TUGAS TERSTRUKTUR STABILITAS OBAT

REVIEW JURNAL

“UJI STABILITAS FISIK, KIMIA, DAN BIOLOGIK TERHADAP FORMULASI TERBARU LIPOSOM TETRA ETER LIPID (ETC-

TEL 2,5) SEBAGAI PEMBAWA OBAT (DRUG CARRIER)”

DISUSUN OLEH :

1. Alfianita G1F0110312. Rizka Khoirunnisa G1F0110393. Najah G1F011075

KEMETERIAN PENDIDIKAN DAN KEBUDAYAN NASIONALUNIVERSITS JENDERAL SOEDIREMAN

FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU – ILMU KESEHATANJURUSAN FARMASI

PURWOKERTO2012

UJI STABILITAS FISIK, KIMIA, DAN BIOLOGIK TERHADAP FORMULASI TERBARU LIPOSOM TETRA ETER LIPID (ETC-

TEL 2,5) SEBAGAI PEMBAWA OBAT (DRUG CARRIER)

I. LATAR BELAKANG

Stabilitas didefinisikan sebagai kemampuan suatu produk untuk bertahan

dalam batas yang ditetapkan sepanjang periode penyimpanan dan penggunaan,

sifat dan karakteristiknya sama dengan yang dimilikinya pada saat dibuat. Faktor

lingkungan seperti suhu (temperatur), radiasi, cahaya, udara (terutama oksigaen,

karbondioksida dan uap air) dan kelembaban dapat mempengaruhi stabilitas.

Faktor-faktor lain yang dapat mempengaruhi stabilitas, yaitu : ukuran partikel,

pH, sifat air dan pelarut yang di gunakan, sifat kemasan dan keberadaan bahan

kimia lain yang merupakan kontaminan atau dari pencampuran produk berbeda

yang secara sadar ditambahkan, dapat mempengaruhi satabilitas sediaan (Voight,

1995).

Ada tiga jenis stabilitas yang umum dikenal, yaitu :

1) Stabilitas Fisika

Stabilitas fisika adalah mengevaluasi perubahan sifat fisika dari suatu

produk yang tergantung waktu (periode penyimpanan). contoh dari perubahan

fisika antara lain : migrasi (perubahan) warna, perubahan rasa, perubahan

bau, perubahan tekstur atau penampilan. Evaluasi dari uji stabilitas fisika

meliputi : pemeriksaan organoleptik, homogenitas, pH, bobot jenis.

2) Stabilitas Kimia

Stabilitas kimia suatu obat adalah lamanya waktu suatu obat untuk

mempertahanakan integritas kimia dan potensinya seperti yang tercantum

pada etiket dalam batas waktu yang ditentukan. Pengumpulan dan pengolahan

data merupakan langkah menentukan baik buruknya sediaan yang dihasilkan,

meskipun tidak menutup kemungkinan adanya parameter lain yang harus

diperhatikan. Data yang harus dikumpulkan untuk jenis sediaan yang berbeda

tidak sama, begitu juga untuk jenis sediaan sama tetapi cara pemberiannya

lain. Jadi sangat bervariasi tergantung pada jenis sediaan, cara pemberian,

stabilitas zat aktif dan lain-lain.

Data yang paling dibutuhkan adalah data sifat, kimia, kimiafisik, dan

kerja farmakologi zat aktif (data primer), didukung sifat zat pembantu (data

sekunder). Secara reaksi kimia zat aktif dapat terurai karena beberapa faktor

diantaranya ialah, oksigen (oksidasi), air (hidrolisa), suhu (oksidasi), cahaya

(fotolisis), karbondioksida (turunnya pH larutan), sesepora ion logam sebagai

katalisator reaksi oksidasi. Jadi jelasnya faktor luar juga mempengaruhi

ketidakstabilan kimia seperti, suhu, kelembaban udara dan cahaya (Voight,

1995).

3) Stabilitas Mikrobiologi

Stabilitas mikrobiologi suatu sediaan adalah keadaan di mana tetap

sediaan bebas dari mikroorganisme atau memenuhi syarat batas

miroorganisme hingga batas waktu tertentu. Terdapat berbagai macam zat

aktif obat, zat tambahan serta berbagai bentuk sediaan dan cara pemberian

obat. Tiap zat, cara pemberian dan bentuk sediaan memiliki karakteristik

fisika-kimia tersendiri dan umumnya rentan terhadap kontaminasi

mikroorganisme dan atau memang sudah mengandung mikroorganisme yang

dapat mempengaruhi mutu sediaan karena berpotensi menyebabkan penyakit,

efek yang tidak diharapkan pada terapi atau penggunaan obat dan kosmetik

(Voight, 1995).

Oleh karena itu farmakope telah mengatur ketentuan mengenai

kandungan mikroorganisme pada sediaan obat maupun kosmetik dalam

rangka memberikan hasil akhir berupa obat dan kosmetika yang efektif dan

aman untuk digunakan atau dikonsumsi manusia. Stabilitas mikrobiologi

diperlukan oleh suatu sediaan farmasi untuk menjaga atau mempertahankan

jumlah dan menekan pertumbuhan mikroorgansme yang terdapat dalam

sediaan tersebut hingga jangka waktu tertentu yang diinginkan (Anonim,

2011).

Faktor yang mempengaruhi pertumbuhan mikroorganisme pada

sediaan antara lain adalah kesesuaian pH, suhu, kelembapan, keberadaan air,

nutrisi, dan faktor cahaya (Martin, 1993).

Dewasa ini, beberapa penyakit serius misalnya kanker dan gangguan

imunologik menjadi perhatian para ahli untuk terus diteliti dengan upaya

mendapatkan obat yang aman dan lebih efektif dengan efek samping yang

seminimal mungkin. Hal ini disebabkan karena obat antikanker ataupun

imunosupresan yang tersedia masih banyak menimbulkan efek samping

dibandingkan manfaat obat karena dibutuhkan dosis tinggi untuk jangka

pemberian yang cukup lama. Salah satu cara menurunkan efek samping tersebut

adalah dengan menginkorporasikan obat antikanker ataupun imunosupresan

ke dalam pembawa obat (drug carrier) yang telah banyak diteliti yaitu liposom

(Siswandono dan Soekardjo, 2000).

II. PEMBAHASAN

Secara umum, obat yang digunakan pada pemberian sistemik dengan

dosis tinggi untuk jangka panjang umumnya menyebabkan efek toksik. Salah

satu upaya untuk menekan efek samping obat adalah dengan

menginkorporasikan obat tersebut ke dalam pembawa obat (drug carriers),

sehingga obat dapat langsung mencapai organ sasaran dengan dosis rendah.

Salah satunya obat yang diteliti dan terbukti dapat menurunkan efek samping

obat adalah liposom, yaitu liposom EPC-TEL2,5 yang belum teruji

stabilitasnya secara fisik.

Liposom sebagai pembawa berbagai obat (drug carrier) yang berukuran

50 – 200 nanometer, merupakan salah satu produk teknologi nano

(nanotechnology) dan mempunyai gambaran mirip dengan sel yang

bermembran dua lapis fosfolipid. Liposom umumnya dibuat dari lesitin atau

fosfatidilkolin dari kedelai (Soya bean Phosphatidylcholine/SPC) atau dari

kuning telur (Egg-yolk Phosphatidylcholine/EPC). Selain fosfatidilkolin

sebagai lipid utama, liposom dapat juga dibuat kombinasi dengan lipid lain

untuk meningkatkan stabilitas liposom, misalnya kolesterol atau tetra eter lipid

(TEL). Pada penelitian ini digunakan TEL dari Thermoplasma acidophilum.

Kestabilan liposom dalam membawa obat hingga mencapai organ sasaran akan

sangat menentukan dosis terapi obat.

Liposom kombinasi EPC-TEL 2,5 terbukti dapat mengikat obat lebih

baik dibandingkan liposom EPC atau liposom jenis lain, namun belum pernah

dilakukan uji stabilitas liposom EPC-TEL 2,5 terhadap pengaruh fisik

(perbedaan suhu), pengaruh bahan kimia yaitu NaCl, MgCl2 dan CaCl2 pada

berbagai pH dan pengaruh metabolisme di hepar pada uji stabilitas biologik.

Uji kestabilan liposom EPC-TEL2,5 dilakukan pada liposom tanpa

perlakuan (tanpa ekstrusi atau sonikasi), liposom hasil ekstrusi membran 200

nm, liposom hasil ekstrusi membran 100 nm, dan liposom hasil sonikasi. Uji

stabilitas fisik dilakukan secara in vitro, yaitu dengan mengukur besar partikel

dan jumlah liposom EPC-TEL 2,5 setelah penyimpanan pada suhu 4º C, suhu

kamar, dan 37º C. Observasi dilakukan pada hari pertama, akhir minggu

pertama, akhir bulan I, akhir bulan ke II dan akhir bulan ke III (3 bulan).

Pengukuran dapat dilakukan dengan metode Metode van Renswoude yaitu

dengan modifikasi elektroforesis untuk mengukur besar liposom atau dengan

modifikasi mikroskop fluoresens untuk mengukur besar (diameter dengan

skala Olympus) dan jumlah liposom. Perhitungan jumlah dan pengukuran

diameter liposom tetap dapat dilakukan walaupun secara manual. Cara ini lebih

murah karena peralatan untuk pengukuran tersebut sangat mahal. Uji stabilitas

kimia juga dilakukan secara in vitro, yaitu dengan menggunakan metode

Freisleben HJ dan New RC untuk mungukur jumlah dan diameter partikel

liposom setelah pemaparan garam NaCl, CaCl2, MgCl2 pada pH 5, 7, dan 9.

Pengukuran jumlah dan diameter partikel liposom pada uji stabilitas kimia juga

dilakukan pada hari pertama, akhir minggu pertama, akhir bulan I, bulan ke II,

dan akhir bulan ke III. Uji stabilitas biologik dilakukan secara in vivo untuk

menilai dekomposisi (degradasi) TEL murni dan atau EPC-TEL 2,5 pada menit

ke 0, 30, 60, jam ke 2, 4, dan 8 setelah penyuntikan liposom EPC-TEL 2,5

dengan dosis sebesar 10 mmol secara IP, pada mencit. Hasil dekomposisi TEL

diukur dengan TLC-gel silika60 F254 (Merck) dengan kontrol TEL murni pada

dosis 200, 300, dan 400 ug. Pewarna bercak campuran tembaga asetat 3% dan

asam fosfat 8% denganpemanasan 180° C selama 10 menit. Bercak discan

dengan program Presto Page Manager dan kadar TEL/degradasi diukur semi

kuantitatif pada program Adobe Photo Shop 7.01.

Dari hasil penelitian disimpulkan bahwa:

Tidak terdapat perbedaan besar / ukuran partikel liposom tanpa atau

dengan ekstrusi dan sonikasi pada faktor retensi (Rf) sampel 2-9 : 1,7 – 1,9

Tidak terdapat perbedaan ukuran partikel liposom pada minggu 1 dan 4

(Rf: sama).

Ukuran partikel yang diukur dengan mikroskop fluoresens tidak berubah

yaitu berkisar 100 nm.

Liposom tanpa bahan kimia tampak cenderung bergerombol pada akhir

minggu ke 8.

Hasil Uji Stabilitas Fisik menunjukkan bahwa jumlah dan diameter

liposom EPC-TEL 2,5 tampak tetap stabil hingga akhir bulan I terutama pada

suhu 4°C dan 37°C (p<0,000; hasil uji statistik tidak ditampilkan). Dalam

naskah ini hanya ditampilkan gambaran liposom pada suhu 37°C, hasil

ekstrusi 200 nm dan sonikasi dibandingkan dengan liposom tanpa perlakuan

(tanpa ekstrusi/sonikasi). Pada uji stabilitas kimia menunjukkan hasil bahwa

larutan NaCl dan CaCl2 pada pH 5 dan 7, terutama larutan kimia 350mmol

tampak tetap stabil dan berbeda bermakna dibandingkan dengan larutan yang

sama pada pH 9 dan dengan larutan MgCl2 pada berbagai pH terutama pada

liposom hasil sonikasi (p<0,000; hasil analisis statistik tidak ditampilkan).

Hasil uji hanya ditampilkan pada pH 7. Hasil uji stabilitas biologik

menunjukkan bahwa TEL dalam liposom EPC-TEL 2,5 tidak terdeteksi pada

seluruh waktu pengambilan sampel. Hal ini menunjukkan bahwa TEL

didegradasi oleh hati. Hasil ini didukung pula bahwa secara eks vivo, ekstrak

hati mencit yang ditambah dengan liposom EPC-TEL 2,5 tidak tampak adanya

TEL pada TLC (K+TEL).

Hasil uji menunjukkan bahwa liposom tampak stabil hingga akhir

bulan I pada suhu 4º C dan 37º C pada uji stabilitas fisik; tetap stabil hingga

akhir bulan II pada uji stabilitas kimia pada larutan garam NaCl; CaCl2 pada

pH 5 dan 7. Liposom EPC-TEL2,5 terdegradasi di hepar mencit pada uji

stabilitas biologik.

Apabila liposom EPC-TEL 2,5 cukup stabil pada uji stabilitas fisik dan

kimia, tidak stabil pada uji stabilitas biologik, maka formulasi terbaru liposom

tersebut dapat dimanfaatkan untuk menginkorporasikan obat-obat, terutama

obat yang hanya efektif pada dosis tinggi ataupun obat-obat untuk jangka

panjang, sehingga efek toksik obat dapat ditekan serendah mungkin.

III. KESIMPULAN

Liposom EPC-TEL 2,5 cukup stabil hingga 1 bulan penyimpanan secara fisik,

terutama pada suhu 4° dan 37° C, sedangkan secara kimia terutama NaCl,

CaCl2 dalam larutan 350 mmol tetap stabil hingga akhir bulan II, pada pH 5

dan 7. Namun, liposom EPC-TEL 2,5 tidak stabil pada uji stabilitas biologik

karena terdegradasi di hati mencit, namun tidak/belum diketahui hasil

degradasi TEL. Maka formulasi terbaru liposom tersebut dapat dimanfaatkan

untuk menginkorporasikan obat-obat, terutama obat yang hanya efektif pada

dosis tinggi ataupun obat-obat untuk jangka panjang, sehingga efek

toksik obat dapat ditekan serendah mungkin.

DAFTAR PUSTAKA

Martin, Alfred, et all. 1993. Dasar-dasar kimia fisik dlm ilmu farmasetiik fisik.

UI Press. Jakarta

Siswandono dan Bambang Soekardjo.2000. Kimia Medisinal, Jilid 2, Airlangga

University Press .Surabaya, 165-167

Voight. R,. 1995. Buku Pelajaran Teknologi Farmasi Edisi V. UGM Press.

Yogyakarta