TERAPI AWAL GLUKOKORTIKOID HIRUP UNTUK MENCEGAH BRONCHOPULMONARY DYSPLASIA

CYNTHIA H. COLE, M.D., M.P.H., THEODORE COLTON, SC.D., BHAVESH L. SHAH, M.D., SORAYA ABBASI, M.D.,BRENDA L. MACKINNON, R.N.C., SERKALEM DEMISSIE, M.P.H., AND IVAN D. FRANTZ, III, M.D.

ABSTRAKLatar belakang. Keamanan dan kemanjuran terapi hirup glukokortikoid untuk asma mendorong penggunaannya pada bayi untuk mencegah bronchopulmonary dysplasia. Kami menguji hipotesis bahwa terapi yang dilakukan sejak awal dengan menggunakan glukokortikoid hirup dapat mengurangi frekuensi terjadinya bronchopulmonary dysplasia pada bayi prematur.Metode. Kami melakukan percobaan acak beclomethasone hirup atau placebo pada 253 bayi, dengan usia 3 sampai 14 hari, yang lahir sebelum gestasi 33 minggu dan memiliki berat badan 1250 gram ke bawah saat kelahiran, yang membutuhkan terapi ventilasi. Beclomethasone diberikan dengan dosis yang dikurangi secara berkala, dari 40 hingga 5 g per kilogram berat badan per hari, selama empat minggu. Hasil akhir utamanya adalah bronchopulmonary dysplasia pada usia 28 hari. Hasil akhirsekunder meliputi bronchopulmonary dysplasia pada usia postmenstrual 36 minggu, perlunya terapi glukokortikoid sistemik, perlunya terapi bronchodilator, durasi pemberian bantuan pernapasan, dan kematian. Temuan. Seratus dua puluh tiga bayi diberi beclomethasone, dan 130 lainnya diberi placebo. Frekuensi terjadinya bronchopulmonary dysplasia tidak jauh berbeda pada dua grup tersebut: 43 persen pada grup beclomethasone dan 45 persen pada grup placebo pada kelompok usia 28 hari, dan 18 persen pada grup beclomethasone dan 20 persen pada grup placebo pada kelompok usia 36 minggu setelah usia postmenstrual. Pada kelompok usia 28 hari, bayi yang mendapatkan terapi glukokortikoid sistemik di grup beclomethasone lebih sedikit daripada di grup placebo (resiko relatif, 0,6; 95 persen interval keyakinan, 0,4 hingga 1,0) dan ventilasi mekanis (resiko relatif, 0,8; 95 persen interval keyakinan, 0,6 hingga 1,0).Kesimpulan. Terapi beclomethasone yang diberikan sejak awal tidak mencegah terjadinya bronchopulmonary dysplasia namun mempengaruhi menurunnya tingkat penggunaan terapi glukokortikoid sistemik dan ventilasi mekanis. (N Engl J Med 1999;340:1005-10.)1999, Massachusetts Medical Society. Bronchopulmonary dysplasia adalah kelainan pulmonary kronis yang biasanya terjadi pada bayi prematur yang mengalami kesulitan bernapas dan memerlukan oksigen suplemental dan bantuan ventilasi. Pathogenesis dari bronchopulmonary dysplasia ditentukan oleh banyak faktor yang sayangnya tidak dipahami secara menyeluruh, yang meliputi luka paru-paru akut dan kronis yang disertai dengan inflamasi, fibrosis, dan remodeling.1 Bantuan ventilasi dan suplemen oksigen yang terus-menerus diberikan mempengaruhi terjadinya inflamasi dan luka pada paru-paru. Bayi yang sudah menderita bronchopulmonary dysplasia ataupun yang masih memiliki resiko saja seringnya dirawat dengan pemberian terapi glukokortikoid sistemik. Meta-analisis terbaru dari terapi glukokortikoid sistemik pada bayi premature, yang diberikan selama dua minggu sejak kelahiran, menyimpulkan bahwa terapi ini mengurangi resiko terjadinya bronchopulmonary dysplasia.2 Meski terdapat bukti meningkatnya kerja pulmonary jangka pendek,2-8 tidak ditemukan adanya konsensus mengenai penggunaan awal terapi glukokortikoid sistemik, karena mempertimbangkan efek lanjutannya pada tumbuh kembang paru-paru dan sistem organ lainnya.9Dorongan utama pengembangan terapi glukokortikoid dengan aerosol adalah demi mengurangi kebutuhan terhadap terapi glukokortikoid sistemik yang memiliki efek samping tambahan pada orang dewasa dan anak-anak yang mengalami inflamasi saluran pernapasan, seperti asma. Terapi glukokortikoid hirup telah berhasil mencapai tujuan ini, sekaligus memberikan efek terapi anti-asma yang efektif.10-12 Karena keamanan dan kemanjurannya pada orang dewasa dan anak-anak, terapi glukokortikoid hirup semakin banyak digunakan untuk perawatan bronchopulmonary dysplasia pada bayi yang baru lahir.9 Kami mendesain percobaan untuk menguji hipotesis bahwa pemberian glukokortikoid sejak awal dengan penghirupan pada bayi prematur dapat mengurangi terjadinya bronchopulmonary dysplasia dan memiliki efek samping yang sedikit.Subyek StudiStudi yang dilakukan adalah percobaan acak, buta-ganda, terkontrol oleh placebo, dan tidak berpusat, yang telah disetujui oleh dewan review institusi dari tiga pusat yang berpartisipasi di dalamnya. Subyek studinya adalah bayi yang baru berusia 3 sampai 14 hari yang memiliki resiko tinggi mengalami bronchopulmonary dysplasia karena lahir prematur (usia gestasi tidak lebih dari 33 minggu dan berat badan saat lahir kurang dari atau sama dengan 1250 gram) dan membutuhkan ventilasi mekanis. Mereka yang dipilih adalah yang lahir antara Oktober 1993 hingga April 1997, dan tentunya dengan seizin orang tua mereka.Bayi-bayi tersebut kemudian tidak lagi diikutsertakan dalam studi ini apabila terbukti mengalami sepsis akut (berdasarkan diagnosis klinis, atau hasil tes darah, cairan cerebrospinal, ataupun urin), intoleransi terhadap glukosa (konsentrasi glukosa darah, > 120 mg per desiliter [6,7 mmol per liter]), hipertensi (tekanan darah sistolik, > 100 mm Hg),13 enterokolitis nekrotis (berdasarkan data fisik dan radiografis),14 gangguan fungsi renal (konsentrasi serum kreatinin > 2,1 mg per desiliter [186 mol per liter] dan jumlah urin < 0,3 ml per kilogram berat badan per jam selama 24 jam pengawasan), gangguan fungsi hati (konsentrasi serum alanin aminotransferase >108 U per liter atau serum aspartat aminotransferase > 150 U per liter)15, gangguan congenital mayor, atau telah mendapatkan terapi glukokortikoid sistemik sebelumnya.Catatan kaki: Dari Department of Pediatrics, Floating Hospital for Children diNew England Medical Center dan Tufts University School of Medicine,Boston (C.H.C., B.L.M., I.D.F.); Department of Epidemiology and Biostatistics, Boston University School of Public Health, Boston (T.C.,S.D.); Division of Newborn Medicine, Baystate Medical Center ChildrensHospital dan Tufts University School of Medicine, Springfield, Mass.(B.L.S.); dan Division of Neonatology, Pennsylvania Hospital, Philadelphia(S.A.). Pencetakan alamat dapat dimintakan pada Dr. Cole di New England Medical Center, Box 84, 750 Washington St., Boston, MA 02111, atau ke emailcynthia.cole@es.nemc.org.

256 yang mengikuti studi123 mendapatkan beclomethasone436 tidak memenuhi syarat untuk percobaan. 332 di antaranya (76%) memerlukan ventilasi mekanis. 104 lainnya (24%) tidak memenuhi syaratPerizinan ditolak bagi 35 bayi. Tidak diberikan untuk 3 lainnya.1 meninggal. 4 membatalkan partisipasi.7 meninggal. 2 membatalkan partisipasi.253 mendapatkan studi pengobatan130 mendapatkan placebo121 diteliti pada usia 28 hari untuk BPD115 diteliti pada usia 28 hari untuk BPD7 meninggal. 1 membatalkan partisipasi.4 meninggal. 8 membatalkan partisipasi116 diteliti pada usia 36 minggu postmenstrual untuk BPD103 diteliti pada usia 36 minggu postmenstrual untuk BPD294 yang memenuhi syarat3 tidak mendapatkan studi pengobatan. (2 mengalami sepsis, 1 sudah pernah mendapatkan terapi glukokortikoid sistemik )730 bayi yang diperiksa

Figur 1. Rangkuman pemeriksaan, pengambilan data, dan analisis pada bayi untuk Bronchopulmonary Dysplasia (BPD) pada usia 28 hari dan postmenstrual 36 minggu.Bayi-bayi yang ikut serta dalam studi diacak menurut tempat studi, jenis kelamin, berat badan saat lahir (900 gram atau >900 gram), dan tingkat keparahan penyakit pulmonary-nya (indeks oksigenasi [fraksi oksigen dikali rata-rata tekanan udara dikali 100, dibagi separuh tekanan dari oksigen arterial], 5 atau Tahap 2 Terapi Katarak93 (76)

6429160100 (77)

7426101

Pendarahan intracranial --- jumlah (%) Tingkat 1 atau 2 Tingkat 3 atau 446 (37)311549 (38)3811

Leukomalasia periventrikular --- jumlah (%)8 (7)7 (5)

Enterokolitis nekrotis --- jumlah (%)15 (12)26 (20)

Pendarahan gastrointestinal --- jumlah (%)1 (1)3 (2)

*Nilai kurang-lebih adalah rata-rata SE, disesuaikan untuk terapi glukokortikoid sistemikUntuk mengkonversi nilai gula ke milimol per liter, dikali 0,05551P=0,01

Kami menyimpulkan bahwa terapi awal glukokortikoid hirup pada bayi prematur yang memiliki resiko mengalami bronchopulmonary dysplasia, terbukti menurunkan kebutuhan akan terapi tambahan glukokortikoid sistemik dan bronchodilator dan ventilasi mekanis pada usia 28 hari.Catatan kaki: Didukung oleh dana dari National Heart, Lung, and Blood Institute(U01 HL49803), Food and Drug Administration (FD-R-000917),dan National Institutes of Health (General Clinical Research Centergrant M01-RR00054). GlaxoWellcome menyediakan beclomethasone dan placebo. Aerochambers disediakan oleh Monaghan Medical Corporation.

DAFTAR PUSTAKA

1. Pierce MR, Bancalari E. The role of inflammation in the pathogenesisof bronchopulmonary dysplasia. Pediatr Pulmonol 1995;19:371-8.2. Bhuta T, Ohlsson A. Systematic review and meta-analysis of early postnataldexamethasone for prevention of chronic lung disease. Arch DisChild Fetal Neonatal Ed 1998;79:F26-F33.3. Yeh TF, Torre JA, Rastogi A, Anyebuno MA, Pildes RS. Early postnataldexamethasone therapy in premature infants with severe respiratory distresssyndrome: a double-blind, controlled study. J Pediatr 1990;117:273-82.4. Sanders RJ, Cox C, Phelps DL, Sinkin RA. Two doses of early intravenousdexamethasone for the prevention of bronchopulmonary dysplasia inbabies with respiratory distress syndrome. Pediatr Res 1994;36:122-8.5. Durand M, Sardesai S, McEvoy C. Effects of early dexamethasone therapyon pulmonary mechanics and chronic lung disease in very low birthweight infants: a randomized, controlled trial. Pediatrics 1995;95:584-90.6. Rastogi A, Akintorin SM, Bez ML, Morales P, Pildes RS. A controlledtrial of dexamethasone to prevent bronchopulmonary dysplasia in surfactant-treated infants. Pediatrics 1996;98:204-10.7. Yeh TF, Lin YJ, Hsieh WS, et al. Early postnatal dexamethasone therapyfor the prevention of chronic lung disease in preterm infants with respiratorydistress syndrome: a multicenter clinical trial. Pediatrics 1997;100:715-6. abstract.8. Tapia JL, Ramirez R, Cifuentes J, et al. The effect of early dexamethasoneadministration on bronchopulmonary dysplasia in preterm infantswith respiratory distress syndrome. J Pediatr 1998;132:48-52.9. Cole CH, Frantz ID III. Role of postnatal steroids for neonatal chroniclung disease. In: Hansen TN, McIntosh N, eds. Current topics in neonatologynumber 2. London: W.B. Saunders, 1997:256-80.10. Beclovent (beclomethasone dipropionate, USP) inhalation aerosol fororal inhalation only. In: Physicians desk reference. 51st ed. Montvale, N.J.:Medical Economics, 1997:1063-5.11. Barnes PJ, Pedersen S. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids inasthma: report of a workshop held in Eze, France, October 1992. Am RevRespir Dis 1993;148:S1-S26.12. Beclomethasone dipropionate 240 mcg/actuation inhalation aerosol(Becloforte). Clinical investigator brochure. Research Triangle Park, N.C.:Glaxo, February 1990.13. Tan KL. Blood pressure in very low birth weight infants in the first 70days of life. J Pediatr 1988;112:266-70.14. Bell MJ, Ternberg JL, Feigin RD, et al. Neonatal necrotizing enterocolitis:therapeutic decisions based upon clinical staging. Ann Surg 1978;187:1-7.15. Greene MG, ed. The Harriet Lane handbook: a manual for pediatrichouse officers. 12th ed. St. Louis: Mosby-Year Book, 1991:378-9.16. Edwards DK. Radiology of hyaline membrane disease, transient tachypneaof the newborn, and bronchopulmonary dysplasia. In: Farrell PM,ed. Lung development: biological and clinical perspectives. Vol. 2. Neonatalrespiratory distress. New York: Academic Press, 1982:47-89.17. Lan KKG, DeMets DL. Discrete sequential boundaries for clinical trials.Biometrika 1983;70:659-63.18. Yuksel B, Greenough A. Randomised trial of inhaled steroids in preterminfants with respiratory symptoms at follow up. Thorax 1992;47:910-3.19. Cloutier MM. Nebulized steroid therapy in bronchopulmonary dysplasia.Pediatr Pulmonol 1993;15:111-6.20. LaForce WR, Brudno DS. Controlled trial of beclomethasone dipropionateby nebulization in oxygen- and ventilator-dependent infants.J Pediatr 1993;122:285-8.21. Arnon S, Grigg J, Silverman M. Effectiveness of budesonide aerosol inventilator-dependent preterm babies: a preliminary report. Pediatr Pulmonol1996;21:231-5.22. Linder N, Kuint J, German B, Lubin D, Loewenthal R. Hypertrophyof the tongue associated with inhaled corticosteroid therapy in prematureinfants. J Pediatr 1995;127:651-3.23. Kovacs L, Davis GM, Faucher D, Papageorgiou A. Efficacy of sequentialearly systemic and inhaled corticosteroid therapy in the prevention ofchronic lung disease of prematurity. Acta Paediatr 1998;87:792-8.24. Fok TF, Monkman S, Dolovich M, et al. Efficiency of aerosol medicationdelivery from a metered dose inhaler versus jet nebulizer in infantswith bronchopulmonary dysplasia. Pediatr Pulmonol 1996;21:301-9.25. Grigg J, Arnon S, Jones T, Clarke A, Silverman M. Delivery of therapeuticaerosols to intubated babies. Arch Dis Child 1992;67:25-30.26. Everard ML. Aerosol delivery in infants and young children. J AerosolMed 1996;9:71-7.27. OCallaghan C. Delivery systems: the science. Pediatr Pulmonol Suppl1997;15:51-4.28. OCallaghan C, Lynch J, Cant M, Robertson C. Improvement in sodiumcromoglycate delivery from a spacer device by use of an antistatic lining,immediate inhalation, and avoiding multiple actuations of drug. Thorax1993;48:603-6.29. OCallaghan C. Particle size of beclomethasone dipropionate producedby two nebulisers and two spacing devices. Thorax 1990;45:109-11.30. Fardy CH, Silverman M. Aerosol therapy in the newborn. In: Neonatalrespiratory diseases. Vol. 6. No. 2. 1996. (Newton, Pa.: Associates inMedical Marketing.)31. Salmon B, Wilson NM, Silverman M. How much aerosol reaches thelungs of wheezy infants and toddlers? Arch Dis Child 1990;65:401-3.32. Arnon S, Grigg J, Nikander K, Silverman M. Delivery of micronizedbudesonide suspension by metered dose inhaler and jet nebulizer into aneonatal ventilator circuit. Pediatr Pulmonol 1992;13:172-5.33. OCallaghan C, Hardy J, Stammers J, Stephenson TJ, Hull D. Evaluationof techniques for delivery of steroids to lungs of neonates using a rabbitmodel. Arch Dis Child 1992;67:20-4.8