1. Uraikan ritme sirkadian fisiologis

Ritme sirkadian merupakan irama biologis yang berlaku 24 jam pada tubuh

manusia yang menyelaraskan proses perilaku, biokimia dan fisiolgik dengan

lingkungan (gelap-terang), sehingga memungkinkan tubuh beradaptasi,

mnegantisipasi, dan merespon perubahan lingkungan dengan baik.

Ritme sirkadian mengatur fisiologis tubuh berupa : suhu tubuh, siklus tidur-jaga

(Sleep-awake), pola makan, fungsi ekdokrin, metabolisme hati dan fungsi renal

dimana seluruh aktivitas fisiologik diatur oleh jam biologik melalui syaraf

otonom. Selain itu, ritme sirkadian juga mengatur ekspresi gen yang mengatur

seluruh ritme fisiologik diatas, sehingga tidak langsung ritme sirkadian pula

mempengaruh proses ADME, efek terapi dan efek toksik obat. suatu obat dapat

memberikan efek terapeutik atau toksik pada pasien tergantung pada salah

satunya ritme sirkadian. Proses ADME yang dipengaruhi oleh ritme sirkadian

yaitu pH lambung, pengosongan lambung berkaitan dengan pola makan, transit

didalam saluran lambung-usus, metabolisme dan fungsi renal.

Profil absorpsi yang dipengaruhi oleh ritme sirkadian :

Absorpsi obat lipofilik lebih optimal jika diberikan pada pagi hari keitmbang

diberikan pad amalam hati, sedangkan obat yang hidrofilik proses absorpsinya

tidak dipengaruhi oleh efek sirkadian ini.

Profil distribusi yang dipengaruhi oleh ritme sirkadian :

Ritme sirkadian memegang peran penting dalam ekspresi gen, dimana gen akan

mengalami proses transkripsi dan translasi menjadi protein, enzim, dll. Proses

distribusi diperankan oleh protein plasma dan kecepatan aliran darah sistemik,

apabila ekspresi gen berkurang maka jumlah protein plasma pun ikut berkurang

sehingga banyak obat yang akan beredar bebas dibandingkan obat yang terikat

secara ireversible dengan protein plasma.

|

RITME SIRKADIAN & PENGARUHNYA TERHADAP FISIOLOGIK, PATOFISIOLOGIK

DAN WAKTU PEMBERIAN OBAT

Farmakokinetika Klinik

Profil metabolisme yang dipengaruhi oleh ritme sirkadian :

Karena ekspresi gen menjadi enzim metabolisme, kecepatan aliran darah

sistemik dan dihati diatur oleh ritme sirkadian, maka profil metabolisme

tergantung waktu diurnalnokturnal. Misalnya, obat dengan nilai Eh tiggi, karena

aliran darah hepatik lebih cepat pad apukul 8 pagi, maka klirens obat akan lebih

tinggi pada saat itu ketimbang malam hari. Sedangkan untuk obat dengan nilai

Eh rendah, karena nilai klirensnnya dipengaruhi oleh kdar/jumlah enzim yang

terpercaya (Pengaruhi ritme sirkadian terhadap ekspresi gen), maka klirens obta

lebih tinggi pada pagi-siang hari.

Enzim CYP fase 1 yang merupakan hasil dari ekspresi gen yang memuncak pada

pagi-siang, sedangkan enzim yang terlibat pada fase 2 seperti glutation s-

ttransferase mmenucak pada senja/sore hari. UDP-glukuronosiltransdferase

dekat tengah malam. Dan sulfotransferase pada awal pagi hari/subuh.

Profil ekskresi obat yang dipengaruhi oleh ritme sirkadian :

Klirens renal lebih tinggi pada pagi-siang hari, mengingat kecepatan aliran darah

sistemik dan filtrasi glomeruli lebih tinggi pada pagi-siang ketimbang malam

hari, dan fenomena ini telah dibuktikan pad eksresi antibiotik aminoglikosida.

2. Uraikan ritme sirkadian patofisiologi?

Pola patofisiologi penyakit juga mengikuti ritme sirkadian, misalnya serangan

asma paling berat pada dini hari sampai sekitar waktu subuh, dan hal ini

berkaitan dengan puncak kadar senyawa pro-inflamasi, yaitu interleukin-6 (IL-6)

dan tumor necrosis faktor-α (TNF- α). Gejala artritis reumatoid memburuk ketika

bangun tidur malam. Migren, alergi pernafasan (bersin, pilek hidung tersumbat),

serangan infark miokardial, stroke trombotik dan hemoragia memburuk atau

paling sering terjadi di pagi hari, sedangkan gejala iskemia, nyeri dada, dan

angina terjadi pada siang hari. Gejala osteoartritis, perdarahan ulkus dan

epistaksis paling sering terjadi sore-malam hari. Gejala gagal jantung kongestif

memburuk pada waktu malam hari, sedangkan manifestasi kenaikan seegmen-

ST pada angina Prinzmetal paling sering terjadi tengah malam sampai dini hari.

Nyeri lambung karena ulkus peptikus biasanya timbul pada tengah malam

sampai waktu subuh, sedangkan kejang epilepsi biasanya dimulai pada tidur

malam dan berakhir di pagi hari.

|

Sebaliknya, ritme tidur-jaga seseorang dapat mengganggu ritme sirkadian,

yang pada gilirannya berefk pada ritme fisiologik dan biokimia normal. Misalnya,

perubahan jadwal tidur awak pesawat yang sering terbang melampaui wilayah

waktu akan mengalami gangguan kognitif temporer. Peneliti ini melaporkan

angka kejadian kanker, gangguan psikologis, sindrom metabolik, diabetes,

obesitas, dan gangguan kardiovaskular lebih banyak terjadi pada pekerja

lembur, perubahan jam kerja siang ke malam atau sebaliknya, sebagai akibat

perubahan ritme sirkadian.

3. Jelaskan bagaimana waktu optimal pemberian obat berdasarkan ritme

sirkadian?

Obat anti inflamasi sebaiknya diberikan sekitar tengah malam agar lebih

efektif karena kadar kortison (anti inflamasi endogen yang poten) rendah di

malam hari. Disamping itu kadar epinefrin (bronkidilator melalui reseptor β –

adrenergik) juga rendah di malam hari sehingga kondisi asma biasanya

memburuk di malam hari. Yang lebih memperburuk asma ialah bahwa eosinofil,

neutrofil dan limfosit alveolik, serta histamin meningkat di waktu malam oleh

sebab itu dosis teofilin dan antagonis reseptor β –adrenergik hendaknya lebih

besar di malam hari ketimbang pagi hari.

Dari uraian diatas, terbukti bahwa aspek farmakokinetik dan

farmakodinamik obat dipengaruhi oleh ritme sirkadian yang mengatur fungsi

fisiologik dan biokimia normal dan patologik. Fenomena ini berpengaruh

terhadap waktu pemberian obat kepada pasien, sehingga mengubah regimen

dosis termasuk jadwal pemberian obat. Barangkali tren pengobatan ke depan

pemberian obat tidak lagi dilakukan seperti sekarang, misalnya 3-4 kali sehari

sampai terjadi keadaan, tetapi lebih mengacu kepada saat yang tepat suatu

gejala penyakit timbul – apakah pagi, siang, atau malam.

|