BAB 1

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Sekitar 40 % atau lebih senyawa aktif baru dalam bidang farmasi sukar larut

dalam air (Lipinski, 2002). Untuk dapat diabsorpsi maka obat haruslah dapat

terlarut terlebih dahulu. Obat yang sukar larut dalam air menyebabkan obat sulit

terlarut dalam cairan mukosa sehingga akan menyebabkan masalah dalam absorpsi

obat pada pemberian peroral dan dapat mempengaruhi biovailabilitas obat di dalam

tubuh. Obat yang termasuk dalam Biopharmaceutical Classification System (BCS) kelas 2

mempunyai kelarutan yang rendah dan permeabilitas yang tinggi. Oleh karena itu,

disolusi merupakan tahap penentu dalam proses absorpsi yang akan mempengaruhi

bioavailabilitas suatu obat. Untuk meningkatkan kecepatan disolusi, kelarutan kinetik

dan bioavailabilitas obat yang termasuk BCS kelas 2 salah satunya dapat dilakukan

dengan menurunkan ukuran partikelnya sampai pada skala nanometer (Liversidge

dkk., 1995).

Nanopartikel dalam dunia farmasi dibagi menjadi duapengertian yaitu senyawa obat

yang melalui suatu cara tertentu dibuat ukuran nanometer yang disebut nanokristal

dan senyawa obat yang dienkapsulasi dalam suatu sistem pembawa berukuran

nanometer yang disebut dengan nanocarrier (Rawat dkk., 2006). Nanokristal

digunakan untuk meningkatkan kelarutan kinetik obat yang sukar larut dalam air.

Pembuatan nanokristal berasal dari nanosuspensi yang mengandung obat

nanokristal, penstabil dan medium dispersi. Kelebihan nanokristal yaitu dapat

menghantarkan obat dengan lebih baik ke unit yang kecil di dalam tubuh, mengatasi

resistensi yang disebabkan oleh barier fisiologi dalam tubuh yang disebabkan sistem

penghantaran obat yanglangsung dipengaruhi oleh ukuran partikel, meningkatkan

efisiensi penghantaran obat dengan meningkatkan kelarutan dalam air obat yang

sukar larut dalam air sehingga meningkatkan bioavailabilitas (Gupta dkk., 2006).

Peningkatan kelarutan kinetik nanokristal sesuai dengan persamaan

OstwaldFreundlich. Nanokristal dapat meningkatkan kelarutan jenuh dan luas

permukaan sehingga dapat meningkatkan kecepatan disolusi, halini sesuai dengan

persamaan Noyes Whitney (Noyes dkk., 1897). Salah satu metode untuk membuat

nanosuspensi adalahmetode pengecilan ukuran partikel menggunakan homogenisasi

bertekanan tinggi, pada metode ini proses dispersi dilakukan melewati celah kecil

dengan kecepatan yang sangat tinggi. Keuntungan metode ini adalah pengecilan

ukuran partikel dapat lebih efektif, proses produksi dapat dikualifikasi dan

divalidasi, proses sederhana dan biaya relatif rendah.

Pada penelitian ini fenofibrat dijadikan sebagai model senyawa obat untuk

menghasilkan nanokristal fenofibrat, menggunakan berbagai variasi penstabil dan siklus

homogenisasi. Selanjutnya sifat fisikokimia nanokristal tersebut dipelajari termasuk

stabilitas fisik, kecepatan disolusi, kelarutan dan sifat kristalinitasnya. Fenofibrat

nanokristal dikembangkan menjadi sediaantablet dan diuji kecepatan disolusinya.

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Tablet

Tablet merupakan bahan bahan obat dalam bentuk sediaan padat yang biasanya

dibuat dengan penambahan bahan tambahan yang sesuai. Tablet dapat berbeda-beda

dalam ukuran, bentuk, berat, kekerasan, ketebalan, daya hancurnya, dan dalam aspek

lainnya tergantung pada pemakaian dan metode pembuatan tablet tersebut.

Kebanyakan tablet digunakan pada pemberian obat secara oral. (Ansel.H.C, 1989).

Tablet dapat dibedakan berdasarkan metode pembuatannya yaitu dengan kempa

langsung, granulasi kering dan granulasi basah. Metode kempa langsung yaitu

pembuatan tablet dengan mengempa langsung campuran zat aktif dan eksipien

kering tanpa melalui perlakukan awal terlebih dahulu. Metode ini merupakan

metode yang paling murah, praktis dan cepat pengerjaannya namun hanya dapat

digunakan untuk zat aktif yang mempunyai aliran yang baik, kompresibilitas baik,

bentuk kristal, dan mampu menciptakan adhesifitas dan kohesifitas dalam massa

tablet (Peck, 1990).

Metode granulasi kering disebut juga dengan slugging, yaitu pembuatan tablet

dengan memproses partikel zat aktif dan eksipien dengan mengempa campuran

bahan kering menjadi masa padat yang selanjutnya dipecah lagi untuk

menghasilkan partikel yang berupa granul yang mempunyai aliran yang lebih baik dari

campuran awal. Metode ini cukup baik digunakan untuk zat aktif yang memiliki

dosis efektif yang yang terlalu tinggi untuk dikempa langsung atau zat aktif yang sensitif

terhadap panas dan lembab (Peck, 1990). Metode granulasi basah yaitu pembuatan

tablet dengan memproses campuran partikel zat aktif dan eksipien menjadi granul

dengan menambahkan cairan pengikat dalam jumlah yang tepat sehingga terjadi

masa lembab yang dapat digranulasi. Metode ini biasanya digunakan apabila zat

aktif yang sulit dicetak langsung karena sifat aliran dan kompresibilitasnyatidak baik

(Peck, 1990).

2.2 Nanopartikel

Nanopartikel adalah partikel berukuran 1 – 1000 nanometer. Nanopartikel dalam

dunia farmasi dibagi menjadi dua yaitu senyawa obat yang melalui suatu cara

tertentu dibuat ukuran nanometer yang disebut nanokristal dan senyawa obat yang

dienkapsulasi dalam suatu sistem pembawa berukuran nanometer yang disebut

dengan nanocarrier(Rawat dkk., 2006). Kelebihan nanokristal yaitu dapat

menghantarkan obat dengan lebih baik ke unit yang kecil di dalam tubuh, mengatasi

resistensi yang disebabkan oleh barier fisiologi dalam tubuh yang disebabkan sistem

penghantaran obat yang langsung dipengaruhi oleh ukuran partikel, meningkatkan

efisiensi penghantaran obat dengan meningkatkan kelarutan dalam air obat yang

sukar larut dalam air sehingga meningkatkan bioavailabilitas (Gupta dkk.,2006).

Nanokristal dapat meningkatkan kelarutan kinetik dan luas permukaan sehingga

dapat meningkatkan kecepatan disolusi (Muller dkk.,2000; Mauludin dkk., 2009;

Mauludin dkk., 2012). Peningkatan kelarutan kinetik dijelaskan dengan persamaan

Kelvin-Gibbs dan Ostwald-Freundlich (persamaan 2.1 – 2.2).

−∆ (∆G )=RT ln ( SrS∞ )=2 γVr (2.1)

Dapat diringkas menjadi

lnSrS ∞

− 2 γMρrRT

` (2.2)

Dimana :

∆G = perbedaan energi bebas larutan dengan partikel yang kecil dan yang besar

Sr = kelarutan partikel dengan jari-jari r

S∞ = kelarutan partikel noncurved(r→∞)

V = volume molar zat terlarut

M = Molaritas zat terlarut

ρ= bobot jenis

γ= tegangan permukaan

r = jari-jari partikel

R = konstanta gas

T = temperatur absolut

Peningkatan kecepatan disolusi dapat dijelaskan dengan menggunakan

persamaan Noyes-Whitney (persamaan 2.3). Untuk ukuran partikel yang kecil maka

akan menyebabkan peningkatan luas permukaan (A), peningkatan kelarutan kinetik

(Cs) dan penurunan jarak difusi (h) sehingga akan dapat meningkatkan kecepatan

disolusi (Noyes dkk., 1987).

DCDt

=DAh

(Cs−Cx) (2.3)

Dimana :

D = koefisien Diffusi

A = luas permukaan

Cs = kelarutan jenuh

Cx = konsentrasi obat

h = jarak diffusi

2.3 Fenofibrat

Fenofibrat merupakan golongan fibrat yang mempunyai efek terapetik sebagai

lipid regulating agent. Fenofibrat dapat mengurangi LDL (Low Density Lipoprotein),

VLDL (Very Low Density Lipoprotein) dan trigliserida di dalam darah. Selain itu,

Fenofibrat dapat meningkatkan HDL (High Density Cholesterol). Fenofibrat

merupakan suatu prodrug yang setelah diabsorpsi akan di hidrolisis oleh jaringan dan

plasma esterase menjadi metabolit aktif yaitu asam fenofibrik. Fenofibrat akan

mengaktifkan lipoprotein lipase dan mengurangi produksi dari apoprotein CIII yang

merupakan inhibitor dari lipoprotein lipase. Pada pasien normal dan hiperuremik,

fenofibrat dapat juga mengurangi jumlah asam urat dalam serum darah dengan

meningkatkan ekskresi asam urat melalui urin. Dosis fenofibrat dalam bentuk

nanopartikel adalah 48 mg/tablet dan 145 mg/tablet. Fenofibrat atau 2-[4-(4-

chlorobenzoyl)phenoxy]-2-methyl-propanoicacid, 1-methylethyl ester merupakan

senyawa lipofilik, mempunyai rumus kimia C20H21O4.Cl dengan berat molekul

360,83. Fenofibrat merupakan serbuk warna putih tidak larut dalam air, sedikit

larut dalam metanol dan etanol, larut dalam aseton, eter, benzen dan kloroform

dengan suhu leleh 79°C – 82°C. Struktur Fenofibrat adalah sebagai berikut :

Fenofibrat merupakan senyawa yang termasuk dalam BCS kelas II dimana

mempunyai permeabilitas yang tinggi dan kelarutan yang rendah. Dengan kelarutan

yang rendah ini maka kecepatan disolusi fenofibrat rendah yang selanjutnya

menyebabkan bioavailabilitas fenofibrat cenderung rendah (Herry dkk., 2011).