PENDAHULUANDaerah sela merupakan tempat terjadinya berbagai jenis tumor. Adenoma hipofisis adalah yang paling umum. Kelainan ini berasal dari sel-sel epitel hipofisis dan mencakup 10-

15% dari seluruh tumor intrakranial. Tumor yang berukuran 10 mm disebut makroadenoma sedang yang berukuran kurang 10 mm disebut mikroadenoma.1Sepertitumordarikelenjarendokrinlainnya,adenomahipofisisbervariasi berdasarkan ukuran, laju pertumbuhan, gambaran radiologis, presentasi klinis, fungsi endokrin, komposisi seluler, dan morfologinya. Pada kebanyakan kasus, tumor ini secara histologis jinak, tumbuh lambat, neoplasma kecil yang terbatas pada derah sela tursika. Namun beberapa tumor tumbuh cepat, invasif ke jaringan sekitarnya, dan menyebabkan gejala-gejala lokal seperti gangguan penglihatan, sakit kepala, dan kompresi yang

mengakibatkan berbagai derajat hipopituitarism.2KLASIFIKASIAdenoma hipofisis dapat diklasifikasikan berdasarkan ukuran, gambaran radiologis, fungsi endokrin, morfologi, dan sitogenesisnya. Makroadenoma lebih jauh diklasifikasikan berdasarkan derajat perluasan supraselar.3,4,5Tabel-1 Klasifikasi Adenoma Hipofisis berdasarkan gambaran radiologis3

Grade 0 Adenoma intrahipofisis: diameter < 1 cm, sela normal

Grade 1 Adenoma intrahipofisis: diameter < 1 cm, tampak bulging fokal atau perubahan-perubahan minor pada sela

Grade 2 Adenoma intraselar: diameter > 1 cm, sela membesar, tidak ada erosi

Grade 3 Adenoma difus: diameter > 1 cm, sela membesar, tampak adanya destruksi/erosi yang terlokalisir

Grade 4 Adenoma invasif: diameter > 1 cm, destruksi tulang luas

Tumor lebih jauh dapat disubklasifikasikan berdasarkan derajat perluasan supraselar3

A:Perluasan ke sisterna supraselar

B:Perluasan ke resesus ventrikel III

C:Perluasan yang melibatkan seluruh bagian anterior ventrikel III

Klasifikasi adenoma hipofisis berdasarkan aktifitas endokrinnya secara praktis lebih disukai

para ahli endokrin dan bedah saraf.Tabel-2 Klasifikasi Adenoma Hipofisis berdasarkan fungsi endokrin3

Adenoma hormon pertumbuhan

Adenoma prolaktin

Adenoma ACTH

Adenoma FSH/LH

Adenoma plurihormonal

Adenoma tanpa fungsi hormonal yang nyata

Klasifikasi adenoma hipofisis berdasarkan gambaran morfologi/sitogenesis (Tabel 3 dan 4)

Tabel-3 Klasifikasi Adenoma Hipofisis berdasarkan pewarnaan HE: Korelasi dengan sitogenesis3

Chromophobic adenomas

Sparsely granulated GH-cell adenoma

Sparsely granulated PRL-cell adenoma

Mixed GH/PRL-cell adenoma

Acidophil stem cell adenoma

Corticotropoc cell adenoma, functioning

Corticotropic cell adenoma, silent

TSH-cell adenoma

FSH/LH-cell adenoma

Null cell adenoma

Oncocytoma

Plurihormonal adenoma

Acidophilic adenomas

Densely granulated GH-cell adenoma

Densely granulated PRL-cell adenoma

Mixed GH/PRL-cell adenoma

Acidophil stem cell adenoma

Mamosomatotropic cell adenoma

Oncocytoma

Plurihormonal adenoma

Basophilic adenomas

Corticotropic cell adenoma

Functioning

Silent

EPIDEMIOLOGIInsidensDi Amerika Serikat, tumor hipofisis ditemukan 25% pada otopsi. Insiden neoplasma hipofisis bervariasi antara 1-7 kasus dalam 100.000 populasi.1Mortalitas/MorbiditasMorbiditas dari makroadenoma hipofisis bervariasi dari tumor non-fungsional yang ditemukan insidental sampai makroadenoma invasif. Morbiditas terjadi sebagai akibat dari efek masssa (mis. hemianopsia bitemporal), ketidakseimbangan hormonal dan pasien komorbid. Morbiditas juga berhubungan dengan penatalaksanaan tumor.1Ras dan Jenis KelaminTidak ada predileksi ras yang tampak pada makroadenoma hipofisis.1,4,6 Otopsi serial menunjukkan distribusi yang sama antara pria dan wanita. Kecuali kortikotropinoma, yang umumnya menyerang wanita, dengan rasio wanita banding pria 4:1.1UmurTumor menyerang individu pada semua umur, namun insiden meningkat dengan usia, dengan puncak insiden pada dekade ketiga dan enam kehidupan.1,4,6,7ANATOMI dan FISIOLOGIKelenjar hipofisis merupakan struktur kompleks pada dasar otak, terletak dalam sela tursika, di rongga dinding sfenoid dan terbentuk sejak awal perkembangan embrional dari penyatuan dua tonjolan ektodermal yang berongga. Kantung Ratkhe, suatu invaginasi dari atap daerah mulut primitif yang meluas ke atas menuju dasar otak dan bersatu dengan tonjolan dasar ventrikel ketiga yang akan menjadi neurohipofisis.6,8,9Kelenjar hipofisis manusia dewasa terdiri dari lobus posterior atau neurohipofisis

sebagai lanjutan dari hipotalamus, dan lobus anterior atau adenohipofisis yang berhubungan dengan hipotalamus melalui tangkai hipofisis. Suatu struktur vaskular, yaitu sistem portal hipotalamo-hipofisis juga menghubungkan hipotalamus dengan bagian anterior kelenjar hipofisis. Melalui sistem vaskular ini hormon pelepasan dari hipotalamus dapat mencapai sel- sel kelenjar hipofisis untuk mempermudah pelepasan hormon.6Bagian anterior kelenjar hipofisis mempunyai banyak fungsi dan karena memiliki

kemampuan dalam mengatur fungsi-fungsi dari kelenjar-kelenjar endokrin lain, maka bagian anterior kelenjar hipofisis dikenal juga dengan nama kelenjar utama (master gland). Sel-sel hipofisis anterior merupakan sel-sel yang khusus menyekresikan hormon-hormon tertentu. Tujuh macam hormon dan peranan metabolik fisiologinya telah diketahui dengan baik. Hormon-hormon tersebut adalah adrenocorticotropic hormone (ACTH), melanocyte- stimulating hormone (MSH), thyroid stimulating hormone (thyrotropin, TSH), follicle- stimulating hormone (FSH), luteinizing hormone (LH), growth hormone (GH), dan prolactin (PRL). Beberapa hormon ini (ACTH, MSH, GH, dan prolaktin) merupakan polipeptida, sedangkan hormon yang lainnya (TSH, FSH, dan LH) merupakan glikoprotein. Penelitian morfologis menemukan bahwa setiap hormon disintesis oleh satu jenis sel tertentu. Dapat dikatakan bahwa bagian anterior kelenjar hipofisis sesungguhnya merupakan gabungan

beberapa kelenjar yang berdiri sendiri-sendiri, yang semuanya berada di bawah pengawasan hipotalamus.6,7,11Lobus posterior kelenjar hipofisis atau neurohipofisis terutama berfungsi untuk mengatur keseimbangan cairan. Vasopresin atau hormon antidiuretik (ADH) terutama disintesis dalam nukleus supraoptik dan paraventrikuler hipotalamus dan disimpan dalam neurohipofisis.6Ukuran sela tursika normal melalui foto polos kepala 5 - 16 mm anteroposterior dan

dalamnya 4-12 mm.11,12,13,14ABGambar 2 Anatomi kelenjar hipofisis dan sela tursika potongan sagital.15,16Pada dinding lateral dari sella terdapat dinding medial dari sinus kavernosus yang

berisi N III, IV, VI, V1,V2 dan arteri karotis interna.2,10ABGambar 1 Posisi kelenjar hipofisis. Potongan melintang melalui sinus kavernosus (A)dan potongan koronal melalui kiasma optik (B)10

Gambar 3Potongan koronal pada struktur sela dan sinus kavernosus memperlihatkan hubungan antara saraf okulomotorius (III), trokhlear (IV), trigeminal cabang oftalmik dan maksilaris (V1 dan V2), dan abdusen (VI) dengan kelenjar hipofisis.7Hipofisis anterior merupakan daerah yang paling kaya vaskularisasi dari seluruh jaringan mamalia, menerima 0,8 mL/g/menit dari sirkulasi portal. Darah arteri disuplai oleh arteri karotis interna melalui arteri hipofisialis superior, media, dan inferior. Tangkai hipofisis dan hipofisis posterior disuplai secara langsung oleh cabang-cabang arteri hipofisialis media

dan inferior.5,6Drainase vena hipofisis bervariasi, mengikuti rute hormon dari hipofisis anterior mencapai sirkulasi sistemik, namun umumnya saluran vena mengalir melalui sinus kavernosus ke posterior masuk sinus petrosus superior dan inferior sampai ke bulbus dan

vena jugularis.5Gambar 4 Hubungan anatomis dan aliran darah kelenjar hipofisis 5

Gambar 5 Arteri dan vena hipotalamus dan hipofisis5Gambar 6 Drainase vena kelenjar hipofisis rute dimana hormon dari adenohipofisis mencapai sirkulasi sitemik5ETIOPATOGENESISPenyebab makroadenoma hipofisis belum diketahui. Teori yang paling banyak diterima adalah adanya transformasi neoplastik monoklonal dari sel-sel hipofisis yang menyebabkan inisiasi dan pertumbuhan tumor.6,15,17Makroadenoma hipofisis merupakan neoplasma jinak epitel yang terdiri dari sel-sel adenohipofisis.Tumor ganas primer pada hipofisis adalah sangat jarang. Bukti-bukti menunjukkan berkembangnya adenoma hipofisis terjadi dalam beberapa tahap, termasuk adanya fase inisiasi ireversibel diikuti promosi tumor.1,18Perkembangan tumor hipofisis adalah proses monoklonal dengan beberapa faktor berkontribusi. Kontributor kausal mencakup pengaruh hereditas dan hormonal serta mutasi genetik. Sifat monoklonal dari kebanyakan tumor hipofisis menunjukkan bahwa mereka timbul akibat mutasi sel-sel hipofisis.Bagaimanapun, mekanisme patofisiologi/molekuler yang menyebabkan berkembangnya adenoma hipofisis tetap tidak diketahui.1,18,19Beberapa tumor hipofisis terjadi sebagai bagian sindroma klinis. Pada neoplasia

endokrin multipel tipe 1 (MEN 1), suatu kelainan genetik dominan autosomal, adenoma hipofisis (lebih sering pada prolaktinoma) terjadi dihubungkan dengan tumor pada paratiroid dan sel-sel islet pankreas.1Gambaran KlinisAnamnesisPasien dengan makroadenoma hipofisis dapat asimptomatik atau memperlihatkan keluhan akibat ketidakseimbangan hormonal atau efek massa.1,4,6Tumor pada pasien asimptomatik mungkin ditemukan secara kebetulan pada pencitraan daerah kepala untuk keadaan lain. Frekwensi diagnosis tumor hipofisis meningkat seiring penggunaan luas tomografi komputer (CT scan) dan pencitraan resonansi magnetik (MRI).1,4,6,8Efek hormon hipofisis tergantung hormon yang terlibat. Panhipopituitarisme dapat tampak sebagai defisiensi seluruh hormon hipofisis. Semakin besar tumor, semakin mungkin untuk terlibatnya banyak hormon. Sel-sel hipofisis anterior tidak sama sensitifitasnya terhadap efek massa. Yang paling sensitif adalah somatotropin dan gonadotropin, sedangkan kortikotropin dan tirotropin cenderung lebih resisten. Sindroma klinis yang berbeda, terutama yang diuraikan berikutnya, adalah akibat dari aktifitas hormonal dari tumor.1,2,4,6,8. Hiperprolaktinemia ditandai dengan hipogonadisme, infertilitas, amenore, dan galaktore. Hiperprolaktinemia terjadi akibat peningkatan produksi hormon pada prolaktinoma, atau merupakan akibat dari kompresi tangkai hipofise oleh makroadenoma.1,3Kelebihan hormon kortikotropin ditemukan pada penyakit Cushing. Kortikotropinoma

adalah jenis makroadenoma yang jarang. Supresi kortikotropin sebagai akibat penekanan kortikotropin normal ditandai dengan insufisiensi glukokortikoid.

Gambaran klinis defisiensi glukokortikoid lebih ringan dibandingkan pada insufisiensi adrenal, dimana terjadi kombinasi defisiensi mineralokortikoid dan glukokortikoid.1Kelebihan hormon tirotropin tampak sebagai hipertiroidisme sekunder. Tirotropinoma adalah jenis tumor yang sangat jarang. Jenis ini paling sering pada makroadenoma. Tirotropin yang inadekuat ditemukan pada hipotiroidisme sekunder.1,4 Pada somatotropinoma (sering pada makroadenoma) dimana terjadi kelebihan hormon pertumbuhan ditemukan akromegali, sementara hormon pertumbuhan yang inadekuat tampak sebagai kegagalan tumbuh kembang pada anak namun pada dewasa sering tidak bergejala.1

Gonadotropinoma sangat sering asimptomatik dan biasanya menyekresikan hormon FSH dan LH inaktif seperti glikoprotein dan atau subunit alfa. Jenis ini sering pada makroadenoma biasanya menyebabkan hipopituitarisme. Meskipun jarang, tumor ini dapat menyebabkan pembesaran testis pada pria dan hiperstimulasi ovarium pada wanita. Defisiensi gonadotropin tampak sebagai hipogonadisme dan infertilitas. Efek massa pada makroadenoma dapat berupa defisit visual, sakit kepala, gejala peninggian tekanan intrakranial, atau pendarahan intrakranial.1,4

Apopleksi hipofisis terjadi akibat infark atau pendarahan intratumoral. Ini merupakan kedaruratan medis yang ditandai dengan sakit kepala, kolaps, syok, dan kematian jika tidak ditangani segera. Keadaanini cenderung terjadi pada makroadenoma. Pemberianobat-obat stimulan, seperti TSH, GnRH daninsulin,dianggap menyebabkan peningkatan kebutuhan metabolik pada makroadenoma (yang telah mengalami kekurangan suplai darah) dan menyebabkan nekrosis.1,3,4,5,7,11,14,15,20Pemeriksaan fisisKebanyakan pasien tidak menunjukkan gejala fisis yang berhubungan dengan makroadenoma. Temuan fisis mungkin berhubungan dengan efek massa atau gangguan hormonal.1,4 Jika tumor meluas sampai kiasma optik, defisit lapangan pandang dapat tampak. Peningkatan mendadak ukuran tumor, yang biasanya diikuti pendarahan, dapat menyebabkan peninggian tekanan intrakranial.1,4 Tumor yang aktif secara hormonal dapat memberikan gejala sesuai target organ yang distimulasi, seperti hipertiroidisme, sindroma Cushing, atau hiperprolaktinemia.1

Pemeriksaan laboratoriumPemeriksaan laboratorium mencakup level hormon basal dan pengukuran hormon dinamik tergantung pada tumor yang diperiksa.1,4,5,7. Seluruh tumor harus dilakukan skrining pengukuran hormon basal, meliputi prolaktin, tirotropin, tiroksin, adrenokortikotropin, kortisol, LH, FSH, estradiol, testosteron, hormon pertumbuhan, insulinlike growth factor-1 (IGF-1), dan glikoprotein subunit alfa1,4,5,7. Pemeriksaan hormon dinamik dilakukan untuk menilai fungsionalitas tumor dan membantu diagnosis banding. Pemeriksaan ini juga untuk menilai cadangan hipofisis anterior.1,4,5,7Pemeriksaan histopatologiSecara mikroskopis, adenoma hipofisis terdiri atas sel poligonal yang relatif seragam yang tersusun dalam lembaran atau papilla. Jaringan ikat penunjang, atau retikulin, sedikit, sehingga konsistensi lesi umumnya lunak gelatinosa. Nukleus sel neoplastik mungkin seragam atau pleomorfik. Aktivitas mitotik biasanya jarang. Sitoplasma sel konstituen mungkin asidofilik, basofilik, atau kromofobik, bergantung pada jenis dan jumlah produk sekretorik di dalam sel, tetapi relatif seragam di keseluruhan neoplasma. Monomorfisme sel dan tidak adanya jaringan retikulin yang signifikan membedakan adenoma hipofisis dari parenkim hipofisis anterior nonneoplastik. Status fungsionaladenomatidakdapatdengan tepatdiperkirakan dari gambaran histologiknya 18,19.Gambar 7 (A,B) Pewarnaan retikulin dari sampel tumor memperlihatkan kandungan retikulin yang sedikit dengan sel-sel tumor yang tersusun dalam lembaran19ABHistologi makroadenoma hipofisis memperlihatkan berbagai level aktifitas neoplastik. Potongbeku tidak dapat diandalkan untuk diagnosis defenitif. Pewarnaan imunohistokimia hormonal untuk penanda neuroendokrin bermanfaat terutama pada tumor non-fungsional.18Pemeriksaan lainPemeriksaan lapangan pandang harus dilakukan, terutama pada tumor yang melibatkan kiasma optik. Beratnya defek visual mengharuskan suatu penanganan yang agresif.1,4,5,14,15Gambaran radiologis

Pencitraan hipofisis penting untuk memastikan diagnosis makroadenoma hipofisis, melokalisasi tumor, penentuan stadium, dan untuk menentukan keterlibatan struktur sekitar serta untuk menentukan diagnosis banding terhadap lesi-lesi daerah sela lainnya.1,2,8,9Radiografi polos kepalaRadiografi polos kepala kurang mampu menggambarkan jaringan lunak. Gambaran yang dapat ditemukan yaitu adanya pembesaran sela serta lantai sela tampak menanjak, erosi prosesus klinoid anterior dan posterior, erosi dorsum sela, kalsifikasi (