MAKALAH KHI Hiperlipidemia

ANTI KOLESTEROL / ANTI HIPERLIPIDEMIA

Dislipidemia disebabkan oleh LDL yang menumpuk didalam dinding arteri, menimbulkan inflamasi dan akhirnya menyebabkan penebalan dari dinding arteri pada jantung atau otak,yang dsebut sebagai aterosklerosis. Proses cronik progresif ini menyebabkan terbentuknya Plak. Jika plak ini robek dan terjadi sumbatan darah, aliran darah, oksigen, dan nutrisi akan tersumbat maka timbullah serangan jantung atau stroke.

Cholestrol adalah substansi lemak putih yang dapat ditemukan didalam tubuh kita,meliputi membran sel,empedu dalam hati,hormon steroid,dan melayang bersama aliran darah sebagai transporter dikenal sebagai lipoprotein.Cholestrol sebagai pembangun dari tulang dan gigi,dan precursor vit D. Lipoprotein adalah pembawa dari lemak ,juga membawa trigliserid,atau triglycerol,vitamin larut lemak A,D,E,K. Jadi untuk membentuk lipoprotein dibutuhkan Protein,cholestrol,trigycerida,dan fosfolipid4 tipe Lipoprotein 1. Chylomicron, 90% lemak, sangat sedikit fosfolipid, sedikit cholestrol, dan sedikit protein, mengangkut trigliserida yang berasal dari makanan dari usus kecil ke dalam plasma melalui pembuluh limfe.2. VLDL (Very Low Density Lipoprotein), sejumlah besar lemak, sejumlah fosfolipid dan cholesterol, mengangkut sintesis kolesterol dan trigliserida endogen.3. LDL (Low Density Lipoprotein), hanya memiliki sejumlah kecil lemak, 2xlipat protein dari VLDL dan tinggi kolestrol, mengangkut kolesterol ke reseptor LDL pada sel hepar dan sel jaringan perifer, sehingga kolesterol dapat digunakan untuk kepentingan sel-sel tersebut.4. HDL (High Density Lipoprotein), sebagian besar protein, sejumlah cholestrol, fosfolipid dan sedikit sekali lemak, mengangkut kolesterol dari jaringan perifer kembali ke hepar.

Terdapat 3 jalur utama yang bertanggung jawab dalam pembentukan dan pengangkutan lipid dalam tubuh.1. Jalur eksogen ; lipid yang berasal dari makanan mengalami proses pencernaan dan penyerapan, kemudian diangkut dalam bentuk kilomikron dalam sel-sel epitel usus halus. Kilomikron masuk ke dalam darah melalui pembuluh limfa usus. Di dalam pembuluh darah, trigliserid dalam kilomikron akan mengalami hidrolisis oleh enzim lipoprotein lipase (LPL) yang berasal dari endotel menjadi asam lemak bebas. Asam lemak bebas dapat disimpan sebagai trigliserid kembali di jaringan lemak (adiposa), tetapi bila terdapat dalam jumlah yang banyak sebagian akan diambil oleh hati menjadi bahan untuk pembentukan triglisserid hati. Kilomikron yang sudah kehilangan sebagian besar trigliserid akan menjadi kilomikron remnant yang mengandung kolesterol ester dan akan dibawa ke hepar.2. Jalur endogen: trigliserid dan kolesterol yang disintesis di hepar akan disekresikan ke dalam sirkulasi sebagai VLDL. Dalam sirkulasi, VLDL akan mengalami hidrolisis oleh enzim lipoprotein lipase (LPL) menjadi asam lemak dan gliserol, kemudian VLDL menjadi IDL (Intermediate Density Lipoprotein), suatu lipoprotein yang lebih kecil dan lebih padat. Sebagian dari IDL akan kembali ke hepar ditangkap oleh reseptor LDL, partikel IDL yang lainnya dihidrolisis menjadi LDL. Sebagian dari kolesterol di LDL akan dibawa ke hepar dan jaringan steroidogenik lainnya seperti kelenjar adrenal, testis, dan ovarium yang mempunyai reseptor LDL juga. LDL merupakan pembawa utama kolesterol dalam sirkulasi tubuh.3. Jalur Reverse Cholesterol Transport: suatu proses yang membawa kolesterol dari jaringan kembali ke hepar. HDL merupakan lipropotein yang berperan pada jalur ini.I. Herbal Alli Sativi Bulbus (Umbi lapis bawang putih)

Spesies : Alium Sativum L. [3] Sinonim: Porrum sativum Rchb. [3] Nama asing : Aglio (Italia), Ail blanc (Perancis), Ajo (Spanyol), Clove garlic (Inggris), Gartenknoblauch (Jerman), Knovlook (Belanda) [3]

Nama daerah:Bawang puteh, bawang basihong, lasun, lasuna, palasuna, dasun, bawang handak, bawang pulak, ghabang pote, kesuna, lasuna mabida, lasuna mawuru, yantuna mopusi, pia moputi. [3]

Kandungan kimia :Alliin (alkilsistein sulfoksida), allylallin, profenil alliin dan allisin (termasuk gamma glutami). Umbi yang telah mengering dan kemudian dilembabkan kembali dengan ragi akan menghasilkan minyak, minyak ini adalah oligosulfida, ajoens (dialkil-trithiaalkana-monoksida) dan vinil dithin fructose dan saponin. [4, 5, 6] Indikasi :Pengobatan hiperkolesterolemia, hiperlipidemia, hipertensi ringan, arterosklerosis dan diabetes. [3] Kontraindikasi :Alli sativa Bulbus kontraindikasi dengan pasien yang menderita alergi terhadap bawang putih. Tingkat keamanan untuk Alli Sativi Bulbus ditunjukkan dengan luasnya penggunaan dalam makanan sehari-hari. [3, 4] Peringatan : Mengkonsumsi dalam jumlah besar akan meningkatkan resiko pendarahan pasca operasi. Karsinogenitas, mutagenitas, teratogenitas dan gangguan fertilitas. Herbal ini tidak mutagenic secara in-vitro. Sebaiknya tidak digunakan selama kehamilan, menyusui kecuali ada petunjuk medis. [4, 5, 6]

I.1.Mekanisme KerjaSel-sel utuh bawang putih mengandung turunan asam amino yang dikenal sebagai Alliin. Ketika sel-sel hancur, Alliin akan mengalami kontak dengan alliinase enzim yang terletak di sel-sel tetangga dan dikonversi menjadi allicin. Allicin merupakan antibiotik yang kuat, tetapi sangat harum dan tidak stabil. Ajoenes bertanggung jawab atas sifat antitrombotik bawang putih. Allicin digambarkan memiliki antiplatelet, antibiotik, dan aktivitas antihyperlipidemic. Kebanyakan pihak setuju bahwa ukuran terbaik dari aktivitas total bawang putih adalah kemampuannya untuk menghasilkan allicin, yang, pada gilirannya, akan memicu pembentukan konstituen aktif lainnya [7]. Pada pasien dengan hiperlipidemia, bawang putih dapat menurunkan kadar kolesterol dengan bertindak sebagai HMG-CoA reduktase inhibitor, suatu enzyme dalam syntesis cholestrol oleh hati,sehingga mengurang kemampuan hepar membentuk cholestrol [8]. Garlic segar mengurangi jumlah cholestrol dan chylomikron yang dibentuk sel usus halus.Pada penelitian di Hongkong ditemukan bahwa penggunaan garlic segar pada tikus,jumlah MTP (Microsomal triglyceride transfer protein suatu chylomicron-building protein pada usus halus ternyata menurun,sehingga lebih sedikit chylomikron yang terbentuk.lebih sedikit cholestrol yang ditransport ke hepar,mengurangi VLDL. Selama pemrosesan AGE, suatu saponin yang sehat terbentuk. Salah satunya dinamakan Beta-Chlorogenin, yang sanggup menghalangi absorpsi cholestrol dari usus halus. [9]Garlic selain memperlambat pembentukan cholestrol di hati, memblok absorpsinya, ternyata juga sanggup menghalangi tingkatan pertama pembentukan plaque. Menetralisir radikal bebas, menghalangi oxidasi LDL, yang menghambat kemampuan dari sel untuk melekat pada dinding arteri. AGE juga membuat darah menjadi lebih encer. [8, 9, 10]

Untuk aterosklerosis, bawang putih dipercaya dapat mengurangi stres oksidatif dan low-density lipoprotein oksidasi dan memiliki efek antitrombotik [11, 12].

I.2.Interaksi Obat-Herbala. AntikoagulanWarfarin: aktivitas antikoagulan dapat ditingkatkan karena aktivitas fibrinolitik meningkat dan agregasi trombosit berkurang manusia [13].b. Antihipertensi >> belum diketahuic. Interaksi lain : Insulin: Dosis insulin mungkin memerlukan penyesuaian karena efek hipoglikemik bawang putih [14]. Siklosporin: Efektivitas mungkin menurun kemampuan bawang putih untuk mendorong tingkat metabolisme dan penurunan obat seperti siklosporin yang substrat dari sitokrom P450 3A4. Hal ini berpotensi dapat menyebabkan penolakan transplantasi [15]. Saquinavir (Fortovase, Invirase): Mengkonsumsi bawang putih secara signifikan dapat menurunkan tingkat konsentrasi serum. Bawang putih dapat menurunkan tingkat puncak sebesar 54% dan rata-rata tingkat endapan sebesar 49%. Ini penurunan tingkat dapat menyebabkan kegagalan terapi [16]. sitokrom (CYP) P450 substrat: Bawang putih dapat menghambat CYP 2C9, 2C19, 3A4 dan dapat mengganggu obat dimetabolisme oleh enzim [17, 18]. P-Glycoprotein substrat: Bawang putih menginduksi P-glikoprotein dan dapat mengganggu metabolisme obat-obatan tertentu [19].

MAKALAH KHI Hiperlipidemia

Program S2 Farmasi Herbal Page 14

II. Herbal Camelliae Sinensitis Folium (Daun Teh)

Spesies : Camellia sinensis (L.) O.K suku Theaceae [20] Sinonim: C. bohea Griff., C. theifera Dyer, Thea assamica Mast, T. cochinchinensis Lour., T. cantoniensis Lour., T. chinensis Sims., T. viridis Linn [20]

Nama asing : Inggris : Tea, Cina : Pu erh cha; Perancis: th; Jerman: teestrauch; Itali: Te; India: cha da; Jepang : ocha. [20]

Nama daerah:Jawa: The (Jawa) Nteh (Sunda); Nusa Tenggara: Rembiga (Sasak), kore (bima), Krokoh (Flores); Kapauk (Roti); Sulawesi: Rambega (Bugis) [20]

Kandungan kimia :Alkaloid purin (metal santin): Kafein, teobromin, teofilin; Saponin triterpen: aglikon baringtogenol C, R1-baringenol; Katekin: epikatekin, epigalokatekin, epigalokatekin galat, teaflavin, tearubigen; Flavonoid: kuersetin, kaemferol, mirisetin; Derivat asam kafeat: asam klorogenat dan teogalin; Minyak atsiri: linalool, 2-metil-hepta-2-en-6-on, -ionon dan -ionon. [21] Indikasi : Membantu mengurangi lemak darah [20] Kontraindikasi :Hati-hati penggunaan pada ibu hamil dan menyusui dikarenakan kandungan kafein pada daun the dapat menyebabkan gangguan tidur pada bayi.[21] Peringatan :Kafein pada daun teh dapat merangsang susunan saraf pusat, meningkatkan tekanan darah, meningkatkan kadar gula darah dan menyebabkan insomnia. Konsumsi jangka panjang daun teh dengan kadar tannin tinggi dapat menyebabkan anemia defisiensi besi. Penggunaan produk yang mengandung simplisia daun teh harus disertai olahraga teratur dan diet rendah kalori dan rendah lemak. [22] Efek yang Tidak Diinginkan :Alergi, laksansia, konstipasi dan gangguan pencernaan lainnya akibat konsumsi berlebihan daun the karena kandungan tannin dan asam klorogenat. [23]Ansietas, insomnia, tekanan darah tinggi, mual, asam lambung meningkat dan reaksi hipersensitivitas. [24] Toksisitas :Secara umum dinyatakan aman (Generally known as save/GRAS). Konsumsi berlebihan daun the (lebih dari 300 mg kafein atau 5 cangkir minuman per hari) dapat menyebabkan gelisah, tremor dan peningkatan reflex. Tanda awal keracunan adalah muntah dan kejang perut. Akan tetapi tidak mungkin menyebabkan keracunan yang fatal [21]

II.1.Mekanisme KerjaTeh hijau dianggap memberikan perlindungan kardiovaskular dengan meningkatkan kolesterol HDL, menurunkan kolesterol LDL dan trigliserida [25,26], serta dengan menghalangi agregasi platelet. Flavonoid dalam teh hijau dapat mengurangi oksidasi lipoprotein [27]. Teh hijau juga mengandung kafein, yang memiliki efek stimulasi dan bertanggung jawab atas sebagian besar efek samping dan interaksi obat. [28].

II.2.Interaksi Obat-Herbala. Antikoagulan Teh juga dapat meningkatkan resiko pendarahan jika digunakan bersamaan dengan obat-obat antikoagulan dan antiplatelet. [24] Antikoagulan / Antiplatelets: Secara teoritis, konsumsi dalam jumlah besar teh hijau (0,5-1 galon / hari) dapat memberikan cukup vitamin K untuk memusuhi efek antikoagulan dan agen antiplatelet, meskipun efek ini belum dilaporkan pada manusia [29, 30].b. Antihipertensi Kandungan kafein dapat mengganggu kerja obat antihipertensi, meningkatkan kadar plasma karbamasepin, dipiridamol dan klosapin. Kadar tannin tinggi dapat mengganggu absorpsi obat serta zat besi. Penggunaan bersamaan efedra dengan teh dapat meningkatkan kejadian hipertensi serta stimulasi SSP (Susunan Syaraf Pusat). [24] Verapamil: Ketersediaan hayati Verapamil meningkat secara signifikan di hadapan EGCG, dianggap karena P-glikoprotein penghambatan oleh EGCG (31).c. Interaksi lain : Adenosine: Kandungan kafein dalam teh hijau dapat menghambat efek hemodinamik adenosin [32]. Atropin: Kandungan tannin dalam teh hijau dapat mengurangi penyerapan atropin.[32] Suplemen zat besi : Kandungan tannin dalam teh hijau dapat mengurangi bioavailabilitas besi. Teh hijau harus diambil baik 2 jam sebelum atau 4 jam setelah pemberian zat besi.[32] Kodein: Kandungan tannin dalam teh hijau dapat mengurangi penyerapan kodein [32] Bortezomib: EGCG dan polifenol lain dalam teh hijau dapat menghambat efek terapi bortezomib (Velcade ) dan asam boronat lainnya inhibitor proteasome berbasis [33]. Tamoxifen: EGCG ditunjukkan untuk meningkatkan bioavailabilitas oral tamoxifen, meningkatkan potensi interaksi mereka [34]. Irinotecan: Sebuah studi menemukan EGCG untuk menghambat transportasi irinotecan dan metabolitnya SN-38 ke eliminasi empedu, sehingga lama mereka setengah-hidup yang dapat meningkatkan toksisitas [35]. sitokrom P450 3A4 substrat: ekstrak teh hijau menghambat enzim CYP 3A4 dan dapat mempengaruhi konsentrasi intraseluler obat dimetabolisme oleh enzim ini [36, 37]. UGT (Uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferase) substrat: Teh hijau memodulasi enzim UGT in vitro dan dapat meningkatkan efek samping dari obat yang dimetabolisme oleh mereka [38].

III. Herbal Trigonellae Foenumgraci Semen (Biji Kelebet)

Spesies : Trigonella foenumgraecum L (biji) suku Fabaceae [39] Sinonim: Buceras foenum-graecum (L.) All., Foenum-graecum officinale Moench var. cultum Alef., F. sativum Med., Folliculigera graveolens Pasq., Tels foenum-graecum (L.) Kuntze, Trigonella foenum-graecum L. subsp. Culta (Alef.) Gams, T.graeca St Lag. Dan T. jemenensis (Serp.) Sinsk.[39]

Nama asing : Inggris : Fenugreek, goat`s horn, Greek hay-seed; Perancis : Fenugrec, snegr; Malaysia : Halba, venthiam; Burma: Penantazi; Vietnam: h[oof] l[oo] ba [39]

Nama daerah:Jawa: Klabet; Indonesia: Kelabet [39] Kandungan kimia :Steroid saponin: Trigofoenosida A-G, aglikon (diosgenin, yamogenin, gitogenin, smilagenin, tigogenin, yukagenin), foenugraesin; Sterol: 24xi-etil-koles-5-en-3beta-ole; Flavonoid: isoorientin, isoviteksin, orientin, orientin arabinosida, saponarenti, visenin-1, visenin-2, viteksin; Trigonelin (Kofearin N-metilbetain asam nikotinat); Minyk atsiri. 3-hidroksi-4,5-dimetil-3(5H)-furanon. [21] Indikasi : Membantu menurunkan lemak darah [39] Kontraindikasi :Hindari penggunaan pada wanita hamil karena menyebabkan kontraksi rahim. Bji kelabet dapat meningkatkan produksi ASI pada wanita menyusui. Penderita alergi terhadap senyawa tanaman kelabet. [39] Peringatan :Pemakaian berulang-ulang untuk pemakaian luar menyebabkan iritasi pada kulit. [39] Efek yang Tidak Diinginkan :Dispepsia dan nyeri perut ringan apabila digunakan dalam jumlah besar. Penggunaan pada masakan tidak menyebabkan efek samping, tapi pernah dilaporkan terjadinya hipersensitifitas. Pernah dilaporkan terjadi reaksi alergi pada penggunaan biji kelabet secara oral dan inhalasi. Reaksi alergi tersebut antara lain rhinitis, mengi, pingsan dan angiodema wajah.[40] Toksisitas :Ekstrak biji kelabet memiliki toksisitas rendah, dengan LD50 > 1 g/kg BB tikus secara intraperitonial [41]

III.1.Mekanisme KerjaFenugreek memiliki efek hipokolesterolemik, hipolipidemik, dan aktivitas hipoglikemik pada hewan yang sehat dan diabetes dan manusia [42, 43]. Mekanismenya tidak pasti, namun aktivitasnya mungkin terkait dengan serat galactomannan dan komponen saponin yang mengurangi glukosa pencernaan dan penyerapan kolesterol dan meningkatkan ekskresi asam empedu [44]. Aktivitas hipoglikemik juga dikaitkan dengan trigonelina, asam nikotinat, dan fraksi coumarin. 4-hydroxyisoleucine, merupakan konstituen asam amino dari fenugreek, potentiates sekresi insulin pada tikus NIDDM bila diberikan secara intraperitoneal [45]. Fenugreek asupan pada manusia dikaitkan dengan peningkatan insulin situs molar mengikat eritrosit, yang dapat meningkatkan penggunaan glukosa [46]. Selain menurunkan kadar glukosa puasa dan postprandial, fenugreek-diperlakukan tikus diabetes memiliki hemoglobin yang lebih tinggi, GSH, dan tingkat plasma antioksidan dan hemoglobin glikosilasi yang lebih rendah, lipid plasma, dan tingkat TBARS dibandingkan kontrol diabetes [47]. Fenugreek diet menormalkan aktivitas enzim glukosa dan lipid-metabolisme pada tikus diabetes [48].

III.2.Interaksi Obat-Herbala. Antikoagulan Dapat berinteraksi dengan obat-obat antikoagulan, heparin dan antitrombotik karena dapat meningkatkan resiko pendarahan serta memiliki interaksi dengan obat-obat antidiabetes terutama golongan sulfonylurea karena dapat meningkatkan resiko hipoglikemia. [21, 52] Warfarin: Fenugreek dapat meningkatkan efek warfarin [50, 51] b. Antihipertensi >> belum diketahuic. Interaksi lain : Penggunaan bersamaan ekstrak biji kelabet dengan ekstrak bawang putih untuk menangani hipertiroidism, kurang efektif dibandingkan penggunaan secara tunggal. [49] Siklofosfamid: Fenugreek dapat mengganggu efek sitotoksik siklofosfamid [53].

DAFTAR PUSTAKA[1] The CHP Group. Hyperlipidemia or Dyslipidemia Clinical Pathway.[2] Ganiswara, sulistia G., dkk. 2003. Farmakologi dan Terapi Edisi 4. Bagian Farmakologi Universitas Indonesia : Penerbit Buku Kedokteran EGC.1994. Hal. 552, 555, 556.

[3] Badan POM, Acuan Sediaan Herbal Vol. 2 Edisi Pertama, Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia, 2006, 70-75

[4] ----------Bulbus Alii sativa, WHO Monographs on Selected Medicinal Plants, vol 1, Geneva, 1999, 1973, 32.

[5] Krochmal, Arnold & Connie., Garlic, A Guide to the Medicinal Plants of The United State, New York, 1973, 32.

[6] Ross, Ivan A., Allium sativum, Medicinal Plants of The World, chemical constituents, traditional & modern medicinal Uses, 1999, 25-31.

[7] Tyler, V. Herbs of Choice, the Therapeutical Use of Phytomedicinals. Binghamton: Pharmaceutical Press; 1994.

[8] Qureshi AA, et al.Suppression of avian hepatic lipid metabolism by solvent extracts of garlic: impact on serum lipids.J Nutr1983;113:1746-55.[9] Christopher D,Gardner,Larry D Lawson,et al,Effect of Raw Garlic vs Commercial Garlic Supplements on Plasma Lipid Concentrations in Adults With Moderate Hypercholestrolemia,Arch Intern Med 2007,167:346-353.[10] Clara Stevinson, Max H.Pittler, Edzard Ernst, Garlic for Treating Hypercholestrolemia,A Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials, Ann Intern Med,2000;133;420-429.[11] J.Koscielny,D Klubendrof,et al. The antiatherosclerotic effect of Allium sativum, Atherosclerosis 144,1999,237-249,Elsevier[12] Dirsch VM, et al.Effect of allicin and ajoene, two compounds of garlic, on inducible nitric oxide synthase.Atherosclerosis1998;139:333-9.[13] Ang-lee M, et al.Herbal Medicines and perioperative care. JAMA2001; 286 : 208-16.[14] Madkor HR, Mansour SW, Ramadan G.Modulatory effects of garlic, ginger, turmeric and their mixture on hyperglycaemia, dyslipidaemia and oxidative stress in streptozotocin-nicotinamide diabetic rats.Br J Nutr.[15] Brinker F. Herb Contraindications and Drug Interactions, 2nded. Sandy (OR): Eclectic Med Publications; 1998.[16] Piscitelli SC, et al.The effect of garlic supplements on the pharmacokinetics of saquinavir.Clin Infect.Dis.2002;34:234-8.[17] 41 Ho BE, Shen DD, McCune JS, et al.Effects of Garlic on Cytochromes P450 2C9- and 3A4-Mediated Drug Metabolism in Human Hepatocytes.Sci Pharm.2010 Sep 30;78(3):473-81.[18] Foster BC, Foster MS, Vandenhoek S, et al.An in vitro evaluation of human cytochrome P450 3A4 and P-glycoprotein inhibition by garlic.J Pharm Pharm Sci.2001 May-Aug;4(2):176-84.[19] Hajda J, Rentsch KM, Gubler C, Steinert H, Stieger B, Fattinger K.Garlic extract induces intestinal P-glycoprotein, but exhibits no effect on intestinal and hepatic CYP3A4 in humans.Eur J Pharm Sci.2010;[20] Badan POM, Acuan Sediaan Herbal Vol. 5 Edisi Pertama, Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia, 2010, 64-68

[21] Gruenwald, J., Brendler, T., Jaenicke, C (Eds.), 2004, PDR for Herbal Medicines, Third Edition, Medical Economics Company, New Jersey.

[22] Bryans, J.A, Judd, P.A, Ellis, P.R., 2007, The Effect of consuming instant black tea on postprandial plasma glucose and insulin concentrations in healthy humans, J. Am. Coll. Nutr., 26(5):471-477.

[23] Mills, S., Bone, K., 2005. The Essential Guide to Herbal Safety, Elsevier Churchill Livingstone, ST. Louis.

[24] Skidmore-Roth, L., 2010, Mosby`s Handbookof Herbs and Natural Supplements, Mosby, Inc., St. Lois, 319-321.

[25] Maron DJ, et al.Cholesterol-lowering effect of a theaflavin-enriched green tea extract: a randomized controlled trial.Arch Intern Med.2003 Jun 23;163(12):1448-53.

[26] LaValle JB, et al. IN: Natural Therapeutics Pocket Guide 2000-2001;452-4.

[27] Dulloo AG, et al.Efficacy of a green tea extract rich in catechin polyphenols and caffeine in increasing 24-h energy expenditure and fat oxidation in humans.Am J Clin Nutr1999;70:1040-5.

[28] Huang MT, et al.Effects of tea, decaffeinated tea, and caffeine on UVB light-induced complete carcinogenesis in SKH-1 mice: demonstration of caffeine as a biologically important constituent of tea.Cancer[29] LaValle JB, et al. IN: Natural Therapeutics Pocket Guide 2000-2001;452-4.[30] Taylor JR, Wilt VM.Probable antagonism of warfarin by green tea.Ann Pharmacother 1999;33:426-8[31] Chung JH, Choi DH, Choi JS.Effects of oral epigallocatechin gallate on the oral pharmacokinetics of verapamil in rats.Biopharm Drug Dispos.2009 Mar;30(2):90-3.[32] Brinker F. Herb Contraindications and Drug Interactions, 3rded. Sandy (OR): Eclectic Medical Publications; 2001.[33] Goldin EB, Lam P, Kardosh A, et al.Green tea polyphenols block the anticancer effects of bortezomib and other boronic acid based proteasome inhibitors.Blood2009 Jun 4;113(23):5927-37.[34] Shin SC, Choi JS.Effects of epigallocatechin gallate on the oral bioavailability and pharmacokinetics of tamoxifen and its main metabolite, 4-hydroxytamoxifen, in rats.Anticancer Drugs.2009 Aug;20(7):584-8.[35] Lin LC, Wang MN, Tsai TH.Food-drug interaction of (-)-epigallocatechin-3-gallate on the pharmacokinetics of irinotecan and the metabolite SN-38.Chem Biol Interact.2008 Aug 11;174(3):177-82.[36] Wanwimolruk S, Wong K, Wanwimolruk P.Variable inhibitory effect of different brands of commercial herbal supplements on human cytochrome P-450 CYP3A4.Drug Metabol Drug Interact.2009;24(1):17-35.[37] Mazzanti G, Menniti-Ippolito F, Moro PA, et al.Hepatotoxicity from green tea: a review of the literature and two unpublished cases.Eur J Clin Pharmacol.2009 Apr;65(4):331-41.[38] Mohamed ME, Frye RF.Effects of herbal supplements on drug glucuronidation. Review of clinical, animal, and in vitro studies.Planta Med.2011 Mar;77(4):311-21.[39] Badan POM, Acuan Sediaan Herbal Vol. 6 Edisi Pertama, Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia, 2011, 136-140

[40] WHO Monographs on Selected Medicinal Plants. Volume 3. Geneva: WHO Press; 2007 : p. 338-348

[41] DerMarderosian A, Beutler JA, editors. The Review of Natural Products. 5th edition. Missouri: Wolters Kluwer Health; 2008: p.480-484.[42] Sharma RD, et al. Hypolipidaemic effect of fenugreek seeds: a chronic study in non-insulin dependent diabetic patients.Phytother Res1996;10:332-4.[43] Sharma RD, et al.Effect of fenugreek seeds on blood glucose and serum lipids in type I diabetes.Eur J Clin Nutr1990;44:301-6.[44] Bordia A, Verma SK, Srivastava KC.Effect of ginger (Zingiber officinale Rosc.) and fenugreek (Trigonella foenumgraecum L.) on blood lipids, blood sugar, and platelet aggregation in patients with coronary artery disease.Prostagl Leukot Ess Fatty Acids1997;56:379-84.[45] Broca C, et al.4-Hydroxyisoleucine: experimental evidence of its insulinotropic and antidiabetic properties.Am J Physiol1999;277:E617-23.[46] Raghuram TC, Sharmar RD, Sivakumar B, Sahay BK. Effect of fenugreek seeds on intravenous glucose disposition in non-insulin dependent diabetic patients.Phytother Res1994;8:83-6.[47] Vijayakumar MV, Bhat MK.Hypoglycemic effect of a novel dialysed fenugreek seeds extract is sustainable and is mediated, in part, by the activation of hepatic enzymes. Phytother Res.Apr 2008;22(4):500-505.[48] Ravikumar P, Anuradha CV.Effect of fenugreek seeds on blood lipid peroxidation and antioxidants in diabetic rats.Phytother Res1999;13:197-201.[49] Tahiliani P, Kar A. The Combined Effect of Trigonella and Allium Extract in The Regulation Of Hyperthyroidism in Rats Than Administrated Independently. Phytomed. 2003; 10: 665-668.[50] Lambert JP, Cormier J.Potential interaction between warfarin and boldo-fenugreek.Pharmacotherapy.2001 Apr;21(4):509-12.[51] Izzo AA, Di Carlo G, Borrelli F, Ernst E.Cardiovascular pharmacotherapy and herbal medicines: the risk of drug interaction.Int J Cardiol.2005 Jan;98(1):1-14.[52] Williamson E, Driver A, Baxter K. Stockley`s Herbal Medicine Interaction. London : Pharmaceutical Press; 2009: p. 182-183[53] Bhatia K, Kaur M, Atif F, et al.Aqueous extract of Trigonella foenum-graecum L. ameliorates additive urotoxicity of buthionine sulfoximine and cyclophosphamide in mice.Food Chem Toxicol.2006 Oct;44(10):1744-50.