Di Amerika Serikat, hampir 60.000 pasien per hari mendapat anestesi umum untuk operasi.1 Anestesi umum adalah kondisi reversible yang disebabkan oleh obat yang meliputi ciri-ciri perilaku dan fisiologis tertentu misalnya tidak sadarkan diri, amnesia, analgesia, dan akinesia dengan stabilitas otonom, kardiovaskular, pernapasan, dan pengaturan termoregulasi.2 Anestesi umum menghasilkan pola yang berbeda pada elektroensefalogram (EEG), yang paling umum adalah merupakan peningkatan progresif dalam frekuensi rendah, aktivitas amplitude yang tinggi sebagai kedalaman tingkat anestesi umum3,4 (Gbr. 1). Bagaimana obat bius menyebabkan pasien tidak sadar dan menjaga kondisi perilaku pada anestesi umum adalah pertanyaan yang penting dalam medis dan neurosains.6 wawasan substansial dapat diperoleh dengan mempertimbangkan hubungan anestesi umum untuk tidur dan untuk koma.Manusia menghabiskan sekitar sepertiga dari hidup mereka untuk tidur. Tidur, keadaan gairah yang menurun yang aktif dihasilkan oleh nukleus di hipotalamus, batang otak, dan basal otak depan, yang sangat penting untuk pemeliharaan kesehatan.7,8. Manusia normal memiliki dua siklus hidup yaitu : tidur rapid-eye-movement (REM) dan bukan tidur REM - intervalnya sekitar 90 menit. Tidur REM ditandai dengan gerakan mata yang cepat, bermimpi, respirasi dan detak jantung yang iregular, ereksi penis dan klitoris, dan saluran napas dan otot rangka mengalami hipotonus.7 Dalam tidur REM, EEG menunjukkan frekuensi tinggi yang aktif dan ritme amplitudo yang rendah (Gbr. 1). Tidur yang bukan REM memiliki tiga tahap EEG yang berbeda, dengan amplitude tinggi, frekuensi irama yang lebih rendah disertai oleh lentur dan melemahnya otot, penurunan suhu tubuh, dan penurunan detak jantung. Koma adalah keadaan tanpa respon yang mendalam, biasanya pasien koma adalah hasil dari cedera berat.9 Pasien koma biasanya berbaring dengan mata tertutup dan tidak dapat merespon meskipun dengan rangsang yang kuat. Pasien koma mungkin meringis, menggerakkan anggota badan, dan memiliki respon terhadap rangsang nyeri. Pada koma dalam, respon pasien terhadap rangsangan nyeri bahkan bisa berkurang atau hilang. Telah diamati pola aktivitas EEG pada pasien koma, polanya tergantung pada sejauh mana cedera otak, kadang terlihat seperti amplitude yang tinggi, irama frekuensi yang rendah terlihat pada pasien dengan anestesi umum (Gbr. 1).10 Anestesi umum, pada kenyataannya, koma akibat obat reversibel. Namun demikian, ahli anestesi menyebutnya sebagai "tidur" untuk menghindari menggelisahkan pasien. Sayangnya, ahli anestesi juga menggunakan kata "tidur" di deskripsi teknis untuk merujuk pingsan disebabkan oleh obat-obatan anestesi.11\Ulasan ini membahas fitur klinis dan neurofisiologis umum anestesi dan hubungannya dengan tidur dan koma, berfokus pada mekanisme saraf dari ketidaksadaran yang disebabkan oleh obat anestesi intravena.

Gambar 1. Pola elektroensefalografik (EEG) ketika pasien sadar, anestesi umum dan tidur.Panel A menunjukkan pola EEG ketika pasien terjaga dengan mata terbuka (kiri) dan irama alpha (10 Hz) dengan mata tertutup (kanan). Panel B menunjukkan pola EEG selama fase anestesi umum: eksitasi paradoks, fase 1 dan 2, fase koma, dan catatan isoelektrik. Panel C menunjukkan pola EEG selama tahap tidur: tidur rapid-eye-movement (REM); Tahap 1 non-REM tidur; Tahap 2 tidur non-REM, dan tahap 3 tidur non-REM (slow-wave). Pola EEG selama pemulihan dari koma - koma, stase vegetative, dan sadar, - menyerupai pola selama dalam fase anestesi umum, tidur, dan fase terjaga. penelusuran EEG saat tidur adalah dari Watson et al.5

Gejala Klinis dan pola EEG dari pasien tidak sadar yang disebabkan oleh anestesi umum.Gejala klinis dan pola EEG dari ketidaksadaran akibat induksi anestesi umum dapat digambarkan dalam kaitannya dengan tiga periode yaitu: induksi, pemeliharaan, dan kembali seperti semula.

Periode induksiSebelum induksi, pasien sadar, EEG normal dengan aktivitas gelombang alpha yang menonjol (10 Hz) ketika mata tertutup (Gbr. 1). Pemberian dosis kecil obat hipnosis seperti propofol, barbiturat, atau etomidate, dan semua jenis yang bertindak sebagai reseptor asam -aminobutyric tipe A (GABA), yang menghasilkan efek sedasi yang membuat pasien tenang dan lebih mudah dikontrol umumnya matanya tertutup.12 jika dinaikkan perlahan, pasien mungkin bisa masuk pada fase eksitasi paradoxal,13 yang ditandai dengan gerakan tanpa tujuan atau defensif, berbicara tanpa tujuan, euforia atau disforia, dan peningkatan aktivitas gelombang beta pada EEG (13 ke 25 Hz).3,4,13-16 Fase ini disebut paradoks karena obat yang dimaksudkan untuk menginduksi menjadi tidak sadar tetapi sebagai gantinya ada eksitasi.Sebagian besar obat hipnosis diberikan biasanya lewat bolus selama 10 sampai 15 detik - pola pernapasan menjadi tidak teratur yang akan berkembang menjadi apnea, waktu dimana alat bantu napas ventilasi harus diberikan. Kehilangan tonus otot rangka dan perintah lisan menghilang secara bersamaan. Kehilangan kesadaran dapat dengan mudah dinilai dengan cara melihat pergerakan mata pasien mengikuti jari tangan dokter anestesinya kemudian tidak sadarkan diri, gerakan mata berhenti, dan kemungkinan nistagmus muncul, dan berkedip meningkat. okulosefalik, refleks bulu mata dan refleks kornea menghilang,17 namun refleks cahaya pupil tetap ada.18Beberapa terdapat peningkatan atau penurunan tekanan darah, sedangkan detak jantung biasanya meningkat. Pemberian opioid atau benzodiazepin sebelum atau selama induksi dapat mengurangi peningkatan respon detak jantung, dan vasopressor dapat diberikan untuk menjaga tekanan darah. Intubasi trakhea biasanya dilakukan pada akhir induksi, setelah pemberian obat relaksan otot.

Periode pemeliharaanAnestesi umum terdiri dari kombinasi antara obat hipnosis, obat inhalasi, opioid, dan obat-obat relaksan otot, obat penenang, dan obat-obatan kardiovaskular, bersama dengan ventilasi dan dukungan termoregulasi. Selama masa pemeliharaan, perubahan detak jantung dan tekanan darah antara tanda-tanda klinis yang digunakan untuk memantau tingkat anestesi umum.Ketika keadaan anestesi umum tidak memadai untuk stimulasi nosiseptif untuk operasi, detak jantung dan tekanan darah dapat meningkat secara dramatis, untuk mengingatkan ahli anestesi untuk lebih waspada. Indikator lain dari anestesi umum memadai atau tidak adalah keringat, menangis, perubahan ukuran pupil, dan kembalinya tonus otot, serta adanya gerakan,19 dan perubahan aktivitas EEG otak.20 Pada waktu yang tepat untuk operasi, anestesi umum dapat dikira seperti kematian batang otak,21 karena pasien tidak sadar, refleks batang otak telah menghilang, tidak menanggapi rangsangan nosiseptif, apneu, dan memerlukan dukungan kardiorespirasi dan termoregulasi.9Empat pola EEG menentukan tahapan masa pemeliharaan (Gambar. 1). Tahap 1, fase awal dari anestesi umum, ditandai dengan penurunan aktivitas EEG beta (13-30 Hz) dan peningkatan aktivitas EEG alpha (8 sampai 12 Hz) dan aktivitas delta (0 sampai 4 Hz).22 Selama tahap 2, fase intermediet, aktivitas beta menurun dan alpha dan aktivitas delta meningkat, dengan apa yang disebut anteriorization - yaitu, peningkatan aktivitas alpha dan delta di EEG anterior mengarah ke relatif posterior.22,23 EEG dalam tahap 2 menyerupai yang terlihat pada tahap 3, non-REM (atau slow wave) tidur. Tahap 3 adalah tahap yang lebih dalam, di mana EEG ini ditandai dengan periode datar diselingi dengan periode alpha dan aktivitas beta - pola yang disebut excitation suppression.15 pada fase ini, waktu antara periode aktivitas alpha memanjang, dan amplitudo mengalami penurunan aktivitas alpha dan beta.Pembedahan biasanya dilakukan selama fase 2 dan 3. Tahap 4 adalah tahap yang paling dalam dari anestesi umum, EEG terlihat isoelektrik (benar-benar datar).

Periode sadar kembaliPeriode sadar kembal dari anestesi umum adalah proses yang tergantung pada jumlah obat yang diberikan; di tempat mana obat itu bekerja, potensi obat, dan farmakokinetik; karakteristik fisiologis pasien; dan jenis serta durasi operasi. Pemulihan dari anestesi umum, umumnya dinilai dengan memantau tanda-tanda fisiologis dan perilaku. Kembalinya respirasi spontan biasanya salah satu tanda-tanda klinis pertama diamati setelah blockade neuromuskular menurun. Ini menandai kembalinya pasien dari keadaan fungsional yang mendekati kematian batang otak (Tabel 1). Detak jantung dan tekanan darah biasanya meningkat, efek farmakologik disangkal, keluar air liur dan mulai menangis, diikuti oleh lokalisasi terhadap rangsangan nyeri, diibaratkan seperti vegetative state tetapi mata tetap tertutup. Kembalinya tonus otot-rangka, pasien mulai meringis, menelan, muntah, dan batuk dan membuat gerakan defensif, seperti meraih endotrakeal atau tabung nasogastrik. Pada saat seperti ini anestesi akan melakukan ekstubasi, asalkan ada pengembalian reflex batang otak yang cukup untuk mempertahankan respirasi spontan dan perlindungan jalan nafas, bahkan jika tidak ada respon untuk perintah lisan. Mata mungkin masih tidak terbuka secara spontan. Sebagai pasien dengan anestesi umum, pola EEG akan kembali tapi terbalik, tahap 3 ke tahap 2 lalu akan sepenuhnya sadar (Gbr. 1). Antara ekstubasi dan memulangkan pasien dari unit perawatan post anestesi, pasien harus mampu menjawab pertanyaan sederhana dan menyampaikan rasa tidak nyaman, seperti nyeri atau mual.27

MEKANISME KETIDAKSADARAN AKIBAT INDUKSI ANESTESI UMUMSirkuit kortikal dan Gairah DiubahPengamatan dari praktek klinis dan ilmu dasar menunjukkan bahwa obat anestesi menyebabkan ketidaksadaran dengan mengubah neurotransmisi di beberapa tempat di korteks serebri, 29-35 batang otak, dan thalamus. Jika prosedur tidak memerlukan anestesi umum secara penuh, praktisi klinis harus menggunakan obat hipnosis dengan dosis rendah untuk mencapai efek sedasi, yang didefinisikan sebagai fungsi kognitif berkurang (aktivitas kortikal) 35 dengan fungsi pernapasan dan fungsi kardiovaskular (batang otak) intak.Penurunan substansial dalam aktivitas saraf di korteks telah diamati pada percobaan pada tikus dari anestesi umum.30 hampir sama dengan, studi tomografi emisi positron pada manusia dengan pemberian anestesi umum mengungkapkan penurunan yang cukup dalam aktifitas metabolic korteks.31,32 MRI secara fungsional dan rekaman bidang fungsional pada manusia34 telah memberi bukti tambahan bahwa pada manusia mekanisme kortikal kesadaran disebabkan oleh anestesi umum. In vitro dan in vivo studi farmakologi molekuler telah mengidentifikasi GABAA dan N-methyl-D-aspartat (NMDA) reseptor di korteks, thalamus, batang otak, dan striatum sebagai dua sasaran penting dari obat hipnotik 36,37 Karena sejumlah kecil interneuron inhibitor mengontrol sejumlah besar neuron rangsangan piramidal, penghambatan GABA yang ditingkatkan yang leh anestesi umum efisien dapat menonaktifkan sebagian besar daerah di otak dan berkontribusi dalam mekanisme ketidaksadaran (Gbr. 2A) .38,39

BATANG OTAK, TIDUR, DAN PERUBAHAN GAIRAHObat hipnotis yang diberikan secara bolus selama induksi anestesi umum sangat cepat mencapai pusat batang otak, di mana obat-obatan tersebut berkontribusi dalam mekanisme ketidaksadaran.40 gejala klinis yang telah disebutkan diatas bersamaan dengan aktivitas di batang otak. Kehilangan refleks okulosefalik dan refleks kornea merupakan indikator spesifik dari gangguan fungsi batang otak akibat pemberian obat hipnotis pada okulomotor, trochlear, abdusens, trigeminal, dan nukleus fasialis dalam otak tengah dan pons.9 Dalam sebuah studi pada tikus, injeksi langsung dari barbiturat ke daerah tegmental mesopontine menyebabkan ketidaksadaran.41 pengamatan tersebut mengkonfirmasi penelitian otak-luka yang menunjukkan bahwa tidak sadar otak-batang biasanya melibatkan dorsal lateral yang daerah tegmental dari pons dan otak tengah Apnea region.42 paramedian dapat dijelaskan, sebagian, oleh tindakan agen hipnotis pada interneuron GABA dalam jaringan kontrol pernapasan di medula ventral dan pons.43Atonia yang cepat yang terjadi setelah pemberian propofol kemungkinan besar karena aktivitas obat ini berada didalam medula spinalis.44 dan di pons dan nukleus medularis retikularis yang mengontrol otot antigravitasi.45 penelitian lain sejalan dengan cara kerja propofol misalnya, atonia yang disebabkan oleh injeksi spinal untuk blok subaraknoid dan arteri basilaris46,47 atau injeksi alkohol ke dalam sumsum tulang belakang bagian servikal selama blockade pada facet.9 Selanjutnya, pengamatan pada pasien stroke di pons dan locked-in syndrome mendukung konsep ini, 9 seperti juga efek relaksan otot dan obat tidur agonist GABA yaitu baclofen.48 pengamatan tersebut dapat menjelaskan mengapa pada akhir operasi, dosis kecil propofol dapat digunakan untuk memberikan relaksasi otot cepat durasi pendek dan mengapa dalam hal ini propofol adalah lebih baik untuk relaksan otot yang memiliki durasi lebih lambat dan onset kerja yang lama. Berbeda dengan atonia akibat induksi obat yang dijelaskan di atas, kekakuan dan kelenturan biasanya terlihat pada pasien yang berada dalam keadaan koma atau keadaan vegetatif, 9 dan otot yang diistirahatkan selama tidur dengan gelombang lambat.7 Tanda-tanda hilangnya fungsi batang otak adalah apneu, atonia, dan kehilangan refleks oculocephalic dan refleks kornea49 dan dengan tanda-tanda tersebut maka kita harus memulai ventilasi bag-mask atau laryngeal mask airwy dipasang selama induksi anestesi umum. jaras saraf yang terlibat dalam tidur memberikan impuls ke basal otak depan, batang otak, dan mekanisme ketidaksadaran di hipotalamus . Selama keadaan sadar, lokus seruleus memberikan mediasi pernghambat norepinefrin dari nukleus preoptik ventrolateral di hipotalamus.50,51 Oleh karena itu, GABAA-dimediasi dan penghambatan galanin-dimediasi dari ascending gairah sirkuit dengan inti preoptic ventrolateral terhambat dan negara terjaga dipromosikan. 51 Adenosine, salah somnogens utama otak, terakumulasi dari degradasi adenosin trifosfat selama interval berkepanjangan wakefulness.8 Pengikatan adenosin dalam inti preoptic ventrolateral dikaitkan dengan peningkatan aktivitas di otak center.52 ini Adenosin mengikat dan menghambat lokus seruleus menyebabkan aktivasi inti preoptic ventrolateral, yang menghambat sirkuit gairah naik dan mempromosikan tidur non-REM. The dexmedetomidine sedatif merupakan agonis 2-adrenergik yang menghambat pelepasan norepinefrin dari lokus seruleus dan dengan demikian memungkinkan inti preoptic ventrolateral untuk mengurangi gairah dengan menghambat sirkuit naik gairah (Gbr. 2B) .53,54 Pola EEG dari dexmedetomidine- sedasi diinduksi sangat mirip dengan sleep.55 non-REM Propofol juga mempromosikan ketidaksadaran, sebagian, dengan menghambat GABA dimediasi rilis gairah mempromosikan neurotransmitter histamin dalam korteks dari inti tuberomammillary di hypothalamus.50 The pola EEG aktif diamati selama tidur REM adalah karena sebagian input kolinergik kuat dari tegmental dorsal lateral dan pedunculopontine inti tegmental pembentukan pontine reticular medial dan thalamus dan dari otak depan basal ke cortex.56 sintetis Thefentanyl opioid menurunkan gairah dengan mengurangi asetilkolin dalam pembentukan pontine reticular medial, sedangkan morfin menurun gairah dengan menghambat neuron di lateral nukleus dorsal tegmental, formasi reticular pontine medial, 56 dan otak depan basal 57 (Gbr. 2C). Opioid lebih berkontribusi sadarkan diri dengan mengikat reseptor opioid di abu-abu periaqueductal, 58 medula ventral rostral, 58,59 sumsum tulang belakang, 59 dan mungkin perifer tissue60 untuk mengurangi transmisi nociceptive di sistem saraf pusat. Bahwa tindakan opioid terutama di jalur nociceptive bukan di korteks untuk mengubah gairah dan sebagian mengubah kognisi membantu menjelaskan tingginya insiden kesadaran pasca operasi pada pasien yang menjalani operasi jantung, yang opioid dosis tinggi memiliki, sampai saat ini, menjadi anestesi utama .61,62 Studi klinis telah menunjukkan bahwa tidak sadarkan diri disebabkan oleh propofol dapat dibalik dengan administrasi agen physostigmine cholinomimetic. 63 Kombinasi pencitraan, 31 molekul, 37 dan neurophysiological30 penelitian menunjukkan bahwa tindakan propofol, sebagian, dengan meningkatkan GABA-dimediasi penghambatan oleh interneuron neuron piramidal di korteks dan daerah subkortikal, 50 sedangkan physostigmine melawan efek ini dengan meningkatkan aktivitas kolinergik seluruh korteks (Gbr. 2A). Physostigmine adalah pengobatan standar untuk munculnya delirium, 64,65 keadaan kebingungan terlihat pada munculnya dari anestesi umum. Pola EEG dan fitur lain dari anestesi umum biasanya berbeda dari tidur (Gbr. 1). Negara yang sangat aktif korteks selama tidur REM dimediasi oleh drive kolinergik berasal dari otak depan basal dan dari lateral dorsal dan pedunculopontine tegmental inti ke korteks melalui thalamus.56 Seperti dibahas di bawah, eksitasi paradoks di bawah anestesi umum dapat mewakili GABA disinhibisi -dimediasi di jalur striatothalamic. The hipotonia otot skeletal- diamati selama tidur REM adalah sebagian karena aktivasi kolinergik jaringan pontomedullary, sehingga penghambatan glisin-dimediasi neuron motorik alpha di sumsum tulang belakang, 66 sedangkan selama eksitasi paradoks, nada motor preserved.13 Ada kesamaan antara pola EEG terlihat dalam tidur gelombang lambat dan yang terlihat dalam fase 2 dari periode pemeliharaan anestesi umum (Gbr. 1). Periode ini anestesi umum cukup dalam untuk melakukan operasi. Selama tidur, penurunan terbesar dalam persepsi nyeri terjadi pada tahap gelombang lambat. Gairah mungkin selama tahap ini, tetapi membutuhkan rangsangan kuat dari pada tahap lain dari tidur sleep.67 Lambat-gelombang telah ditunjukkan untuk mewakili saklar thalamus dari tonik untuk yang meledak mode.68 Modus tonik nikmat transmisi somatosensori informasi melalui thalamus, sedangkan modus meledak menghambat pengiriman informasi tersebut. Tahap 2 periode pemeliharaan anestesi umum dan tidur gelombang lambat mewakili penurunan besar dalam aktivitas kortikal dicapai dengan cara farmakologis dan dengan mekanisme sirkuit endogen, masing-masing

yang merah belum aku cek kata-katanya cok,,