Tugas Anatomi dan Fisiologi Manusia

RUANG LINGKUP

TUMOR NECROSIS FACTOR ALPHA

(TNF-a)

Oleh :

Nama : Abulkhair Abdullah

NIM : 70100111001

Kelas : Farmasi A1

JURUSAN FARMASI

FAKULTAS ILMU KESEHATAN

UNIVERSITAS ISLAM NEGERI ALAUDDIN MAKASSAR

SAMATA-GOWA

2012

A. Karakteristik TNF Alpha

TNF adalah salah satu dari sejumlah besar sitokin, banyak yang sedang terlibat dalam patogenesis gangguan rematik dan inflamasi, seperti sitokin kebanyakan itu adalah protein yang memediasi komunikasi antara sel-sel. Cara TNF bekerja (semua pekerjaan sitokin) adalah dengan mengikat reseptor sel dengan afinitas tinggi dan dengan kekhususan tinggi.

Seperti kebanyakan sitokin, TNF adalah pleiotropic yang berarti dapat memiliki efek yang sangat berbeda pada jenis sel yang berbeda pada waktu yang berbeda selama evolusi penyakit radang. Banyak sitokin yang dikenal untuk mempromosikan peradangan tetapi ada juga efek penekan bahwa TNF memiliki autoimunitas dan yang perlu diingat ketika kita mempertimbangkan potensi efek samping dari blokade TNF.

Cara TNF akan bekerja adalah dengan mengatur aktivasi, diferensiasi, dan proliferasi sel yang penting dalam penyakit inflamasi dan juga membantu mengatur kelangsungan hidup mereka. Sebenarnya, TNF juga memiliki aktivitas kuat dalam mempromosikan apoptosis dan membunuh sel-sel. Hal ini juga dapat menjadi bagian dari cara kerjanya sebagai pedang bermata dua karena benar-benar dapat meningkatkan kematian beberapa sel inflamasi yang telah diaktifkan.

B. Sejarah TNF Alpha

Teori anti-tumoral respon dari sistem kekebalan tubuh in vivo diakui oleh dokter William B. Coley. Pada tahun 1968, Dr Gale Sebuah Granger dari University of California, Irvine, melaporkan faktor sitotoksik yang dihasilkan oleh limfosit dan menamakannya lymphotoxin (LT). Kredit untuk penemuan ini dibagi oleh Dr Nancy H. Ruddle dari Yale University , yang melaporkan kegiatan yang sama dalam serangkaian back-to-back artikel yang diterbitkan pada bulan yang sama. Selanjutnya pada tahun 1975 Dr Lloyd J. Old dari Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, melaporkan faktor lain sitotoksik diproduksi oleh makrofag dan menamainya tumor necrosis factor (TNF). Kedua faktor tersebut dijelaskan berdasarkan pada kemampuan mereka untuk membunuh tikus fibrosarcoma L-929 sel.

Ketika cDNA encoding LT dan TNF yang diklon pada tahun 1984, mereka diturunkan menjadi serupa. Pengikatan TNF ke reseptor dan perpindahan sebesar LT menegaskan fungsional homologi antara dua faktor. The sequential and functional homology of TNF and LT dipimpin untuk menamai TNF sebagai TNFa dan LT sebagai TNFβ. Pada tahun 1985, Bruce A. Beutler dan Anthony Ceramimenemukan bahwa hormon yang menginduksi cachexia cachectin dan sebelumnya bernama sebenarnya TNF. Peneliti ini kemudian mengidentifikasi TNF sebagai mediator dari mematikan endotoksin keracunan. Kevin J. Tracey dan Cerami menemukan peran mediator kunci dari TNF dalam mematikan

syok septik dan mengidentifikasi efek terapi monoklonal anti-TNF antibodi.

C. Struktur TNF Alpha

Gambar 1. TNFa Large Structure

Gambar 2. TNFa Crystal Structure

TNF terutama diproduksi sebagai 212-asam amino panjang tipe II protein transmembran diatur dalam homotrimers stabil. Dari bentuk membrane terpadu sitokin homotrimeric larut (sTNF) dilepaskan melalui pembelahan proteolitik oleh metalloprotease TNF alpha converting enzyme (TACE, juga disebut ADAM17 ). Pecahan 51 kDa sTNF trimerik cenderung untuk memisahkan pada konsentrasi di bawah kisaran nanomolar sehingga kehilangan bioaktivitasnya. Bentuk disekresikan manusia TNF-α mengambil bentuk piramida segitiga dan beratnya sekitar 17-kD. Baik disekresikan dan bentuk membran terikat secara biologis aktif meskipun fungsi spesifik dari masing-masing kontroversial. Tapi, kedua bentuk yang telah tumpang tindih dan kegiatan biologi yang berbeda.

Rumah umum tikus TNF-alpha dan manusia TNF secara struktural berbeda. [20] The 17 - kilodalton (kDa) TNF protomers (185-asam amino panjang) yang terdiri dari dua antiparalel β-lipit lembardengan antiparalel β-helai , membentuk a 'jelly gulungan' β-struktur, khas untuk keluarga TNF, tetapi juga ditemukan dalam protein kapsid virus.

Rat TNF-α cDNA mengkode asam amino 235 (aa) residu tipe II protein membran. The 156 aa residu terlarut TNF-α dilepaskan dari terminal C-dari membran-berlabuh TNF-α oleh TNF-α-converting enzyme (TACE), sebuah metalloprotease matriks. Bentuk membrane berlabuh TNF-α telah

terbukti memiliki aktivitas litik dan juga mungkin memainkan peran penting dalam komunikasi antar sel. Biologis aktif TNF-α telah terbukti ada sebagai trimer.

Dua tipe yang berbeda TNF reseptor, disebut sebagai tipe I (atau tipe B atau P55) dan tipe II (atau tipe A atau P75), yang secara khusus mengikat TNF-α dan TNF-β dengan afinitas yang sama telah diidentifikasi (11, 12). Kedua TNF reseptor transduce sinyal independen satu sama lain. Urutan asam amino dari domain ekstraselular dari dua reseptor yang homolog dan kedua reseptor adalah anggota dari keluarga reseptor TNF yang juga termasuk reseptor NGF, antigen fas, CD27, CD30, dan CD40. Domain intraseluler dari dua reseptor yang tampaknya tidak berhubungan, menunjukkan bahwa dua reseptor menggunakan jalur transduksi sinyal yang berbeda. Bentuk larut dari kedua jenis reseptor telah ditemukan dalam serum manusia dan urin (13-15). Reseptor ini larut mampu menetralkan aktivitas biologis dari TNFs dan dapat berfungsi untuk memodulasi aktivitas TNF.

TNF dianggap diproduksi terutama oleh makrofag, tetapi juga diproduksi oleh berbagai macam tipe sel termasuk limfoid sel, sel mast, sel endotel, miosit jantung, jaringan adiposa, fibroblas, dan saraf jaringan.  Sejumlah besar TNF dilepaskan dalam menanggapi lipopolisakarida, lain bakteri produk, dan Interleukin-1 (IL-1). Pada kulit, sel mast tampaknya menjadi sumber utama dari pre-formed TNF, yang dapat dirilis pada stimulus inflamasi (misalnya, LPS).

Ini memiliki sejumlah tindakan pada berbagai sistem organ, umumnya bersama-sama dengan IL-1 dan Interleukin-6 (IL-6):

1. Di hipotalamus :a. Stimulasi dari sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal dengan

merangsang pelepasan hormon corticotropin releasing (CRH)b. Menekan nafsu makanc. Demam

2. Di hati, merangsang respon fase akut, yang menyebabkan peningkatan protein C-reaktif dan sejumlah mediator lainnya. Hal ini juga menyebabkan resistensi insulin dengan mempromosikan serin-fosforilasi substrat reseptor insulin-1 (IRS-1), yang merusak sinyal insulin.

3. Ini adalah chemoattractant ampuh untuk neutrofil dan mempromosikan ekspresi molekul adhesi pada sel endotel, membantu neutrofil bermigrasi.

4. Pada makrofag, merangsang fagositosis, produksi IL-1 oksidan, dan lipid inflamasi prostaglandin E2.

5. Pada jaringan lain meningkatkan resistensi insulin.

Peningkatan lokal dalam konsentrasi TNF akan menyebabkan tanda-tanda kardinal peradangan terjadi panas, bengkak, kemerahan, nyeri, dan hilangnya fungsi. Sedangkan konsentrasi tinggi TNF menginduksi kejutan

gejala seperti itu. Terlalu lama terkena konsentrasi rendah dari TNF dapat menyebabkan cachexia, sindrom wasting. Hal ini dapat ditemukan, misalnya, dalam kanker pasien.

D. Biologis TNF Alpha

TNF adalah protein yang disintesis sebagai protein prekursor 26 kD dan tipe 2 protein, yang berarti bahwa itu dimasukkan ke membran dengan ujung karboksi pada luar. Cara bahwa TNF sekresi diatur adalah bahwa hal itu dibelah oleh enzim yang disebut TACE di permukaan sel. Dan enzim ini akan membelah TNF dan merilisnya sebagai trimer bioaktif ke lingkungan ekstra-selular, dimana ia dapat bertindak pada sel yang sama dengan cara autokrin atau pada sel-sel yang berdekatan dalam mode parakrin. Hal ini sebenarnya tidak biasa untuk itu menjadi TNF cukup untuk membuatnya ke dalam sirkulasi, di mana ia bisa bertindak pada jarak dalam mode endokrin-jenis.

TNF dinyatakan sebagian besar oleh sel-sel dari garis keturunan myeloid, monosit, dan makrofag meskipun ada kondisi infeksi dan juga autoimunitas dimana ia dapat dinyatakan oleh jenis sel lain juga, terutama oleh T-sel dan juga sel-sel pembunuh alami, neutrofil , dan sel-sel lain di luar sistem kekebalan tubuh. T-sel dapat menghasilkan TNF beta, lymphotoxin juga disebut. Ada banyak jenis rangsangan yang dapat mengaktifkan ekspresi TNF, dan kita akan membahas ini dalam rinci sedikit lebih kemudian.

Akhirnya, TNF bertindak dengan mengikat dua reseptor TNF yang berbeda yang secara luas didistribusikan pada sel-sel sebagian besar seluruh tubuh. Ini adalah reseptor 1, juga dikenal sebagai P55 dan reseptor 2, juga dikenal sebagai P75. Ada sedikit kontroversi tentang pentingnya relatif dari kedua reseptor yang berbeda, dan juga tentang ekspresi reseptor TNF, beberapa orang merasa P75 lebih sangat diekspresikan pada sel-sel hematopoietik. Tapi ketika melihat sedikit lebih hati-hati, P75 banyak diekspresikan serta P55. Jadi, kedua reseptor akan mengikat TNF dengan afinitas tinggi, dengan beberapa konsekuensi biologis yang berbeda.

Telah terbukti, terutama ketika diekspresikan pada T-sel, bahwa permukaan sel TNF alpha dan terutama TNF beta atau lymphotoxin merupakan penggerak yang sangat ampuh sel yang berdekatan, bahkan saat itu tetap diekspresikan pada permukaan sel. Jadi di sini ada mekanisme potensial untuk sel-sel kontak sebagai cara yang TNF dapat mengaktifkan sel-sel.

Mungkin cara yang lebih konvensional yang kita anggap kegiatan TNF adalah bahwa hal itu dibelah dari permukaan sel dan dirilis sebagai trimer, yang kemudian dapat menyebar dan merangsang reseptor baik pada sel terdekat atau umpan balik dan mengaktifkan makrofag lebih jauh. TNF mengikat reseptor pada permukaan sel, yang menghasilkan

sinyal yang akan mengaktifkan sel dan mengaktifkan fungsi kekebalan dan inflamasi efektor. Reseptor TNF lagi dikenal sebagai P55 dan P75, sehingga mereka akan memiliki wilayah ekstra-seluler, yang merupakan daerah yang mengikat TNF dengan afinitas tinggi, dan juga wilayah intra-seluler, yang penting untuk menghasilkan sinyal yang digunakan TNF mengaktifkan sel-sel dan mengatur fungsi mereka.

Hal ini menarik karena tidak hanya TNF yang dibelah dari permukaan sel dan dapat bertindak pada sel yang berdekatan, tetapi telah dijelaskan bahwa reseptor juga sedang dibelah dari permukaan sel, kemungkinan oleh enzim yang sama yang membelah TNF. Reseptor ini dapat dilepaskan dari permukaan sel dan ada dalam bentuk larut.

E. Fungsi TNF Alpha

Fungsi menguntungkan tambahan TNF-A termasuk perannya dalam respon kekebalan terhadap bakteri dan jamur tertentu, invasi virus dan parasit, serta perannya dalam nekrosis tumor tertentu. Terakhir ia bertindak sebagai mediary kunci dalam respon imun lokal inflamasi. TNF-A adalah protein fase akut yang memulai kaskade sitokin dan meningkatkan permeabilitas pembuluh darah, sehingga merekrut makrofag dan neutrofil ke situs infeksi. TNF-A disekresikan oleh makrofag menyebabkan pembekuan darah yang berfungsi mengandung infeksi. Tanpa TNF-A, tikus yang terinfeksi dengan bakteri gram negatif mengalami syok septic.

Kegiatan patologis TNF-A telah menarik banyak perhatian. Misalnya, meskipun TNF-A menyebabkan nekrosis dari beberapa jenis tumor, itu mendorong pertumbuhan jenis sel tumor.

Tingginya kadar TNF-A berkorelasi dengan peningkatan risiko kematian. TNF-A berpartisipasi dalam kedua gangguan inflamasi asal inflamasi dan non inflamasi. Awalnya sepsis itu diyakini hasil langsung dari bakteri menyerang dirinya, tapi kemudian diakui bahwa sistem host protein, seperti TNF-A sepsis diinduksi dalam menanggapi. Faktor eksogen dan endogen dari bakteri, virus, dan parasit merangsang produksi TNF-A dan sitokin lainnya. Lipopolisakarida dari dari dinding sel bakteri merupakan stimulus sangat ampuh untuk TNF-A sintesis. Ketika produksi sitokin meningkat sedemikian rupa sehingga lolos dari infeksi lokal atau ketika infeksi memasuki aliran darah, sepsis terjadi kemudian. Sistematis edema menyebabkan volume darah yang rendah, hypoproteinanemia, neutropenia dan kemudian Neutrofilia. Organ tubuh gagal dan kematian dapat terjadi. Korban pengalaman syok septik demam, tekanan darah turun, penindasan miokard, dehidrasi, gagal ginjal akut dan kemudian pernapasan.

Kekurangan TNF-alpha mempercepat fibrosis interstisial ginjal tubular

dalam tahap akhir dari obstruksi saluran kemih.

Referensi :

http://en.wikipedia.org/wiki/Tumor_necrosis_factor-alpha

http://www.bio.davidson.edu/courses/immunology/students/spring2000/wolf/tnfalpha.html

http://www.hss.edu/professional-conditions_the-history-basic-science-biology-tnf.asp

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18840428

M. A. Palladino, F. R. Bahjat, E. A. Theodorakis, L. L. Moldawer, Nat. Rev. Drug Discov. 2, 736 (2003).