FORMULASI PEMBUATAN TABLET ALLUPURINOL

I. ZAT AKTIF : Allupurinol

BENTUK ZAT AKTIF : Serbuk halus putih hingga hampir putih,

berbau lemah.

JUMLAH PRODUKSI : 55.000 tablet

II. MONOGRAFI ZAT AKTIF

Allopurinolum

Alopurinol

1 H-Pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-ol [315-30-0]

C5H4N4O BM 136,11

Pemerian : Serbuk halus putih hingga hampir putih; berbau lemah.

Kelarutan : Sangat sukar larut dalam air dan etanol; larut dalam larutan

kalium dan natrium hidroksida; praktis tidak larut dalam kloroform dan eter.

Susut Pengeringan : Tidak lebih dari 0,5 %; lakukan pengeringan dalam

hampa udara pada suhu 105˚ selama 5 jam. (Farmakope Indonesia Ed.IV,

hal.73)

III. FORMULA DAN METODE

a. Formula

R/ Allopurinolum 100 mg

Zat tambahan yang cocok secukupnya

( Formularium Nasional Ed. III, hal 17)

Usulan Formula

R/ Allopurinol 100 mg

PVP 10 %

Laktosa qs

Mg-stearat 1 %

Amilum kering 5 %

Talk 2 %

b. Metode

Metode yang digunakan dalam pembuatan tablet Allupurrinol100 mg adalah

Garanulasi Kering.

IV. MONOGRAFI ZAT TAMBAHAN

1. PVP

Pemerian : Serbuk, berwarna krim-putih, tidak berbau atau hampir tak

berbau, bersifat higroskopis.

Kelarutan : Mudah larut dalam asam, kloroform, etanol (95%), keton,

methanol dan air.

pH : 3.0-7.0 (5% b/vlarutan air)

Titik leleh : 150° C

Stabilitas : Menjadi gelap dalam pemanasan suhu tinggi (1500 C), simpan

dalam wadah yang tertutup rapat karena sifatnya yang higroskopis.

Penyimpanan : Dalam wadah tertutup rapat dan kering. (Handbook of

Pharmaceutical Excipient edisi 6: 581)

2. Laktosa monohidrat

C12H22O11H2O, BM = 360.31

Pemerian : Kristal putih,rasa manis

Kegunaan : Pengisi

Aplikasi dalam Teknologi atau Formulasi Farmaseutikal :

digunakan sebagai pengisi atau pengencer di tablet dan kapsul.

Kelarutan : Pada suhu 25˚C praktis tidak larut dalam kloroform,

etanol dan eter, larut dalam 4,63 bagian air (40˚C)

Densitas : 1.545 g/cm3

Titik leleh : 201˚-202˚C

Kelembaban : Laktosa monohidrat mengandung air hampir 5% b/b.

Stabilitas : Pada penyimpanan, laktosa dapat berubah warna

menjadi coklat.

Inkompatibilitas : Reaksi kondensasi antara laktosa dengan gugus amin

primer dapat menghasilkan produk berwarna coklat. Reaksi ini terjadi lebih

cepat dengan bentuk amorf dibandingkan laktosa kristal.

Penyimpanan : Disimpan pada wadah sejuk dan kering, tertutup.

(Handbook of Pharmaceutical Excipient, 5nd ed, 2006, hal.389)

3. Amilum

Pemerian : Serbuk putih sampai pucat, tidak berbau, tidak berasa,

lembut.

Kelarutan : Praktis tidak larut dalam air dingin dan dalam etanol

(95%) P.

pH : 4-8

Higroskopisitas : Semua amilum bersifat higroskopis dan menyerap

kelembaban lingkungan untuk mencapai kesetimbangan.

4. Stabilitas : Amilum stabil jika dilindungi dari kelembaban tinggi.

Amilum ini bersifat inert pada kondisi penyimpanan normal. Larutan atau

pasta amilum secara fisik tidak stabil dan mudah di metabolisme oleh

mikroba. (Handbook of pharmaceutical excipient edisi 5: 691-694).

5. Magnesium stearat

C36H70MgO4, BM = 591,27

Pemerian : Hablur sangat halus, putih, berbau khas dan berasa.

Kegunaan : Lubrikan untuk tablet dan kapsul

Aplikasi dalam Teknologi atau Formulasi Farmaseutikal : Digunakan untuk

kosmetik, makanan, dan formulasi obat. Biasanya digunakan sebagai

lubrikan pada pembuatan kapsul dan tablet dengan jumlah antara 0,25 – 5,0

%.

Kelarutan : Praktis tidak larut dalam etanol, etanol (95%), eter, dan

air, sedikit larut dalam benzen hangat dan etanol (95%) hangat.

Densitas : 1,03 – 1,08 g/cm3.

Sifat aliran : Sulit mengalir, bubuk kohesif.

Polimorfisme : Trihidrat, bentuk asikular dan dihidrat, bentuk lamellar.

Titik leleh : 88,5˚ C.

Stabilitas : Stabil.

Inkompatibilitas : Dengan asam kuat,alkali, dan garam besi.

Penyimpanan : Disimpan pada wadah sejuk, kering, tertutup. (Handbook

of Pharmaceutical Excipient, 5nd ed, 2006, hal.430)

6. Talcum

Pemerian : Serbuk sangat halus, putih sampai putih keabuan, tidak

berbau, berkilat, mudah melekat pada kulit dan bebas dari butiran.

Kelarutan : Tidak larut dalam hampir semua pelarut.

pH : 6.5

Penyimpanan : Dalam wadah sejuk, kering dan tertutup. (Handbook of

Pharmaceutical Excipient edisi 4: 641-642)

V. ALASAN PEMILIHAN METODE

Metode yang dipilih dalam pembuatan tablet Allupurinol adalah metode

granulasi kering. Metode ini dipilih karena sifat karakteristik dari zat aktif yang sulit

mengalir dan dosis yang diperlukan cukup besar yaitu 100 mg. Selain itu Allupurinol

memiliki sifat sangat mudah larut dalam air dan etanol, sehingga tidak

memungkinkan pembuatan tablet Allupurinol dengan metode granulasi basah.

VI. ALASAN PEMILIHAN ZAT TAMBAHAN

Laktosa digunakan sebagai pengisi supaya tablet yang dihasilkan memiliki rasa

yang manis sehingga akan lebih diterima oleh pasien. Konsentrasi laktosa sebagai

pengisi adalah 65-85%.

PVP digunakan sebagai pengikat karena PVP berfungsi sebagai bahan pengikat

untuk membentuk granul. Selain itu, dalam formulasi granulasi kering PVP dapat

meningkatkan gaya kohesivitas serbuk.

Magnesium Stearat (Mg-Stearat) berfungsi sebagai lubrikan yang berfungsi

untuk mengurangi gesekan yang terjadi antara permukaan tablet dengan dinding

die selama proses pengempaan dan penarikan tablet.

Talcum pada formulasi ini berfungsi sebagai glidan untuk meningkatkan aliran

serbuk pada cetakan dan juga sebagai penghancur luar ketika nanti tablet kontak

dengan cairan saluran cerna.

Amilum kering digunakan sebagai disintegran luar dan disintegran dalam. Karena

amilum merupakan disintegran yang paling umum digunakan, dengan konsentrasi

antara 3-15%.

VII. PERHITUNGAN DAN PENIMBANGAN

Formula yang akan dibuat :

Tiap tablet mengandung adalah Allupurinol 100 mg.

Bobot yang akan dibuat adalah 300 mg (Formularium Nasional Ed. III, hal. 17-18)

Jumlah tablet yang akan dibuat adalah 500.000 tablet

Untuk Tiap Tablet

Fasa Dalam : 92%

: 0,92 x 300 mg = 276 mg

Allupurinol : = 100 mg

PVP : 0,1 × 300 mg = 30 mg

Laktosa : (276 – 100 – 30) = 146 mg

Fasa Luar : 8%

: 0,08 × 300 mg = 24 mg

Mg-Stearat : x 24 mg = 3 mg

Talk : x 24 mg = 6 mg

Amilum kering : x 24 mg = 15 mg

Penimbangan untuk 55 .0 00 tablet

Bobot Granul Teoritis

Fase dalam total: 92% + 1,5% = 93,5%

Fase dalam:

Allupurinol : 100 mg x 55.000 = 5500 g

PVP : 30 mg x 55.000 = 1650 g

Laktosa : 146 mg x 55.000 = 8030 g

Fase luar (1,5%) :

Mg-Stearat 0,5% : 1,5 mg x 55.000 = 82,5 g

Talk 1% : 3 mg x 55.000 = 165 g

VIII. PROSEDUR

1. Allupurinol dan bahan tambahan ditimbang sesuai dengan formula yang dibuat.

2. Semua bahan yang termasuk kedalam fase dalam yaitu Allupurinol, laktosa

amprotab, PVP dicampur dengan sejumlah fase luar 0,5% mg-stearat dan 1%

talk.

3. Setelah itu, campuran di slug sampai terbentuk bongkahan-bongkahan.

4. Bongkahan tersebut dihancurkan dalam mortir lalu diayak dengan ayakan nomor

16.

5. Kemudian granul yang dihasilkan dievaluasi.

6. Kemudian ditambahkan sisa fase luar.

7. Setelah itu dicampur selama 5 menit.

8. Selanjutnya campuran akhir dicetak menjadi tablet.

9. Kemudian setelah menjadi tablet dilakukan evaluasi terhadap tablet yang telah

dicetak.

IX. EVALUASI

A. Granul

1. Penetapan bobot jenis nyata, bobot jenis mampat, kadar pemampatan dan

porositas

Sebanyak X gram granul dimasukkan kedalam gelas ukur dan dicatat volumenya

(V0). Selanjutnya dilakukan pengetukan pada gelas ukur. Volume pada ketukan

ke 10, 50, dan 500 diukur, lalu dilakukan perhitungan sebagai berikut,

BJ nyata g/ml

BJ mampat g/ml

Kadar pemampatan × 100%

Porositas ×100%

2. Kecepatan Aliran

Beaker glass kosong ditimbang (W0)

Skala diset pada posis 0

Granul dimasukkan ke corong

Kemudian alat dihidupkan

Waktu alir dicatat (t)

Beaker glss berisi granul di timbang (Wt)

Aliran granul dihitung

3. Sudut Istirahat

Prosedur no.2 dilakukan kembali

Tinggi puncak granul diukur (h)

Diameter lingkaran yang terbentuk dari taburan granul diukur (d=2r)

Sudut yang terbentuk dari taburan granul antara bidang datar dengan

tinggi granul di hitung : tan a .

B. Tablet

1. Penampilan

Tablet diamati secara visual, apakah terjadi ketidak homogenan zat warna atau

tidak, bentuk tablet, permukaan cacat atau tidak dan bebas dari noda atau

bintik-bintik. Bau tablet tidak boleh berubah.

2. Keseragaman ukuran

Sebanyak 20 tablet diambil secara acak, kemudian diukur diameter dan tebalnya

menggunakan jangka sorong.

3. Keseragaman bobot

Sebanyak 20 tablet diambil secara acak kemudian ditimbang masing-masing.

Bobot rata-rata dihitung dan penyimpangan terhadap bobot rata-rata dihitung.

4. Kekerasan tablet

Sebanyak 20 tablet yang diambil secara acak diukur kekerasannya menggunakan

hardness tester. Kemudian dihitung kekerasan rata-rata tablet dan standar

deviasinya. Satuannya adalah kg/cm2.

Bobot tablet sampai 300 mg : 4-7 kg/cm3

Bobot tablet 400-700 mg : 5-12 kg/cm3

5. Friabilitas

Sebayak 20 tablet diambil secara acak.

Tablet dibersihakan dari debu kemudian ditimbang (W0).

Tablet dimasukkan kedalam alat friabilator.

Alat dinyalakan selama 4 menit.

Tablet kemudian dibersihkan dan ditimbang.

Tablet yang baik memiliki friabilitas kurang dari 1%.

×100%

6. Friksibilitas

Tablet diambil secara acak sebanyak 20 tablet.

Tablet dibersihakan dari debu kemudian ditimbang (W0).

Tablet dimasukkan kedalam alat friabilator.

Alat dinyalakan selama 4 menit.

Tablet kemudian dibersihkan dan ditimbang.

Tablet yang baik memiliki friksibilitas kurang dari 1%.

×100%

7. Uji waktu hancur

Sebanyak 6 tablet yang diambil secara acak dimasukkan kedalam masing-masing

tabung dari keranjang alat Disintegrasion Tester. Cakram dimasukkan pada setiap

tabung. Alat dijalankan dengan menggunakan air bersuhu 37±2˚ sebagai media

kecuali dinyatakan menggunakan cairan lain dalam masing-masing monografi.

Pada akhir batas waktu seperti yang tertera pada monografi, keranjang diangkat

dan di amati semua tablet. Waktu tablet petama dan terakhir hancur dicatat dan

dihitung selisihnya.

X. ASPEK FARMAKOLOGI

Allupurinol

o Mekanisme kerja:

Alopurinol adalah obat penyakit pirai (gout) yang dapat menurunkan

kadar asam urat dalam darah. Alopurinol bekerja dengan menghambat

xantin oksidase yaitu enzim yang dapat mengubah hipoxantin menjadi

xantin, selanjutnya mengubah xantin menjadi asam urat. Dalam tubuh

Alopurinol mengalami metabolisme menjadi oksipurinol (alozantin) yang juga

bekerja sebagai penghambat enzim xantin oksidase. Mekanisme kerja

senyawa ini berdasarkan katabolisme purin dan mengurangi produksi asam

urat, tanpa mengganggu biosintesa purin.

o Data farmakokinetik:

- Absorpsi: Alopurinol hampir 80% diabsorpsi setelah pemberian peroral.

- Distribusi: Volume distribusinya 1,6 L/Kg.

- Metabolisme: Alupurinol dimetabolisme sendiri oleh xantin oksidase

menjadi metabolit aktif oxypurinol ( 75%).

- Ekskresi: Ekskresi alopurinol dalam urin sebesar 76% dalam bentuk

oxypurinol dan 12% dalam bentuk utuh.

o Indikasi:

Pirai primer dan sekunder : Hyperuricemia karena penggunaan

chemoterapi "Recurrent Renal Calculi". Lain-lain : Menurunkan hiperuricemia

sekunder akibat ke-kurangan glucose-6-phosphatedehydrogenase, "Lesch-

Nyhan syndrome", "Polycythemia vera", "Sarcoidosis", pemakaian thiazid

dan ethambutol.

o Kontraindikasi:

Alergi terhadap Alopurinol. Penderita dengan penyakit hati dan "bone

marrow suppression”.

o Peringatan:

Hati-hati pemberian pada penderita yang hipersensitif dan wanita hamil.

Hindari penggunaan pada penderita dengan gagal ginjal atau penderita

dengan hiperurisemia asimptomatik.

Hentikan pengobatan dengan Alopurinol bila timbul kemerahan kulit atau

demam. Penggunaan jangka panjang dapat menyebabkan katarak. Selama

pengobatan dianjurkan melakukan pemeriksaan mata secara berkala,

hentikan penggunaan bila terjadi gejala kerusakan lensa mata.

Penggunaan pada wanita hamil, hanya bila ada pertimbangan manfaat

dibandingkan resikonya. Alopurinol dapat meningkatkan frekuensi serangan

artritis gout akut sehingga sebaiknya obat anti inflamasi atau kolkisin

diberikan bersama pada awal terapi. Hati-hati bila diberikan bersama dengan

vidarabin.

o Efek samping:

Reaksi hipersensitivitas : ruam makulopapular didahului pruritus,

urtikaria, eksfoliatif dan lesi purpura, dermatitis, nefritis, faskulitis dan

sindrome poliartritis. Demam, eosinofilia, kegagalan hati dan ginjal, mual,

muntah, diare, rasa mengantuk, sakit kepala dan rasa logam.

o Dosis:

Dewasa:

Dosis awal 100 mg sehari dan ditingkatkan setiap minggu sebesar 100 mg

sampai dicapai dosis optimal.

Dosis maksimal yang dianjurkan 800 mg sehari. Pasien dengan gangguan

ginjal 100 - 200 mg sehari.

Anak 6 - 10 tahun: Bila disertai penyakit kanker, dosis maksimal 300 mg

sehari.

Anak di bawah 6 tahun: Dosis maksimal 150 mg sehari.

Dosis tergantung individu sebaiknya diminum sesudah makan.

Pemeriksaan kadar asam urat serum dan fungsi ginjal membantu

penetapan dosis efektif minimum, untuk memelihara kadar asam urat

serum < 7 mg/dl pada pria dan < 6 mg/dl pada wanita.

o Interaksi Obat :

Pemberian Alopurinol bersama dengan azatioprin, merkaptopurin atau

siklotosfamid, dapat meningkatkan efek toksik dari obat tersebut. Jangan

diberikan bersama-sama dengan garam besi dan obat diuretik golongan

tiazida.

Dengan warfarin dapat menghambat metabolisme obat di hati.

XI. ETIKET DAN KEMASAN

CAUSANOL

Komposisi :Tiap tablet mengandung :Allupurinol 100 mg

Mekanisme Kerja :Alopurinol adalah obat penyakit pirai (gout) yang dapat menurunkan kadar asam urat dalam darah. Alopurinol bekerja dengan menghambat xantin oksidase yaitu enzim yang dapat mengubah hipoxantin menjadi xantin, selanjutnya mengubah xantin menjadi asam urat.

Dosis :Dewasa: Dosis awal 100 mg sehari.Dosis maksimal yang dianjurkan 800 mg sehari. Pasien dengan gangguan ginjal 100 - 200 mg sehari. Anak 6 - 10 tahun: Bila disertai penyakit kanker, dosis maksimal 300 mg sehari. Anak di bawah 6 tahun: Dosis maksimal 150 mg sehari.

Indikasi :Gout dan hiperurisemia.

Kontra Indikasi :Alergi terhadap Alupurinol. Penderita dengan penyakit hati dan "bone marrow suppression.

Efek Samping :Reaksi hipersensitivitas, ruam makulopapular didahului pruritus, urtikaria, eksfoliatif dan lesi purpura, dermatitis, nefritis, faskulitis dan sindrome poliartritis. Demam, eosinofilia, kegagalan hati dan ginjal, mual, muntah, diare, rasa mengantuk, sakit kepala dan rasa logam.

Interaksi Obat :Pemberian Alopurinol bersama dengan azatioprin, merkaptopurin atau siklotosfamid, dapat meningkatkan efek toksik dari obat tersebut. Jangan diberikan bersama-sama dengan garam besi dan obat diuretik golongan tiazida. Dengan warfarin dapat menghambat metabolisme obat di hati.

Perhatian :Hati-hati pada penderita hipersensitif dan wanita hamil.Hindari pada penderita gagal ginjal atau penderita hiperurisemia asimptomatik.Hentikan pengobatan dengan Alopurinol bila timbul kemerahan kulit atau demam.Allupurinol dapat meningkatkan frekuensi serangan artritis gout akut, sebaiknya obat anti inflamasi atau kolkisin diberikan bersama pada awal terapi. Hati-hati bila diberikan bersama dengan vidarabin.

Simpan di tempat sejuk dan kering.No. Reg. DKL8920905510A1HARUS DENGAN RESEP DOKTERPT. Causa FarmaBandung-Indonesias