnya yaitu : a. Feritin berikatan dengan besi intraselular dan bertanggung jawab untuk detoksikasi. Padakondisi normal, konsentrasi tinggi dari feritin dapat ditemukan pada hati, limfa, dan sumsum tulang. Kadar normalnya berkisar dari 8-440 mg/ml. Konsentrasi yang meningkat dapat ditemukan pada pasien dengan leukimia akut, limfoma Hodgkin,kanker paru, hati, dan prostat. 2,5b. Tiroglobulin adalah glikoprotein intraselular yang bertanggung jawab untukproduksi dan penyimpanan tirosin. Dalam konsentrasi yang rendah, glikoprotein inidapat ditemukan pada orang sehat (0-75 mg/ml), dimana konsentrasi yang tinggi ditemukan pada pasien dengan karsinoma tiroid berdiferensiasi folikular. 2c. Beta-2-mikroglobulin adalah protein yang identik dengan rantai pendek HLA dan muncul pada membran sel pada seluruh sel yang berdiferensiasi. Nilai normal pada darah yaitu 0-3 g/ml. Peningkatan konsentrasinya ditemukan pada pasien dengan kanker paru, hati, pankreas, dan kolorektal, serta limfoma dan leukemia limfoid kronik. 5,8d. Protein S-100 memiliki kisaran normal di bawah 0,3 ng/ml. Protein ini menjadi indikator yang baik untuk trauma sistem saraf pusat dan berbagai kanker pada saraf, seperti neurinoma, glioblastoma, astrositoma, dan meningioma. Protein ini juga memiliki peran spesial sebagai faktor prognostik pada pasien dengan melanoma. 2,5VI. PENGGUNAAN TUMOR MARKERKegunaan tumor marker di bidang klinis yaitu digunakan untuk menentukan resiko dari kanker, skrining pada tahap awal keganasan, menetapkan diagnosa suatu keganasan, memperkirakan prognosis, memprediksi apakah terapi spesifik terhadap suatu keganasan bermanfaat, atau memonitor rekurensi penyakit dan atau progresifitas. 71. SkriningKonsep dari skrining melibatkan evaluasi terhadap individu yang tampak sehat untuk mendeteksi keganasan tahap awal atau yang tersembunyi. Skrining untuk kegansan bermanfaat apabila keganasan tersebut sering di temukan dan terdapat terapi yang efektif untuk intervensi keganasan tahap awal. Kebanyakan tumor marker memiliki spesifitas dan sensitifitas yang kurang untuk digunakan sebagai skrining keganasan, terutama pada populasi yang kurang prevalensinya terhadap keganasan tersebut. Penelitian menunjukkan bahwa penggunaan tumor marker meningkat secara signifikan untuk skrining keganasan pada penemuan klinik. 6,72. Diagnosa KeganasanIdealnya tumor marker harus 100% sensitif dan 100% spesifik untuk dapat berguna sebagai diagnostik definitif pada keganasan. Contohnya HCG pada koriokarsinoma, tumor marker ini adalah satu diantara sedikit tumor marker yang dapat berguna sebagai diagnostik definitif. 73. Prognosis KeganasanKonsentrasi tumor marker berhubungan dengan ukuran tumor maka tumor marker tersebut dapat dijadikan alat prognostik. Contohnya HCG dan AFP digunakan sebagai prognostik pada testikular teratoma, dan PSA yang mempunyai nilai prognostik pada kanker prostat. 1,74. Monitoring pengobatan dan deteksi rekurensi Tumor marker memiliki fungsi klinis yaitu untuk menentukan efikasi terapi dan mendeteksi rekurensi tumor atau keganasan. Fungsi ini membutuhkan pengukuran serial dari tumor marker, dimulai sejak sebelum pengobatan dimulai. 6,7

DAFTAR PUSTAKA

1. Kresno,SB. Imunologi : Diagnosis dan Prosedur Laboratorium. Ed.5. Jakarta : Balai Penerbit FKUI. 2010. Bab. III, Petanda Tumor ; H.472 94.2. Malati,T. Tumor Marker : An Overview. Indian Journal of Clinical Biochemistry. 2007; 22(2) 17-31.3. Finn, OJ. Molecular Origins Of Cancer, Cancer Imunology. N Eng J Med. 2008. June; 358(25) : 2704-154. Allavena P, Mantovani A. Immunology in Clinic Review Series Focus of The Inflammatory Tumor Microenvironment. Clin Exp Immunol. 2012. Februari; 167(2): 195-2055. Nair RR, Johnsos JK. A Dictionary of Tumor Markers. Labmedicine. 2009. February; 40(2): 99-1036. Handy, B. The Clinical Utility of Tumor Markers. Labmedicine. 2009. February; 40(2): 99-1037. Amayo AA, Kuria JG. Clinical Application of Tumor Markers : A Review. East African Medical Journal. 2009. Desember ; 86 : s76-s83 8. McGing P, Duffy MJ. Guidelines for the use of tumor markers. Association of Clinical Biochemists in Ireland. 2010. October; 4 : 1-269. Hardjoeno H,dkk. Interpretasi Hasil Tes Laboratorium Diagnostik. Makassar: Lephas. 2012. Bab 27, Tumor Marker : H 421-424.10. Tables of Normal Values (as of January 2013). Available from URL: http://www.ccpe-cfpc.com/en/pdf_files/drug_lists/normal_values.pdf . Accessed September 12, 2013.

4