TUGAS INDIVIDU

MATA KULIAH PENGEMBANGAN FORMULA

OLEHSRI NURLIANA BASRY12.01.061

SEKOLAH TINGGI ILMU FARMASIMAKASSAR2015

PENDEKATAN FORMULASI PRODRUG DENGAN CARA MENINGKATAN PERMEABILITAS, PENYERAPAN, PEMBERIAN, DAN DISTRIBUSI OBAT-OBATMENINGKATAN KELARUTAN PRODRUG DALAM AIRKelarutan air yang buruk terhadap suatu prodrug dianggap sebagai masalah serius dimana terbatasi dalam penggunaan terapi pada banyak obat-obatan dan kandidat obat. Diantara berbagai strategi yang digunakan untuk mengatasi kelemahan ini adalah dengan pendekatan prodrug. Salah satu cara yang sering digunakan untuk meningkatkan kelarutan obat terhadap air adalah dengan menggunakan ester dan amida dari asam fosfat, karena sifat ionic dari kelompok fosfat. Perlu diketaui bahwa turunan fosfat memberikan stabilitas kimia yang tinggi , bahkan sering lebih tinggi dari senyawa asalnya. Dalam kondisi fisiologis prodrug fosfat mengalami biotransformasi cepat oleh fosfatase endogen seperti pada fosfatase alkali, usus, plasma dan hati contoh dari prodrug fosfat asam ester dan obat aslinya ditunjukan pada table 1.Cara lain untuk meningkatkan kelarutan terhadap air adalah esterifikasi dengan asam amino. Contohnya seperti valacyclovir (Valtrex) dan valgancyclovir (valcyte) yang masing-masing merupakan ester valin dari antiviral obat acyclovir dan ganycyclovir. Kedua prodrug tersebut juga baik terhadap subtrat transporter peptide yang kecil ( PEPT1)dimana berada dalam epitel usus yang dapat meningkatkan bioavailabilitas. Kelompok seperti hemisuccinate dapat dengan mudah digunakan untuk meningkatkan kelarutan air, karena mengandung kelompok karboksilat yang bebas dimana dapat dipisahkan membentuk garam. Contoh yang sesuai untuk hemisuccinate ester adalah cinazepam, novel benzodiazepine sebagai obat ansiolitik yang cocok digunakan untuk injeksi intravena.

MENINGKATAN KELARUTAN PRODRUG DALAM LEMAKDalam meningkatkan lipofilisitas dan transportasi sehingga pasif melalui membrane biologis , senyawa yang mengandung gugus polar atau terionisasi dapat dikonversi menjadi prodrug ester. Contoh dari prodrug ester dengan meningkatkan lipofilisitas dibuat untuk pemberian oral yang terdapat pada table 2. Prodrug dengan peningkatan lipofilisitas juga didisain untuk pemberian topical. Misalnya ester dari ketolac ( obat non-steroid antiinflamasi degan aktivitas sebagai analgesic )dan asam lemak ( stearat, linoleic, oleat ) sehingga memungkinkan obat untuk menumpuk pada kulit dengan bersamaan berpenetrasi perlahan pada kulit menyebebkan peninkatan efisiensi terhadap terapi dan mengurangi efek sampik dari obat aslinya. Contohnya seperti lantonoprost dan travoprost, prodrug analog prostaglandin F2a ( PGF2a) , digunakan sebagai obat tetes mata untuk pengobatan glaucoma. Secara alami prostaglandin, termasuk PGF2a, adalah molekul yang relative polar dan hidrofilik karena bagian asam karboksilat dan beberapa kelompok hidroksilnya. Senyawa ini buruk dalam menembus membrane biologis. Masalah ini telah diselesaikan dengan memodifikasi struktur kimia analog PGF2a. Latanoprost ( Xalatan) dan travoprost (Travatan ), isopropyl ester asam latanoprost dan asam travoprost, masing-masing denga mudah menembus melalui epitel kornea karena lipofilisitas meningkat, kemudian dihidrolisis menjadi asam karboksilat aktif ( Gambar 2). Asam bebas dari lataprost dan travoprost mengaktifkan reseptor FP prostanoid dan mengurangi tekanan intraocular yaitu dengan meningkatkan uveoscleral dan jalur meshwork trabecular keluar. PRODRUG SEBAGAI SUBTRAT DALAM TRANSPORTER MEMBRAN GI Gabapentin enakarbil ([()-1-(alpha -isobutanoyloxyethoxy) carbonyl aminomethyl) asam asetat 1-siklohexan, Horizant) prodrug dari gabapentin(1-amino methyl)- asam asetat 1-siklohexan), merupakan subtract untuk asam monokarboksilat transporter -1 (MCT-1) dan tergantung natrium transporter multivitamin ( SMVT) didistribusikan keseluruh usus. Gabapentin enakarbil stabil pada pH fisiologis dan cepat diubah menjadi gabapentin. Secar in vitro dan in vivo telah menunjukkan bahwa gabapentin enakarbil memberikan penyerapan, bioavailabilitas dan sifat farmakokinetik yang lebih baik dibandingkan dengan gabapentin. Gabapentin digunakan sebagai obat epilepsy dan neuralgia postherpetik. Tahap II dan III studi klinis menunjukkan bahwa gabapentin enakarbil dalam bentuk prodrug efektif dalam mengobati sidrom kaki yang gemetar. Beberapa kelompok prodrug seperti inhibitor ACE ( misalnya kaptopril, enpril, fosinopril) antivirus ( misalnya valycyclovir dan valgancyclovir), dan antikanker ( misalnya analog ester dari fluxiridine dan gemcitabine ) adalah subtract dari PEPT 1A. Untuk Pemberian Oral

Nama ProdrugStrukturAksi

Fosamprenavir (Telzir); ester fosfat amprenavirPerubahan dari alkali fosfatase menjadi amprenavir, protease digunakan sebagai inhibitor HIV,Antivirus, infeksi HIV.

Fludarabine fosfat (Fludara); Ester fosfat fludarabinePerubahan dari alkali fosfatase menjadi fludarabin. Fludarabin mengalami transformasi menjadi 2-fluoro-9-beta-D-arabino-furanosyladenine, yang setelah penyerapan didalam sel diubah menjadi aktif 2-fluoro-9-beta-D-arabino-furanosyladenine 5-triphosphate. Sebagai antivirus

Estramustine fosfat (Emcyt); ester fostat estramustinePerubahan dari alkali fosfatase menjadi estramustin selanjutnya diubah menjadi estromustin. Sebagai antibiotik

Prednisolone fosfat ; ester fosfat prednisolone (Inflamase, Orapred ODT)

Perubahan sari alkali fosfatase menjadi prednisolon. Sebagai antiinflamasi dan antialergi

B. Untuk Pemberian Parenteral

Fosfluconazole (Procif) ; ester fosfat fluconazolePerubahan dari alkali fosfatase menjadi fluconazole. Sebagai antifungi

Fosphenytoin(Prodilatin, Proepanutin,Cerebryx);phosphate ester fosfat phenytoinPerubahan yang cepat dari alkali fosfatase menjadi fenitoin. Sebagai antikonvulsan

Propofol phosphate; ester fosfat propofolPerubahan yang cepat dari alkali fosfatase menjadi propofol. Sebagai anastetik

Enalapril (Innovace, Vasotec, Renitc),monoethylester enalaprilatDalam hati diubah dari proses esterase menjadi enalaprilat, sebagan ACEI. Digunakan sebagai pengobatan hipertensi, penyakit jantung iskemik

Oseltamivir (Tamiflu), ethyl ester oseltamivir carboxylatePerubahan dari karbokxyl ester menjadi aseltamivir karboksilat- inhibitor yang selektif terhadap neuroamidase glycoprotein tipe A dan B antivirus. ( anti Influensa)

Famciclovir (Famvir), dimethyl ester penciclovirPerubahan dari ester dan aldehid oksidase manjadi penciclovir inhibitor herpes dalam sintesis DNA . sebagai antivirus

Adefovir dipivoxil (Viread),bis (pivaloyloxymethyl) ester adenofovirPerubahan dari ester menjadi fospodiesterase menjadi tenofovir. Dalam limfosit T tenofovir diubat menjadi metabolism aktif menjadi tenofoir difosfat. Inhibitor virus HIV. Sebagai anti virus ( Anti HIV)

Pivampicillin (Alphacyllin), pivaloylmethylester of ampicillinPerubahan dari ester menjadi ampicillin (beta-laktam antibiotik )