Tekanan Darah dan Hiperintensitas Volume Substansi Alba - Sebuah Tinjauan Hubungan dan Implikasi untuk Prediksi Stroke dan Pencegahan

Abstrak

Sebuah beban berat dari hiperintensitas substansi alba (WMH) merupakan faktor risiko untuk gangguan kognitif stroke dan pembuluh darah sehingga penting untuk memahami patofisiologi, etiologi dan klinisnya. Studi Penuaan menunjukkan hubungan linear antara tekanan darah (BP) dan integritas baik WMH dan mikrostruktur dalam tampilan normal substansi alba dan, selain usia, hipertensi merupakan faktor risiko terkuat untuk WMH. Sejumlah penelitian observasional telah melaporkan hubungan yang signifikan antara BP tinggi dan beban WMH. Bagaimanapun, kepentingan relatif dari sistolik dibandingkan BP diastolik masih kontroversial. Keterbatasan penelitian sebelumnya meliputi penggunaan hanya pengukuran tunggal dari BP dan hipertensi menyederhanakan sebagai variabel dikotomis. Perbedaan ras atau etnis dalam hubungan antara BP dan WMH telah diusulkan, tetapi kebanyakan penelitian hanya meliputi Kaukasia yang berusia tua. Pengobatan antihipertensi telah ditunjukkan untuk memperlambat perkembangan WMH, namun menurunkan BP pada orang tua juga dapat mengurangi perfusi otak mereka. Percobaan yang sedang berlangsung bertujuan untuk memperjelas efek pengobatan BP pada perkembangan WMH dalam multi-etnis populasi dan implikasi dari temuan ini untuk pencegahan stroke memerlukan studi lebih lanjut.

Kata kunci

Leukoaraiosis, vaskulargangguan kognitif, tekanan darah, hipertensi, penyakit pembuluhotakkecil, hyperintensities substansi alba

Dengan ketersediaan yang terus meningkat dan penggunaan klinis dari MRI, WMH telah menjadi lebih mudah terlihat. Sebagai beban berat WMH telah terbukti menjadi faktor risiko penting untuk insiden stroke serta sebagai gangguan kognitif vaskular, sehingga adalah penting untuk memahami patofisiologi, etiologi dan implikasi klinis volume WMH. Bukti menunjukkan bahwa hipertensi adalah faktor risiko yang dapat dimodifikasi untuk WMH dan meningkatkan kemungkinan baik pencegahan dan strategi pengobatan, tetapi uji klinis yang kurang dan studi lebih lanjut dibutuhkan.

Neuroimaging

WMH ditunjukkan pada T2-tertimbang urutan MRI. Ini daerah yang rusak yang dibuktikan pada urutan T2 sebagai sinyal tinggi intensitas, yang terang. Mereka dianggap substansi alba lesi jika hyperintense pada T2-tertimbang inversi, cairan-dilemahkan pemulihan dan gambar kepadatan proton, tanpa hipointensitas yang menonjol pada T1-tertimbang images. Mereka mengindikasikan daerah air di otak dalam jaringan substansi alba, tetapi tingkat kerusakan akson dan mendukung sel tidak jelas dan tetap daerah yang diteliti (lihat Bagian Patologi bawah) . Bukti terbaru menggunakan tensor difusi pencitraan telah menyarankan hubungan linear antara tekanan darah tingkat dan integritas mikrostruktur baik tampilan normal substansi alba dan hiperintensitas substansi alba. Pada pasien hipertensi, integritas

mikrostruktur substansi alba otak secara signifikan lebih terpengaruh dibandingkan pada pasien normotensif.

Patologi Hiperintensitas Substansi Alba

Daerah yang paling umum dipengaruhi oleh WMH berada di dalam substansi alba dari belahan otak, khususnya dalam distribusi end-arteri dan arteriola yang memasok wilayah perbatasan-zona dengan minimal irigasi oleh kapal-kapal agunan.Di daerah yang diidentifikasi sebagai hyperintensities pada MRI, penelitian patologis telah melaporkan mielin pucat, hilangnya kepadatan jaringan, kehilangan mielin dan aksonal, dan gliosis.Lesi ini dihipotesiskan disebabkan oleh hipoperfusi kronis substansi alba karena tingkat rendah insufisiensi vaskular mengakibatkan iskemia, dan sering dikaitkan dengan perubahan struktural kapal, termasuk hyalinisation, perpanjangan tortuositas, dan penyempitan dengan arteriosclerosis, dan lipohyalinosis.Banyak perubahan telah dikaitkan dengan hypertension.

Selain iskemia, hipotesis lain adalah bahwa kronis hipertensi menyebabkan gangguan penghalang darah-otak (BBB), memungkinkan konstituen plasma beracun serta enzim merusak bocor ke matter putih Serupa dengan perubahan diduga menyebabkan Iskemia, rincian dari BBB juga dapat terjadi akibat hipertensi menyebabkan kerusakan lipohyalinosis dan penyempitan lumen yang kecil perforantes arteri dan arteriola yang mengairi substansi alba, dan karena itu otak arteriosclerosis. Sejumlah inflamasi spidol yang terkait dengan peningkatan risiko stroke telah diidentifikasi, termasuk C-reactive protein dan lipoprotein fosfolipase A2 dan ada beberapa bukti bahwa peningkatan relatif dari spidol tersebut terlihat pada mereka dengan luas WMH. collagenosis vena juga merupakan mekanisme yang diusulkan untuk lesi substansi alba. Pengendapan serat kolagen dalam venula periventricular dapat menyebabkan penyempitan dari lumen venular dan gangguan dari BBB pada tingkat venular, dan pada gilirannya meningkatkan tekanan perfusi pada sisi arteri dari kapiler tidur yang mengarah ke WMH formation.Akhirnya, amiloid serebral angiopathy telah dikaitkan dengan WMH, terutama pada pasien dengan Penyakit Alzheimer dan dirasakan sebagai akibat dari pengendapan amiloid di tunika media dan adventitia pembuluh substansi alba.

Epidemiologi

Studi berbasis populasi pada prevalensi WMH pada orang dewasa memiliki berkisar 11-21% bagi mereka dalam enam puluhan menjadi 94% pada 82 tahun .Faktor risiko yang diketahui dimodifikasi untuk penyakit substansi alba termasuk hipertensi, diabetes, dislipidemia, merokok dan obesity. Selain usia, hipertensi adalah yang paling umum dan terkuat faktor risiko WMH, sebagaimana dibuktikan oleh beberapa epidemiologi penelitian, baik cross-sectional dan longitudinal. Meskipun perkiraan prevalensi hipertensi bervariasi, berdasarkan pada kesehatan Nasional dan gizi pemeriksaan survei (NHANES) pada tahun 1991-1994, yang disesuaikan menurut umur prevalensi hipertensi adalah 25% dan pada tahun 1999-2002 adalah 28,6%. Namun, prevalensinya jauh lebih besar pada mereka dengan beban berat WMH.

Dalam literatur saat ini, ada hal yang menonjol berdasarkan populasi observasional studi tentang hubungan antara tekanandarah danWMH, empat diantaranya adalah cross-sectional dan tiga di antaranya yang memanjang. Semua studi menunjukkan hubungan yang signifikan antara tekanan darah tinggi dan beban WMH, meskipun metodologi dan ukuran sampel bervariasi di seluruh studi, termasukdengan cara WMH diukur dan dihitung. Namun, keterbatasan dalam arussastra adalah bahwa kebanyakan studi digunakan pengukuran tunggal tekanan darah dan karena itu tidak

dapat menangkap perubahan tekanan darah dari waktu ke waktu. Selanjutnya, kebanyakan studi diperiksa hipertensi sebagai variabel dikotomis daripada memeriksa darah tekanan terus menerus yang akan memungkinkan untuk evaluasi dosis-respon, dan sebagian besar penelitian yang dilakukan dihomogen, terutama bule, tua populasiyang membatasi generalisability untuk populasi lain.

Dalam studi kesehatan Kardiovaskular, 3.301 peserta bebas stroke yang berusia 65 tahun yang telah menjalani MRI dievaluasi. WMH memiliki hubungan yang positif dengan tekanan darah sistolik, diastolic dan hipotensi ortostastik dan apakah di daerah periventricular, subkortikal atau keduanya. The Framingham Studi juga mengevaluasi 1.814 pasien yang bebas stroke dan demensi dan menemukan bahwa hipertensi sangat terkait dengan WMH. Dalam studi kohort, hipertensi dikaitkan dengan peningkatan 70% volume WMH. Penelitian ini adalah salah satu yang pertama untuk menggunakan MRI kuantitatif ukuran WMH daripada semi-kuantitatif peringkat visual. Dalam Epidemiologi Vascular Aging (EVA)-MRI kohort, di mana 845 lansia pasien menjalani MRI otak empat tahun setelah awal penelitian, menunjukkan bahwa hipertensi awal dikaitkan dengan lebih besar dari duakali lipat dalam kemungkinan memiliki lesi parah substansi alba di follow-up.

Dalam studi Rotterdam, prevalensi lesi substansi alba dan hubungan mereka dengan faktor risiko kardiovaskular dipelajari dalam random sampel dari 111 subyek dari usia populasi umum 65-84. Dua puluh tujuh persen dari subyek menunjukkan WMH pada MRI. Mereka menemukan bahwa kedua level tekanan darah dan status hipertensi berhubungan dengan prevalensi dan keparahan lesi substansi alba,tetapi hanyadi kalangan mereka yang berusia 65 hingga 74.

Tingkat keparahan penyakit substansi albatelahterbuktisecara langsungberhubungan dengan tekanan darah, tetapikepentingan relatif darisistolikdibandingkantekanandarah diastoliktetapcontroversial.27, 28 Meskipun beberapa studitelah menunjukkan pentingnya darah sistoliktekanan di WMH etiologi, 7 subset studi telah menyarankan bahwa suatu awal yang lebih tinggi diastolik, lebih dari sistolik, tekanan darah terkait dengan perkembangan WML. Mekanisme yang WMHkerusakan terjadi tidak jelas dan sistolik dibandingkan darah diastolik tekanan mungkin memiliki efek yang berbeda pada substansi alba. Tinggi tekanan darah diastolik(DBP) merupakan indikasi dariperangkatditinggikanresistensi, yangmungkin mencerminkanpenyakit pembuluh kecil, sedangkantekanan darah sistolik(SBP) mungkinlebih terkait denganarteri besarstiffness.29, 30Theborderzonearteridalam putihperiventricularmateriirigasioleharterikecil danarteriolaperforantesdengan pasokanagunanminimal danakanberimplikasiDBPdalamproduksiWMHakibatkerusakan pembuluhkecil atauvenacollagenosisseperti disebutkan di atas. PenelitianCalonpopulasiperempuan diGothenburg(PPSW) menemukan bahwatinggimenengahdanakhir-hidupDBPdanberarti tekananarteri, tetapi tidakSBPdanpulsatekanan, dikaitkandenganfrekuensi yang lebih besardan tingkat keparahanWMLsdalam sampelberbasis populasidiikuti selama32years.28Inistuditerbatas namunkarena hanyamencakupsubyek perempuan, dancomputed tomography, daripada MRI, adalahmodalitaspencitraandigunakanuntuk mendeteksiWMH.

DalampenelitianNorthern Manhattan(NOMAS), membujurBPpengukurandiperiksasebagaiberkorelasivolumeWMHdalamPopulasiyang termasukorang kulit hitam danHispanik disampingputih(n = 1.290). Studiinimenunjukkan bahwadasarDBPdan longitudinalpeningkatanDBPsecara independen terkait denganWMHyang lebih besarvolume,danhubungan antaraDBPdan volumeWMHadalahlebih besarantara orang kulit hitamdan

Hispanikdibandingkan dengan kulit putih. dalamhal inistudi, tekanan darah sistoliktidak dikaitkan denganWMHburden.27Temuan ini menunjukkankebutuhan datacalontambahanpada perkembanganhipertensi danWMHdiras dan etnisberagampopulasi.

Efek Antihipertensi pada Hiperintensitas Substansi Alba

Studi menguji efek dari penggunaan obat antihipertensi juga telah memberikan wawasan ke dalam peran hipertensi dan yang pengobatan dalam etiologi dan pencegahan bebanWMH. Obat antihipertensi dapat memperlambat perkembanganputihpedulilesidari waktu ke waktu, sebagai subyekmengambilantihipertensiobatdengan kontroltekanandarah yang lebih baiktelah terbuktimemiliki bebanWMHlebih rendahdibandingkan denganyang tidak terkendalitekanan darah.

Studi juga membahas perkembangan WMLs dari waktu ke waktu yang terkait dengan perubahan tekanan darah. Dalam membujur berbasis populasiTiga-kota (3C) Dijon MRIstudi, 1.319 lansia pasien menjalani dua empat MRI tahun terpisah. Perkembangan lesi substansi alba, di daerah periventricular dan di semua wilayah dikombinasikan, diperkirakan oleh tekanan darah diastolik awal, tetapi hubungan dengan tekanan darah sistolik awal secara statistik tidak signifikan. Selain itu, peningkatan baik sistolik dan diastolik darah.Tekanan yang positif terkait dengan pengembangan lesi substansi alba dari waktu ke waktu. Kemajuan dalam lesi substansi alba berkurang antara mereka dengan tekanan darah sistolik yang tidak diobati ketinggian di dasar yang kemudian diobati dengan antihipertensi dalam waktu dua tahun.

Risiko Aterosklerosis dalam masyarakat (ARIC) juga dievaluasi lebih dari 10tahun dalam kaitannya dengan perubahan tekanan darah (n = 1.920) dan mencakup peserta berkulit hitam dan putih. Penelitian ini menunjukkan bahwa tekanan darah sistolik kumulatif adalah prediktor kuat yang berperan dalam perkembangan WMH, dan lebih kuat dari darah sistolik. Tekanan diukur pada setiap individu.

Sampai saat ini, uji coba terkontrol secara acak hanya menangani tekanan darah danWMH adalah Perancis sub-studi MRI yang melindungi penderita stroke berulang (PROGRESS) uji klinis. Dalam percobaan ini, pasien hipertensi dan normotensif dengan sejarah stroke secara acak untuk pengobatan dengan plasebo atauthiazide/angiotensin-converting enzymeinhibitor-(ACEI) kombinasisebagai tambahan untuk rejimen tekanan darah mereka sebelumnya. Para pasien menjalani awal dan tindak lanjut MRI pada tiga tahun untuk membandingkan perkembangan WMLs. Hasil penelitian menunjukkan bahwa diuretik/ kombinasi ACEI memperlambat perkembangan WMLs dalam populasi. Risiko baru WMH berkurang sebesar 43% pada kelompok perlakuan aktif dibandingkan dengan kelompok plasebo. Kebanyakan pasien yang terkena adalah mereka dengan penyakit substansi alba yang parah. Penelitian ini tidak hanya dibatasi oleh ukuran sampel yang kecil (n = 192) dan fakta bahwa itu hanya termasuk pasien dengan stroke sebelumnya, tetapi hanya termasuk kelompok yang sangat dipilih dengan ras minimal dan etnis yang beragam.

Di masa depan, uji coba lebih lanjut diperlukan untuk lebih memahami efek tekanan darah, diastolik serta sistolik, pada perkembangan masalah penyakit dalam populasi multi-etnis. Pada saat ini, sedang berlangsung National Institutes of Health(NIH)-didanai, tekanan darah sistolik intervensitrial(SPRINT) yang menangani pertanyaan ini. Pasien acak tujuan SBP sasaran saat ini direkomendasikan dari<140 mmHg versus SBP dari<120 mmHg. Hipotesis utama adalah bahwa penyakit kardiovaskular, termasuk lesi substansi alba, akan lebih rendah pada kelompok intensif dengan SBP<120. Hasil dari uji coba ini akan memberikan tingkat tinggi bukti mengenai pentingnya penurunan tekanan darah dalam

pengembangan baru WMH. Evaluasi kognitif juga akan menunjukkan apakah penurunan tersebut terkait dengan perubahan kognitif yang memberikan target untuk mengurangi kejadian kerusakan kognitif vaskular.

Impikasi untuk Pencegahan dan Penatalaksanaan WMH

Sebuah meta-analisis ini menunjukkan bahwaWMH adalah faktor risiko untuk insiden stroke. Berdasarkan bukti peningkatan, beberapa di antaranya disajikan di atas, tekanan darah semakin diakui sebagai faktor risiko utama untuk pengembangan WMH. Namun, hubungan yang kompleks dan peran tekanan darah dalam proses memerlukan studi lebih lanjut. Sebagai contoh, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk memahami kepentingan relatif dari tekanan darah tinggi sebagai penyebab WMH melalui kerusakan pembuluh darah kecil yang mengarah ke iskemik demielinasi terhadap kerusakan yang terkait dengan peradangan BBB (Blood-Brain Barrier). Peran kerusakan pada sistem vena juga membutuhkan tambahan studi. Selanjutnya, sementara sejumlah studi telah menemukan peningkatan risiko insiden stroke antara mereka dengan WMH di kedua populasi umum dan berisiko tinggi, di atas ambang batas WMH menjadi faktor risiko yang berpotensi tidak jelas. Memang, orang tua banyak memiliki WMH sebagai temuan insidental pada CT scan otak dan dokter saat ini tidak dapat memberikan saran mengenai risiko yang terkait dengan jumlah yang berbeda. Ini lebihrumit oleh etiologi heterogenlesi WMH dan fakta bahwa tidak semua WMH karena kerusakan pembuluh darah seperti disebutkan di atas, membatasi kemampuan untuk memberikan saran spesifik tentang pengobatan yang efektif. Data menunjukkan bahwa beberapa penanda inflamasi yang terkait dengan beban yang lebih besar dari WMH dapat memberikan kesempatan untuk risiko stratifikasipasien berdasarkan volume dan lokasiWMH serta relatif tingkat penanda spesifik danstudi lebih lanjut di daerah ini dijamin.