studi penggunaan pvp k25 dan pvp k30 terhadap …repository.unair.ac.id/9834/12/fulltext-erni...

SKRIPSI :

EMI YUNIASTUTI

STUDI PENGGUNAAN PVP K 2 5 DAN PVP K30 TERHADAP KECEPATAN MELARUT

TOLBUTAMIDA DALAM SISTIM DISPERSI SOLIDAM I L K

_ •WWIJTAlAA* ^■ V B lS IT A a A ilU N tiA

S l f c A l A V a

f r 4 jL j / $ #

y u n

1

FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS AIRLANGGA

1 9 8 6

ADLN – PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

Skripsi Study Penggunaan PVP K25 dan PVP K30 terhadap Kecepatan ... Emi Yuniastuti

3TUBY- PENGGUNAAN PVP K25 DAN PVP K30 TERHADAP KECEPATAN MELARUT

TOLBUTAMIDA DALAM SISTIM DISPERSI SOLIDA

DIBUAT UNTUK MEMENUHI TTTG4.S AKHIR MENCAPAI GELAR SARJANA PARMASI

PADA PAKULTAS F/VRMASI UNIVERSITAS AIRLANGGA

-1988

Oleh EMI YUNIASTUTI

058210467

.ng

SKRIPSI

s> SADONO

/

D r s • I . B . PASHA

V

t



m z m .

Dengan puji syukur kepada Tuhan Tang Maha Esa, Bay a telah dapat menyelesaikan tugas akhir sebagai syarat untuk mencapai gelar sarjana farmasi pada Fakultas Faruasi Uni- versltas Airlangga.

Mesklpun tidak sedlklt hambatan dan kesukaran yang 8aya alami selama menyelesaikan tugas akhir ini, tetapi berkat rahaad ALLAH S.W.I. akhirnya saya dapat menyelesal- kannya.

Pada kesepatan ini kanl menyampaikau rasa penghar - gaan dan terima kasih yang sebesar-besarnya, terutaaa kepada pembimbing saya Bapak Drs. Sadono, Bapak Drs. Koegi- hardjo serta Bapak Drs. I.B# Pasha dari staf pengakar Fa- kultas Farmasi TJniversitas Airlangga yang telah. memberikan bantuan dan blmbingan kepada saya, sehingga skripel ini dapat terselesalkan.

Terimakasih yang sebesar-besarnya juga saya sampaikan kepada Bapak Dr. A. Azls Hubeis selaku kepala Labora- torium Freskripsl dan Formulas! yang telah memberikan fa - silitas lsboratorium untuk saya gunakan dalan penelltlan ini.

Ucapan terikasih Juga saya sampaikan kepada bapak, lbu# Saudara-saudara saya tercinta, serta teman-teman yang selalu memberikan dorongan semangat agar skripsi ini cepat selesal*



Akhirnya kepada panitia skripsi yang telah. berkenan memeriksa skripsi ini saya aampaikan banyak terimakasih, Semoga bantuan dari berbagai fihak di atas mendapat bala- san dari Allah S.W.T* dan mudah-raudahan karya ilmiah ini dapat bermanfaat bagi perkembangan ilmu kefarmasian men - datang.

Surabaya, Juni 1988.

Penyusup ?



DAFTAR ISIhal.

PRAKATA ............................................. iiDAFTAR ISI ........................................... ivDAFTAR T A B E L ......... ............................... ViiDAFTAR GAMBAR .......................... ............. viiiBAB 1 PENDAHULUAN ................................. 1BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA ........................... 7

1*. Kecepatan melarut ........................... 71.1 Ukuran partikel ........................••• 91.2. Kelarutan................................. .'131*2.1. Sistem dispersi solida .................. 1A1.2.1.1. Metoda peleburan .................... • 161 .2 .1*2. Metoda pelarutan ..................... 171*2.1.3. Metoda peleburan pelarutan ........... 17

1 .2 .1 .4 . Penggolongair. sistem dispersi solida ... 182. Sistem dua. komponen ........... ............ . 193’#l# Campuran. eutektik sederhana ........ • •••• 192 .2 . Larutan. padat .............................20

2.3. Senyawa dengan titik lebur kongruen •••••• 212 #i+. Senyawa dengan titik lebur inkongruen.... 213. Tolbutamida ...... ............... *........ 233.1* Sifat fisika kimia .......... »........... 233.2. Khasiat dan kegunaan ..................... 2/fif. Polivinilpirolidon ........................ 2k

4-.1. Khasiat dan kegunaan ......... ........... 25

iv



DAFTAR ISI(lanjutan)

BAB 3 0 BAHAN, ALAT DAN METODA KERJA ................ 261 0 Bahan percobaan ............................ . 262 0 Alat - alat ................................ 263o Metoda kerja *.............................. 273 #1# Pemeriksaan kualitatif dan kuantitatif

bahan percobaan tolbutamida ............... 27

3.2* Pembuatan dispersi solida tolbutamidadengan polivinllpirolidon ............... 27

Pemeriksaan titik leleh dengan DSC ••••••••• 283 #/f0 Pemeriksaan dengan KLT «..... .......... . 283*5« Penentuan profil kecepatan melarut ....... 29

BAB /f. HASIL PERCOBAAN DAN PENGOLAHAN DATA ........ 311 # Hasil identifikasi kualitatif dan kuantitatif

dari substansi tolbutamida dan PVP •••••••••• 312. Hasil pemeriksaan KLT ........3* Hasil pemeriksaan dengan DSC Zf4 Hasil penentuan profil kecepatan

BAB 5. P EM BAH AS AN ....................BAB 6 . KESIMPULAN ....................BAB 7. SARAN .........................BAB 8. RINGKASAN .....................DAFTAR LAMPIRAN ......................DAFTAR PUSTAKA .......................

V



halamanTabe X :

1. Perbandingan campuran tolbutamida dan PVP 2?2. Titik lebur tolbutamida dengan DSC ........* 313. Penetapan kadar tolbutamida ................ 32

k» Nilai absorbsi larutan tolbutamida padaberbagai panjang gelombang ...............38

5 . Nilai absorbs! larutan tolbutamida- padaberbacai konsentrasi .............. . ifO

6 * Jumlah kadar terlarut (mg/100 ml) dari tol - butamida substansi dengan dispersi solidaT : P K25 = 90 : 10 ; T : P = 80 : 20 ..... 69

7* Jumlah kadar terlarut dari campuran fisis dan dispersi solida T : P K25 = 9 0 : 10 T : P = 80 : 20 ............................ 70

8. Jumlah kadar terlarut dari tolbutamida sub - stansi dengan dispersi solida T : P K25 =70 : 30 ; T : P = 60 : 40 ................. . 73

9. Jumlah kadar terlarut dari campuran fisis dan dispersi solida T : P K25 = 70 : 30 ;T : P = 60 : ifO ............................ 7k

10. Jumlah kadar terlarut dari tolbutamida substansi dengan dispersi solida T : P K25 =50 i 50 ; T : P =: kO : 60 ..................77

DAFTAR TABEL

vi



DAFTAR TABEL (lanjutan)

Tabel : halaman11# Jumlah kadar terlarut dari campuran fisis

dan dispersi solida T : P K25 = 50 : 50T : P = ZfO : 60 ....... .................... 78

22* Jumlah kadar terlarut dari substansi tolbutamida dan sistem dispersi solidaT : P K25 B 30 : 70 ; T 2 P = 20 *: 80 ..... 81

13* Jumlah kadar terlarut dari campuran fisis dispersi solida T : P K25 =30 : 70 ; T : P = 20 : 80 ................ 82

!Uf* Jumlah kadar terlarut dari tolbutamida-, campuran. fisis substansi dan dispersisolida T : P K25 = 10 : 90 ..... . 85

15 * Jumlah kadar terlarut- dari substansi tolbutamida dan dispersi solida T : P K30 s 90 : 10 ; T- : P * 80 s 20 ...* 87

16. Jumlah kadar terlarut dari tolbutamidasubstansi dan. dispersi solida T : P KJO =90 : 10 j T : P = 80 t 20 ................. 88

17* Jumlah kadar terlarut dari tolbutamidasubstansi dan dispersi solida T s P KJO =70 : 30 ; T : P c 60 : ifO ................ 91

18. Jumlah kadar terlarut dari campuranfisis dan dispersi solida T : P K30 s=

vii



Tabel : halaman70 ; 3 0 ; T : P = 60 : /|.0 ................ ge

19# Jumlah kadar terlarut dari tolbutamidasubstansi dan. dispersii solida T : P K30=50 : 50 ; T : p j 40 : 6 0 ................... 95

20. Jumlah kadar terlarut dari campuranfisis dan sistem dispersi solida T : P K3 0 =50 : 50 ; T : P * ifO : 6.0 ................ 96

21. Jumlah kadar terlarut dari, tolbutamida dan sistem dispersi aolida T : P K3 0 s

30 : 70 ; T : P s 2 0 : 80 ................. 99

22. Jumlah kadar terlarut dari campuran fisis dan sistem dispersi solidaT : P K30 = 30 : 70 ; T : B = 20 : 80 .... 100

23. Jumlah kadar terlarut dari substansi tolbutamida, dispersi solida, campuranfisis 10 : 90 ........................... .Peningkatan kecepatan melarut dispersi solida T : P K25 dibandingkan terhadaptolbutamida ..... ........................ . 1 C£

25# Peningkatan kecepatan melarut dispersi solida .T s P 1^0 dibandingkan terhadap tolbutamida ............ *.......... . 106

DAFTAR TABELClanjutan)

viii



DAPTAR GAMBAR

Gambar hal1 o Efek ukuran partikel terhadap peningkatan

kecepatan melarut fenasetin dalam cairanlambung .................................... 10

2* Profil kelarutan phenobarbital dalam air . 12 3* Profil kecepatan melarut dispersi solida

reserpin - PYP ............................. 154« Diagram fasa campuran eutektik dua senyawa

A & B ...................................... 205. Diagram fasa senyawa dengan titik lebur

kongruen dari senyawa A dan B ............. 216. Diagram fasa senyawa dengan titik lebur

inkongruen dari senyawa A dan B ........... 227. KLT pada analisa kualitatif dispersi

solida T : P K25 » 90 : 10 ; T s P - 80 : 20 ; T : P ■ 70 : 30 ; £ s P »60 : 40 ; T : P ■ 50 : 50 -.................. 33

8. KI/T pada analisa. kualitatif dispersi: solida T : P K25 - 40 ; 60 ; T P - 30 : 70 ; T : P ■ 20 t 80 ; IE s P ■10 : 90 ......................... -.......... 34

9. KLT pada analisa kualitatif dispersi. solida T : P K30 * 90 : tO ; T s P - 80 : 20 ; T : P » 70 s 30 ; T s P ■=60 s 40 ; T : P - 50 s 50 .................. 35

ix



DAFTAR GAMBAR(lanjutan)

Gambar hal10. KLT pada analisa kualitatif dispersi

solida T : P K30 * 4.0 : 60 ; T : P «30 : 70 ; T : P « 20 : 80 ; T : P -10 ; 90 . ..................... *............. 36

1 1 . Kurva absorbsi terhadap panjang ge -lombang dari larutan tolbutamida .......... 39

12. Kurva absorbsi terhadap konsentrasilarutan tolbutamida .................... 41

13. Termogram DSC dispersi solida tolbu -tamida - PYP K25 pada. komposisi 0 s 100 .... 42

14. Termogram DSC dispersi solida tol - butamida - PYP K25 pada komposisi90 s 10 ;................................... 43

15. Termogram DSC dispersi solida tol - butamida - PYP K25 pada komposisi80 : 20 .................................... 44


17* Termogram DSC dispersi solida. tol - butamida - PYP K25 pada komposisi 60 : 40 .................................... 46

X



DAFTAR GAMBAR(lanj'utan)

Gambar hal18. Termogram Ddv> dispersi solida tol -

butamida - PVP K25 pada komposisi50 : 50 .................................... 47

19. Termogram DSu uispersi solida tol - butamida - PVP *.25 pada komposisi40 : 60 .................................... 48

20. Termogram DSC dispersi solida tol - butamida - PVP K25 pada komposisi30 : 70 .......... ......................... 49

21 * Termogram DSC dispersi solida tol - butamida - PVP K25 pada komposisi20 : 80 .................................... 50

22* Termogram DSC dispersi solida tol - butamida - PVP K25 pada komposisi1.0 90 .......................... ........... 5t

23. Termogram DSC dispersi solida tol - butamida - PVP K30 pada komposisi90 : 10 .................................... 52


x i



DAFTAR GAMBAR(lanjutan.)

Gambar hal25. Termogram DSC dispersi solida tol -

butamida - PYP K30 pada komposisi70 : 30 .................................... 54


27* Termogram DSC dispersi solida tol - butamida - PVP K30 pada komposisi50 s 50 .................................... 56

28. Termogram DSC dispersi solida. tol - butamida - PYP K30 pada komposisi40 ; 60 .................................... 57

29* Termogram DSC dispersi solida tol - butamida - PYP K30 pada komposisi 30 : 70 .................................... 58



32. Foto mikroskop tolbutamida substan-



DAFIAR GAMBAR(lanjutan)

Gambar hal33. Foto mikroskop PVP £25 .................... 6234. Foto mikroskop dispersi solida tol -

butamida - PYP £25 ......................... 6335. Foto mikroskop campuran fisis tol -

butamida - PVP £25 ......................... 6436. Foto mikroskop PYP £30 .................... 6537. Foto mikroskop dispersi solida tol -

butamida - PYP K30 ......................... 66

38. Foto mikroskop campuran fisis tol -butamida - PVP £30 ......................... 67

3 9. Profil kecepatan melarut tolbutamida substansi campuran fisis, dispersisolida 1 : P £25 - 90 s. 10 ............... 71

40. Profil kecepatan melarut tolbutamida substansi campuran fieis, dispersisolida T : P £25 « 80 : 20 ............... 72

41. Profil kecepatan melarut tolbutamida substansi campuran fisis, dispersisolida T : P K25 - 70 : 30 ............... 75

42. Profil kecepatan melarut tolbutamida substanui campuran fisis, dispersisolida T : P K25 « 60 : 4.0 ............... 76

xiii



BAFTAR GAMBAR(lanjutan)

Gambar hal

43. Profil kecepatan melarut tolbutamida substansi campuran fisis, dispersisolida T : P K25 = 50 : 50 ................ 79

44. Profil kecepatan melarut tolbutamida substansi campuran fisis, dispersisolida T : P K25 * 40 : €0 ................ 80

45- Profil kecepatan melarut tolbutamida substansi campuran fisis, dispersisolida T : P K25 «= 30 s 70 ................ 83

46. Profil kecepatan melarut. tolbutamida substansi campuran fisis, dispersisolida T ; P K25 « 20 t 80 ................ 84

47* Profil kecepatan melarut tolbutamida substansi campuraa fisist dispersisolida 5! : P K25 - 1.0 ; 90 .............. > B€

48. Profil kecepatan melarut tolbutamida substansi campuran fisis* dispersisolida T : P IL30 - 90 i 10 ............... 89

4.9- Profil kecepatan melarut tolbutamida substansi campuran fisis, dispersi solida T : P K30 « 80 : 20 ................ 90

xiv



daeojar gambar( la n ju ta n )

Gambar

50. Profil kecepatan melarut tolbutamida substansi campuran fisis, dispersisolida I P £30 -.70 s 30 ................ 93

51* Profil kecepatan melarut tolbutamida substansi campuran fisis, dispersisolida T s P K30 « 60 s 40 ................ 94

52. Profil kecepatan melarut tolbutamida substansi campuran fisis, dispersisolida I s P £30 - 50 ; 50 ................ 9T

53© Profil kecepatan nelarut tolbutamida substansi campuran fisis, dispersisolida T : P K30 - 40 ; 60 ................ 98

54. Profil kecepatan melarut tolbutamida substansi campuran fisis, dispersisolida I j P K30 - 50 s 70 .............. 101

55* Profil kecepatan melarut tolbutamida substansi campuran fisis, dispersisolida T s P £30 « 20 : 80 .............. 1.02

56. Frofll kecepatan melarut tolbutamida substansi, campuran fisis, dispersi

- solida T s P £30 * 10 t 90 .............. 104

X Y



B a b xi P E N D A ' H U L U A N

Di Indonesia penderita diabetes mellitus diketahui semakin banyak jumlahnya pada tahun - tahun terakhir ini bahkan diabetes mellitus dinyatakan sebagai salah satu ma- salah kesehatan masyarakat di Indonesia. Kasus penderita penyakit ini diketahui mulai menanjak sejak tahun 1 9 6 7.Di Poli Diabetes Kunah Sakit Dr* Sutomo Surabaya pada tahun 1979 jumlalt penderita meningkat menjadi 37*5 kali dari pada tahun 1967. Berdasarkan penelitian di Amerika Serikat penyebab kem^tian ke tiga seoudah penyakit kardiovaskular dan kanker adalah diabetes mellitus dan komplikasinya.Di seluruh dunia diperkirakan terdapat 150 juta penderita diabetes mellitus. (1 ).

Diabetes mellitus adalah suatu penyakit gangguan metabolisme yang ditandal dengan kadar gula darah penderita yang tinggi. Pada kenyataaxmya, penyakit diabetes melli tus sangat sulit untuk disembuhk&n* terutasa bila sel beta pankreas penderita sudah mengalami kerusakan karena tidak mampu memproduksi insulin sesuai dengan keperluan tubuh*

Salah setu obat yang dapat mengatur kadar glukosa darah penderita diabetes mellitus adalah insulin. Karena sifatnya yang tidak stabil dan tidak dapat diberikan peroral, maka untuk pengobatan harus dengan Cara disuntikan* Tetapi cara ini kurang praktis untuk penderita, atas dasar



2

hal-hal tadl maka para peneliti berusaha menemukan obat diabetes mellitus yang cara penggunannya lebih mudah dan berkhasiat nyata (1 .2 .3 .)

Dengan diketemukannya senyawa anti bakteri turunan sulfa yang mempunyai efek samping sebagai hipoglikemik, maka para ahli terdorong untuk mensintesis obat hipoglikemik oral yaitu golongan sulfonil urea. Dari golongan ini dikenal beberapa turunan yang mempunyai potensi berbeda - beda.(2,3,4.)

Obat yang termasuk golongan sulfonil urea adalah : klorpropamida, tolasomida, asetohekeamida dan tolbutamida. Menurut A.M.A.(3), dari golongan sulfonil urea yang aman karena toksisitasnya yang paling rendah adalah tolbutamid kerugian dari penggunaan tolbutamida adalah sifatnya yang sukar larut dalam air. Pada umumnya bahan obat baru dapat diabsorbsi apabila telah larnt dalam medianya, dengan demikian semakin cepat proses terlarutnya bahan obat terse- but maka makin cepat pula absorbsinya* Menurut Heleon dan kawan-kawan (5) absorbsl tolbutamida sangat tergantung pa da kecepatan melarutnya, sehingga kecepatan melp** s dari tolbutamida merupakan tahap penentu dari absorbsinya* Peningkatan kecepatan melarut invitro dari tolbutamida mempengaxuhi peningkatan kecepatan absorbs! atau jumlah tolbutamida dalam tubuh dan meningkatan pula kecepatan p£ nurunari kadar gula dalam darah* Dalam penelitiannya yang lain, beberapa tablet tolbutamida yang menunjukkan perbe-



daan kecepatan melarut menunjukkan adanya perbedaan efek Mologi yang dihasilkan (5.6.7.). Maka perlu dilakukan cara-cara untuk meningkatkan kelarutan dari tolbutamida.

Noyes dan Whitney, menyatakan bahwa kecepatan melarut bahan obat dipengaruhi oleh sifat fisika - kimianya antara lain : pHf kelarutan, polimorf, dan bentuk amorf, solfat, bentuk garam, bentuk asan dan bentuk basa bebas, ukuran partikel, dan surfaktan, (9). Berdasarkan persamaan Noyes dan Whitney diketahul bahwa kecepatan melarnt bahan obat berbanding- lurus dengaat luas permukaan partikel dan kelarutan dari bahan obat tersebut. Selain itu pengecilan ukuran partikel juga akan meningkatkan kelarutan dari bahan obat tersebut (9). Hal ini terutama pada bahan obat yang sukar larut, makin kecil ukuran partikel obat berar - ti makin besar luas permukaan yang kontak dengan cairan biologis, sehingga makin cepat larut dan makin: cepat di - absorbs!• Sebagai contoh fenasetin dengan ukuran partikel0 , 1 1 - 0,15 mm ternyata mempunyai kecepatan melarut * 1 - 2 kali lebih besar daripada partikel ukuran 0,50 -0,71 mm. Contoh lain adalah spironolakton dengam reduksi ukuran partikel dosisnya dapat dikurangi menjadi separuh - nya.

Ada beberapa macam cara yang dapat dilakukan untuk memperkecil bahan obat antara lain (1 0) : penggerusan b« - cara konvensionil, pengendapan terkontrol dengan mengubah pelarut atau suhu, mikronisasi, dengan. "Ball-milling".

- 3 -



Csuca di atas mempunyai kerugian, karena makln kecil ukuran Partikel bahan obat, energi permukaan partikel makin meningkat disebabkan adanya gaya tarik-menarik ' " Van der Waals* diantara partikel sehingga mengakibatkan terjadi - nya agregasi. Di samping ukuran partikel, kelarutan bahan obat dapat ditingkatkan dengan menggunakan bentuk garam - nya dari senyawa induk yang berupa asam atau basa bebasnya. Menurut Cbiou dan Reigelman (11,13) bentuk garam dari obat yang berupa asam atau basa yang sukar larut dapat bereaksi dengan C02 dan air menghasilkan senyawa induk yang sukar larut, terutama terjadi pada lapisan luar dari sediaannya, sehingga dapat menyebabkan kecepatan melarut dan absorbsinya dihambat kerugian lain dari metoda ini adalait kebaea - annya yang dapat menyebabkan rasa mual.

Sejak tahun 1961, Sekiguchi dan Obi menggunakan sis tern dispersi solida untuk memperkecil ukuran partikel (1 4) Dibanding dengan cara-cara pengecilan ukuran partikel di atas ternyata ukuran dispersi solida lebih menguntungkan. Sebagai contoh dispersi solida dari kloramfenikol - urea dengan komposisi 20% kloramfenikol - 80£ urea menghasilkan absorbs! yang lebih cepat dan lebih. tinggi daripada klo- ramfenikolnya sendiri (14,15)• Contoh lain pada dispersi solida sulfatiasol-urea yang dibuat pada campuran eutek - tik, menghasilkan kecepatan melarut dan absorbs! yang lebih tinggi daripada sulfatiasolnya sendiri (15). Pada sistim dispersi solida selain pengecilan ukuran partikel, a-

- 4 -ADLN – PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA


danya pembawa yang mudah larut dalam air memudahkan kontak antara partikel bahan obat dengan media sehingga kelarutan bahan obat akan meningkat (16).

Ford (17), menyatakan bahwa dalam kurun waktu dari tahun 1961 sampai dengan tahun 19 6 6, telah dipublikasikan 270 sistim dispersi solida dari 120 macam bahan obat dengan 30 macam pembawa,

Salah satu pembawa adalah Polivinil Pirolidon (PVP) suatu polimer yang mempunyai sifat mudah larut dalam air dan inert, Ada beberapa macam PVP yang berdasarkan kelarutannya, yaitu PVP yang tidak larut air misal : PVP GI dan PVP CL digunakan untuk disintegrator pada tablet, sedang PVP yang larut dal'-im air digunakan sebagai pengisi, "Solubilizer", zat pendispersi dan sebagai pembawa bahan bahan obat yang sukar larut dalam air dengan membentuk sistim dispersi solida (1 8 ,1 9)*

Sebagai contoh dalam dispersi solida testosteron - PVP kecep tan melarutnya meningkat dari pada campuran fisik atau dengan testosteronnya sendiri. ([15,16)* Makin meningkat berat molekul PVP, maka kelarutan bahan obat makin menurun, karena makin besar berat molekul PVP, maka viskositas larutan PVP makin meningkat. Sebagai contoh pada dispersi solida hidroklorotiasida - PVP d’engan berat molekul 44'.000 kelarutannya akan tufiun 6% dari pada menggunakan PVP berat 10.000. Tetapi kerugian menggunakan PVP berat molekul rendah adalah sifat higroskopisnya.

- 5 -



Tertarik dari permasalahan diperlukannya tolbutamida dalam pengobatan diabetes mellitus, dan sukar larutnya tolbutamida dalam air dan peningkatan kelarutan tolbutamida dalam pembawa PVP pada dispersi solida, maka dalam tugas akhlr ini ingin diteliti sistim dispersi solida PVP K25 dan PYP £30, karena yang beredar dipasaran.



- 7 -

BAB II

T I K J A U A N P U S T A K A

1 • ASPEK KECEPATAN MELARUTKecepatan melarut memegang peranan penting dalam suatu sediaan farmasi bentuk padat, sebab kecepatan melarut suatu obat mempengaruhi absorbsinya sehingga mempenga - ruhi efek terapetik, Kecepatan melarut dari suatu bahan obat dalam bentuk padat merupakan eyarat yang lebih pen ting dari pada syarat day a hancurnya, terutama untuk ba han obat yang sukar larut (17)* Adapun tahapan peristi- va yang dialami sediaan farmasi bentuk padat misalnya tablet, kapsul setelah bahan obat tersebut kontak dengan medianya sampai dengan terjadinya proses absorbsi dapat digambarkan sebagai berikut. (2 0,2 1) :

Sediaan bentuk padat disintegrasi Granul/Agregat disintegrasi Serbuk (Tablet, Capsul)

Qbat dalam larutan

YAbsorbs!

vObat dalam darah, faringan, Cairan tubuh lain



- 6 -

Seperti terlihat pada skema dl atas, obat dalam bentuk padat harus melalui tahapan proses melarut terlebih da- hulu dalam media yang ada aebelum dapat diabsorbsi kedalam darah atau cairan. tubuh lain* dengaa demikian untuk obat-obat yang sukar larut, dengan mempertinggi kecepatan melarutnya maka diharapkan dapat meningkatkan kecepatan absorbs! obat dan jumlah obat yang diabsorbsi Dengan kata lain dengan meningkatkan keeepatan melarut bahan obat akan dapat memperbesar effektifitas obat ter sebut. (6,16,27) .

Noyes dan Whitney menggambarkan kecepatan melarut suatu bahan obat yang dirumuskan sebagai berikut (2 1,2 2) :

S K *S * c s “ ct^

dimana s dC m kecepatan melarut persatuan waktu

K. * konstanta yang menyangkut semua fak- tor yang mempengaruhl sistim, meli - puti ; Volume pelarut (Y), koeflsien difusi (h).

S. » luaspermukaan partikel yang kontak dengan pelarut.

Gs - konsentrasi larutan 3enutu- konsentrasi obat pada waktu t.

Umumnya kondisi percobaan dibuat Cg> , maka dapat diabaikan terhadap Ca. Kondisi percobaan dibuat kon - stan,' maka didapatkan persamaan yang lebih sederhanayaitu ; dc _ k <s #Cb



- 9 -

Dari rumus di atas dapat dilihat bahwa kecepatan mela - rut obat berbanding lurus dengan luas permukaan parti - kel yang kontak dengan pelarut (S) dan kelarutan bahan obat tersebut (Gs)♦

1*1. Ukuran partikelMakin kecil ukuran partikel suatu zat berarti makin luas permukaan zat tersebut, berdasarkan per - samaan Soyes - Whitney kecepatan melarut berban - ding langsung dengan luas,permukaan bahan obat y*ng kontak dengan pelarut, maka ukuran partikel ini akan mempengaruhi kecepatan melarut dan jum - lah obat yang terabsorbsi. Hal ini terutama untuk bahan obat yang sukar larut., dengan memperkecil ukuran partikel bahan obat akan meningkatkan laas permukaan bahan obat yang kontak dengan media dis£ lusi, akibatnya kecepatan melarutnya akan mening - kat (9 ,10).



- 10 -

Gambar

Gambar 1 : Efek ukuran partikel terhadap peningkatan kecepatan melarut fenasetin dalam cairan lambung.

Pada gambar 1 terlihat bahwa partikel dengan ukuran 0 , 1 1 - 0,15 mm ternyata mempunyai kecepatan melarut + 1 - 2 kali lebih besar daripada parti - kel dengan ukuran 0,50 - 0,71 mm. (17) Selanjut - nya Prescot dkk. pada tahun 1970 melaporkan ten- tang pengaruh ukuran partikel terhadap bioavaila- bilitas obat.

2: Efek ukuran partikel ternadap peningkatan ab sorbsi fenasetin dalam plasma.



- 1.1

Menurut Chiou dan Rigelman, pengecilan ukuran partikel ada beberapa cara. (1 0) :1 . Konveneional dengan penggeruean.2. Menggunakan "Ball - mill"*3 . Mikronisasi.4. Pengendapan terkontrol dengan mengubah pelarut

atau temperatur yang pengkristalisasiannya dilakukan pada panjang gelombang ultrasonik.

5 . Menambah cairan yang dapat melarutkan bahan obat, tetapi obat akan diendapkan kembali dalam bentuk partikel yang sangat halus dalam saluran pencernaan.

6 . Menggunakan bentuk garam yang mudah larut dalam air dari senyawa yang sukar larut dimana senyawa induk akan mengendap berupa partikel-partikel yang halus dalam ealuran pencernaan.

Cara konvensional, "Ball-mill" 9 mikronisasi maupun pengendapan terkontrol dengan menfubaK pelarut atau temperatur pada panjang gelombang ultrasonik terse- but di atas relatif mudah dilaksanakan. Cara diatas mempuuyai kerugian yang harus dipertimbangkan yaitu dengan semakin kecllnya ukuran <artikel bahan obat, ak^n makin meningkatkan energi emnukaan partikel dan dengan adanya gaya tarik menarik "Van der wals" maka.partikel tersebut cenderung beragregasi, Pin - ho31 dkk (23) menunjukkan bahwa kecepatan disoluei



- 12 -

invitro dari fenobarbital, asetosal, dan fenasetin hasil mikronieasi lebih. rendah dari pada partikel- partikel asal, seperti yang terlihat pada gambar berikut :

Gambar 2 s Profil kelarutan phenobarbital dalam air.

Dari gambar tersebut di atas dapat dilihat bahwa kecepatan melarut penobarbital 0,07-0,15 mm lebih rendah dari pada kecepatan melarut dengan ukuran partikel 0,42-0,71mm.Sedangkan pemakaian bentuk garamnya yang mud ah larut dari bahan obat yang bersifat asam atau basa sukar larut, dapat bereaksi dengan CO2 dan air menghasilkan senyawa induk yang sukar la*«t. Ini terjadi terutama pada lapisan luar dari sediaanya dan ini menghambat absorbsinya* Dieamping itu ke- kebasaan dari garamnya dapat menyebabkan rasa mual.



15

1 . 2 . K35M H U M

Noyes dan Whitney telah menjelaskan bahwa kecepatan melarut tidak hanya berbanding lurus dengan luas permukaan tetapi juga berbanding lurus dengan kelarutan bahan obat.

Kelarutan suatu bahan obat Juga dipengaruhi oleh ukuran partikel, hal ini didasarkan pada per-samaan Kelvin (2) : log 5 2 • . v

" 2,303.R.I.rdimana & s kelarutan mlkro partikel

So : kelarutan makro partikel V : volume molar R : konstanta gasS : temperatur abeolut r : jarl - jari partikel

Ada beberapa cara untuk meningkatkan kelarutan bahan obat yaitu :

1• Modlfikasl kimia antara lain pemillhan bentuk garam, bentuk ester

2* Modlfikasl flsika, antara lain pemillhan bentuk kristal, pemilihan bentuk solvat/ hidrat.

3. Modlfikasl formulas! dan tehnologl yaitu pembentukan dispersi solida, penambahan solubilizing agent.



1*2*1. Sistim dispersi solidaSistim dispersi solida dibuat dengan jalan

mendispersikan bahan padat kedalam pembawa yang juga dalam keadaan padat, dimana pembawa tersebut mempunyai sifat inert secara farmakologis.

Adapun mekanisme peningkatan kecepatan melarut dan kelarutan dari obat yang sukar larut da lam campuran dispersi solida antara lain, (10,17,24) s

1. Pengecilan ukuran partikel2. Efek solubilisasi dari pembawa3. Kemampuan terbasahi karena adanya pem -

bawa yang mudah larut4* Bentuk polimorfisa dari bahan obat5. Penurunan energi aktivasi disolusi.

Sebagai contoh dalam dispersi solida reserpin - FTP kelarutannya meningkat dibandisg dengan campuran fisik reserpin - PYP atau dengan reserpin - nya sendiri.

- u -ADLN – PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA


- 15 -

Waktu (menit)

Gambar 4 : Profil kecepatan melarut reserpen - PVP Keterangan :

1 « reeerpen2 . campuran fieia3. dispersi solida. reserpin-PVP * 1:3 4* dispersi solida reserpin-PVP ^1:6

Seperti pada contoh yang lain pada dispersi solida griseofulvin - PEG, kelarutannya lebih meningkat di banding dengan campuran fisis atau dengan griseo - vulvin sendiri.

Ada berbagai metoda yang dapat dilakukan untuk membentuk sistim dispersi solida, yaitu (10,17)

1. Metoda peleburan2. Metoda pelarutan3. Metoda peleburan - pelarutan



16 -

1 .2 .1 ,1 . Metoda peleburan (10,17)

Metoda ini pertama kali digunakan oleh Sekiguchi dan Obi dalam membuat bentuk dispersi solida untuk memperoleh pelepasan obat yang lebih cepat. Bahan obat dan pembe.wa dicampur dan dipanaskan sampai meleleh kemudian campuran didinginkan secara mendadak dengan tetap diaduk, selanjutnya dihaluskan dan diayak untuk mempe - roleh ukuran partikel yang seragam.

Syarat metoda peleburan ini adalah bahan obat dan pembawa haras saling campur pada kea - daan meleleh dan etabil pada suhu tinggi* Con - toh campuran yang menggunakan metoda ini adalah sistim dispersi solida sulfathiasol - urea, dalam campuran eutektik absorbsinya lebih besar 23# daripada dengan ukuran 50 - 100 mesh.

Kerugian dari metoda ini adalah pengua - pan bahan obat atau pembawa, kemungkinan terjadi peruraian selama proses pencampuran pada suhu tinggi. Seperti yang terjadi pada campuran griseovulvin dengan asam suksinat selama proses pencampuran dengan pemanasan asam suksinat mudah menguap dan terurai. Hal ini disebabkan pemanasan yang dilakukan pada suhu tinggi.



17 -

1.2.1.2, Metoda pelarutan (10,17)

Pada metoda pelarutan ini pelarut yang digunakan untuk mencampur bahan obat dan pembawa adalah pelarut organik. Metoda ini pertama kali digunakan oleh Tachibana dan Nakamura,

Cara pemhuatannya adalah campuran zat dan pembawa dilarutkan dalam pelarut tertentu, kemudian pelarut diuapkan. Contoh campuran yang menggunakan metoda ini adalah sistim dispersi solida Sulfathiasol - PVP, griseovulTin - PVP.

Keuntungan metoda ini yaitu kemungkinan terjadinya peruraian obat atau pembawa dapat di cegah karena proses penguapan dilakukan pada su hu rend ah. Kerugian dari metoda ini adalah bia- ya yang cukup mahal, kesulitan menguapkan pelarut secara sempurna dan kemungkinan terJadinya efek samping akibat pengaruh pelarut,

1.2.1.3. Metoda peleburan dan pelarutan. (10,17)

Metoda peleburan - pelarutan ini dibuat dengan cara mencampur larutan bahan obat 5-10# kedalam PEG 6000 yang sudah dilebur, pada temperatur dibawah 70 C tanpa menghilangkan pela- nya. Metoda ini banyak digunakan untuk obat yang mempunyai dosis terapi rendah.



18

1.2.1.4. Penggolongan Sistim Dispersi Solida (10,17)Berdasarkan mekanisme pelepasan obat, sis

tim dispersi solida dapat digolongkan dalam :- Campuran eutektik sederhana, dimana pening - katan kecepatan disolusi terjadi karena terbentuknya partikel yang sangat halus.

- Larutan padat (solid solution), dimana ter - Jadi dispersi obat yang sangat halus dalam pembawa yang mudah larut dalam air sehingga dapat meningkatkan kecepatan disolusi.

- Endapan amorf dalam pembawa (kristalin), dimana bentuk amorf mempunyai energi yang tinggi, sehingga dapat mempercepat kecepatan disolusi •

- "Glass solution* dan Glass suspension", dimana sistim menyerupai gelas dan solut terlarut dalam pelarut gelas, cara pembuatannya dengan pendinginan yang mendadak dari pelelehan bahan pembawa.

- Pembentukan senyawa komplek antara bahan obat dan pembawa, dimana senyawa yang menghasilkan memiliki kecepatan disolusi yang lebih tinggi dari bahan obatnya sendiri.

- Kombinasi antara kelima golongan di atas.



- 19 -

II. Sistim dua komponen (10,15.27,28)

Bila dua zat padat dilebur bersama-sama, maka leburan kedua zat tersebut akan dapat campur secara sempurna, campur sebagaian dan atau tidak dapat saling campur. Apabila leburan dari dua zat tersebut campur sebagian atau tidak dapat saling campur maka dapat diasumsikan bahwa zat tersebut menunjukkan interaksi yang lemah. Sebaliknya, bila leburan dari kedua zat tersebut dapat campur sempurna, maka zat padat yang terbentuk dari pendinginan, kemungkinan menunjukkan salah satu dari keempat interaksi di bawah ini :

1. Campuran eutektik sederhana2. Larutan padat ("Solid solution")3. Senyawa dengan titik lebur kongruen ("Cong -

ruent melting point")4. Senyawa dengan titik lebur ingkoruejx (" In -

congruent melting point").

II.1. Campuran eutektik sederhanaPada perbandingan tertentu campuran dua se

nyawa dapat membentuk campuran eutektik. Campuran eutektik adalah campuran dari dua senyawa yang pada perbandingan tertentu mempunyai suhu lebur rendah.



- 2.0

Gambar 5 : Diagram fasa campuran eutektik dua senyawa A dan • B.

Pada gambar di atas terlihat bila dua senyawa A dan B di campur pada perbandingan tertentu ( ), akan membentuk campuran eutektik (E) yang mempunyai suhu lebur yang lebih renriah (lE ) daripada suhu lebur kedua senyawa A dan B.

II.2. Larutan padat (-Solid solution*)

Larutan padat adalah. suatu ietia fasa tun& -gal yang homogen yang merupakan campuran kristal. Bahan obat yang sukar larut di campur dengan suatupembawa mudah larut dan bila campuran tersebut membentuk larutan padat, maka bahan obat tersebut akan terdispersi secara molekuler dalam pembawa.



- 21 -

*11.3. Senyawa dengan titik lebur kongruen

Gambar 6 s diagram fasa senyawa dengan titik lebur kongruen dari senyawa A dan B.

Suatu senyawa biner dari komponen A dan B (AB) dika takan rnelebur aecara kongruen bila campuran terse - but melebur pada suhu tertentu dengan kompo -sisi yang tetap. Diagram di atas dapat dibagi men - di dua diagram fasa, yaitu antara A dengan AB dan AB dengan B- sehingga AB dianggap sebagai suatu senyawa .



- 22 -

II.4. Senyawa dengan titik lebur inkonftruen

Suatu senyawa biner dikatakan melebur secara kongruen bila pada temperatur tertentu senyawa ter - sebut terurai menjadi fasa padat dan leburan dengan komposisi yang berbeda.

Gambar 7 : Diagram fasa senyawa dengan titik lebur inkongruen dari senyawa A dan £.

Gambar di atas menunjukkan senyawa AB terurai pada temperatur TR menjadi zat padat A dan B leburan dengan komposisi XR . Titik R disebut titik reaksi.



23 -

III. Tolbutamida (3, 25, 26)

111,1. Sifat fisika dan kimiaTolbutamida merupakan serbuk kriatal putih

atau hampir putih, tidak berbau, dan rasa aedikit pahit, mempunyai berat molekul 2 7 0,3 5.

Tolbutamida tidak larut dalam air tetapi mem bentuk garam yang mudah larut dalam air dengan penambahan alkali. Mudah larut dalam alkohol dan klo- roform. Kelarutannya dalam Toluen 7,8 mg/ml dan 4,4 mg/ral dalam etil asetat ; heptama (1;3)• Sedikit la rut dalam eter.

Suhu lebur dari tolbutamida adalah 126-132 C. Bila Tolbutamida dilebur dan secara perlahan-lahan didinginkan membentuk kristal yang tidak stabil dimana dengan pemanasan kembali, secara perlahan-la - han akan mengalami suatu transformasi fasa padat menjadl bentuk yang stabil.

Peruraian secara termal dilaporkan oleh Men- zer dengan terbentuknya p - tolisulfonamida dan n- butil iso si-anat. Oleh Ulrich dan Sayigh dalam penelitiannya mel^porkan bahwa peruraian Tolbutamida terjadi pada suhu 160-180 C.Rumus bangun :



- 24 -

Nama lain : 1-Butil-3-p-tolilsul£onilurea

N-(4-metil-benzensulfonil) -H-n-buti lurea Tolilsulfonilbutilurea

Nama dagang : OrinaseRastinon

III.2 Khasiat dan penggunaan. (3,25,26)Tolbutamida adalah suatu sulfonilurea, golo

ngan anti diabetik oral yang menurunkan kadar gula darah.Penurunan kadar gula darah ini akan terjadi setelah pemberian obat ini, karena cara kerja dari Tolbuta - mida adalah dengan merangsang sekresi insulin.Obat ini hanya bersifat membantu mengurangi kebutu - han akan insulin yang diberikan dari luar.Penggunaan : dosis yang diberikan 0,5 gram - 3 gram

dihagi dalam beberapa dosis, masa ker - janya 6 - 1 2 jam.

IV. i'olivinilpirolidon (18,19)

IV,1 Sifat fisika dan kimia

CH = cHaMerupakan polimer dari 1 -vinilpirolid-2-on



- 25-

Rumus molekul : ( C^H^NG )n

Pemerian : Serbuk putih atau putih kekuningan,tidak berbau, titik lebur 272 °G.

Kelarutan ; mudah larut dalam airf alkohol, klo-roform tidak _ arut dalam eter . Kelarutannya tergantung pada berat molekulnya. Semakin meningkat berat molekul maka kelarutannya semakin berkuramg.Karena viskositasnya semakin meningkat.

IT.2. Penggunaan

PVP dibedakan menurut berat molekulnya, PVP yang tidak larut dalam air misalnya PVP Gl* PVP KL digunakan untuk disintegrator pada tablet. Sedang yang larut dalam air misalnya PVP K25* PVP K30f digunakan sebagai pehgisi zat pendispersi, "Solttbile - zersn f coating film pada tablet, dan sebagai pembawa pada dispersi solida.



BAB III BAHAN, ALAI BAN METODA KERJA

I* Bahaa Percobaan

- Tolbutamida dari PT. DUPA- Etanol p.a (B,Merck)- PVP K25 dan PVP K30- Kalium dihidrogen phosphat p.a. (E.Merck)- Natrium hidroksida- K2Cr04 , HCL IN- A.monium cobaltotiocyanat, HCL 5N

II* Alat - alat

- "Differential Scanning Calorimetry* (DSC) merk Shimadzu

- "Double Beam Spectrophotometer UV" 140 - 02 merk Shimadzu

- "Hot Plate Stirrer* merck Corning tipe PC 351- Ekaikator hampa- Rangkaian alat penentu disolusi- Constan Temperatur Circulation Thermostat merck Haake

dan Haake S- Milipore membrane tipe filter Hi, cat No HAWP 01300

lot No. Hoe 62453 B, diameter 13 mm, ukuran pori 0,45 mikron.

- Foto Mikroskop.- 26 -



27

III. Metoda kerja

III♦1 Pemeriksaan kwalitatif dan kuantltatif bahan perco -

baan tolbutamidaIdentifikasi dilakukan terhadap titik leleh, reakei warna dan penetapan kadar sesuai dengan persyaratan Farmakope Indonesia edisi III.

III.2 Pembuatan Campuran Tolbutamida dan PYP

Campuran tolbutamida dan PVP dibuat pada berbagai per bandingan seperti tabel I

.Tabel IPerbandingan campuran tolbutamida dan PVP

Tolbutamida 0 0 PVP (X)

100 0

90 10

80 20

70 3060 4050 5040 6030 7020 8010 90

0 100



- 28

Pembuatan dispersi solida dilakukan sebagai berikut :

- PVP dalam jumlah tertentu dilarutkan dalam etanol panas diatas "Hot Plate Stirrer".

- Kemudian tolbutamida dicampurkan dengan larutan tersebut di atas, sampai larut sambil diaduk.

- Setelah itu etanol diuapkan sampai kering.- Masukkan ke dalam eksikator hampa selama 24 Jam, kemudian padatan tersebut digerus dan diayak 80/100 nesh.

111*3. Pemeriksaan titik leleh dengan "Differential Scan - ning Calorimetry (DSC)

Pemeriksaan dengan DSC dilakukan dengan cara memasukkan seJumlah tertentu sampel (2-4 mg) kedalam sampel penoan kemudian ditutup secara hemetik. Se- lanjutnya dipanaskan dalam "Oven DSC" bersama-sama pembanding, Alat perekam dinyalakan dengan menggunakan pemanasan 25 mr, kecepatan gerak kertas termo - gram 10 mm dan besar tekanan atmosfir 30 ml/ menit dengan menggunakan gas H2- Titik lebur diperoleh dengan menentukan titik-titik perpotongan antara garis tangen dengan garis dasar ("Base line”).

Ill .4- Pemeriksaan Kromatografi Lapisan TipisHasil dispersi solida dilarutkan dalam etanol

laluditotolkan pada lempeng silika gel 0,25 mm.



- 29 -

Sebagai Eluen digunakan aseton : benzen : air (65:30:5) dan sebagai pembanding digunakan tolbuta mida substansi penampak noda dipakai sinar Ultra Violet (254 mU).

Ill.4 • Penentuan Kecepatan Melarut111.4.1. Pembuatan larutan induk tolbutamida

Membuat larutan induk tolbutamida 100 Ug/- ml. JDitimbang teliti 100 mg tolbutamida, dilarutkan dalam 4 ml etanol kemudian ditambahkan air suling sampai 100,0 ml. Dipipet 10,0 ml larutan dan ditambahkan air suling sampai 100,0 ml.

111.4.2. Pembuatan Larutan Baku Kerja TolbutamidaDari larutan baku induk tersebut dibuat

larutan kerja pada berbagai konsentrasi ; 4 Ug/ml,6 Ug/ml, 8 Ug/ml, 10 Ug/ml, 12 Ug/ml, dan 20 Ug/- ml, dengan cara mengencerkan larutan baku induk dengan air pada volume tertentu.

111.4.3. Penentuan Panjang Gelombang MaksimumPenentuan panjang gelombang maksimum meng-

gunakan Spektrofotometer double beam (Shimadzu UV 140-02) antara panjang gelombang 218 - 234 nm, dengan menggunakan larutan baku kerja 8 Ug/ml, dan 12 Ug/ml. Tiap-tiap konsentrasi dilakukan pem bacaan nilai absorbsi versus panjang gelombang, sehingga dapat diketahui panjang gelombang maksi- mumnya,



- 30 -

III.4.

111.4.

111.4.

III.4 .

4. Pembuatan Kurva Baku.Pembuatan kurva baku dipakai larutan baku

dengan konsentrasi : 4 Ug/ml, 6 Ug/ml, 8 Ug/ml,10 Ug/mlf 12 Ug/ml* dan 20 Ug/ml yang diamati pada panjang gelombang maksimum. Dari hasil penga - tan dibuat kurva absorbs! terhadap konsentrasi,

5. Prosedur Penentuan Kecepatan Melarut.

5.1. Pembuatan Media Disolusi.Larutkan 1 , 3 6 1 gram KH2PO4 dalam air sam

pai 50 ml kemudian ditambah 39,1 ml NaOH dicek:7,0 + 0,05 dengan penambahan NaOH, setelah itu ditambah air suling sampai 200 ml.

5.2. Penentuan Kecepatan Melarut.Ditimbang Sampel yang sudah diayak 80/100

mesh setara dengan 750 mg tolbutamida lain di- masukkan kedalam bejana disoluBi yang berisi 200 ml media disolusi (buffer phosphat) dan di- ad uk dengan pengaduk megnetik. Selama percobaan suhu dipertahankan 37 °C + 0,5 °C. Cuplikan di- ambil eebanyak 3 ml setiap waktu tertentu, yaitu 2,5; 5; 10; 15; 2 0; 30; 45; 60; dan 90 menit. Kemudian kadar tolbutamida ditentukan dengan Spektrofotometer pada panjang gelombang maksi - mum.



BAB IV

HASIL PERCOBAAN DAN PENGOLAHAN DATA

Dari percobaan yang telah dilakukan diperoleh hasil sebagai berikut :I . Identifikasi kualltatif dan kuantltatif dari tolbutami

da substansi

Pemeriksaan titik leleh dilakukan dengan "Differential Scanning Calorimetry" dan haeilnya memenuhi persyaratan Parmakope Indonesia edisi III

Tabel II

Kasil pemeriksaan titik lebur tolbutamida dengan DSC

Bahan Titik lebur (°C)

Tolbutamida

percobaan pustaka (PI)

127,42 126-132

31



- 32 -

Penetapan kadar tolbutamida dilakukan secara asidi-al- kalimetry menurut Parmakope Indonesia edisi III*Hasil memenuhi persyaratan P.I. edisi III.

Tabel III

Hasil pemeriksaan kadar tolbutamida secara (asidi-alka- limetry)

Bahan Kadar (#)

Tolbutamida

percobaan pustaka (PI)

99,66 98,0-101,0

1.1. Identifikasi kualitatif Polivinilpirolidon

- Organoleptis : serbuk putih atau putih kekuninganberbau dan higroskopis.

- 10 ml (2%) larutan dalam air ditambah 20 ml HCL 1N dan 5 ml larutan K^CrO^, terbentuk endapan kuning jingga.

- 5 ml (5%) larutan dalam air ditambah 0,2 ml amonium cobaltotiocyanat dan 5N asam klorida, terbentuk endapan biru.

II* Hasil pemeriksaan Kromatografi Lapisan Tipis

Hasil percobaan dengan Kromatografi Lapisan Tipis menunjukkan :



- 33 -

Tinggi noda tolbutamida substansi « 5,5 cm Tinggi noda dispersi solida T : P « 90 ; 10 ; T : P * 80 : 20 ; T s P « 70 : 30 ; T : P * 60 : 4-0 ; T : P « 50 : 50 ; T : P « 40 : 60 ; T : P - 30 ; 70 ; T : P « 20 : 80 ; T : P « ‘0 ; 90 ; baik untuk PVP K25 maupun PVP K30 • 5,5 cm Tinggi pelarut = 8 cm Rf « 0,68

«

D O O O O O

'T'

St A B C D E

Gambar 8 : Kromatografi Lapisan Tipis pada analisa kualitatif terhadap dispersi solida T :PK25.St OB tolbutamida substansiA B tolbutamida : PvP 90 • 10B tolbutamida : PVP m 80 •

• 20C m tolbutamida ; PVP - 70 • 30D - tolbutamida : PVP m 60 •• 40E ws tolbutamida ; PVP B 50 •

• 50



- 34 -

Gambar 9 : Kromatografi Lapisan Tipis pada analisa kualitatif terhadap dispersi solida T : P K25

St » tolbutamida substansip - tolbutamida •

* PYP - 40 s 60G * tolbutamida •

• PVP - 30 s 70H « tolbutamida • PVP - 20 : 80I * tolbutamida • PVP - 10 : 90



- 35 -

Gambar 10 : Kromatografi Lapisan Tipis pada analisa kualitatif terhadap dispersi solida T :p K30

St m tolbutamida substansiA - tolbutamida PYP ■t 90 •

» 10B - tolbutamida •• PYP - 80 +

• 20C ■ tolbutamida •

• PVP m 70 •• 30

D - tolbutamida «• PYP - 60 •

• 40£ m tolbutamida •

• PVP 50 •• 50



- 36 -

Gambar 11 ; Kromatografi Lapisan Tipis pada analisa kualitatif terhadap dispersi solida T : P K30

St « tolbutamida substansiF * tolbutamida : PVP - 40 : 60G - tolbutamida : PVP - 30 : 70H « tolbutamida : PVP - 20 : 80I - tolbutamida : PVP - 10 : 90



- 37 -

■11 • Pemeriksaan dengan DSC

Hasil pemeriksaan dispersi solida dengan DSC data yang diperoleh dari dispersi solida tolbutamida - PVP ternyata menunjukkan tidak adanya pucak suhu lebur. Tetapi pada dispersi solida toibutamida- PVP yang tidak jadi dan campuran fieis, termogram yang diperoleh menunjukkan adanya puncak suhu lebur. Data pemeriksaan dapat dilihat pada lampiran termo - gram.

IV. Penentuan profil kecepatan melarut.

IV* 1. Penentuan pan.iang ftelombang maksimum

Panjang gelorabang maksimum laratan tolbutamida diperoleh pada s 226 nm. Data pemeriksa - an dapat dilihat pada tabel IV dan gambar 7.



- 38 -

Tabel IY

Nilai absorbsl larutan tolbutamida pada berbagai panjang gelombang

Panjang gelombang Nilai absorbsi pada kadar

(nm) 8 (Ug/ml 12 (Ug/ml)

218 0,310 0,420220 0,320 0,448222 0,328 0,470224 0,334 0,490226 . 0,342 0,510228 0,330 0,500230 0,315 0,460232 0,300 0,410234 0,270 0,375

IV.2. Pembuatan kurva baku

Kurva baku dari larutan tolbutamida dengan 6 macam konsentrasi pada panjang gelombang maksimum. Hasil yang diperoleh dapat dilihat pada tabel V dan gambar 8.



- 39 -

Gambar 1 2 : Kurva absorbsi terhadap panjang gelombang dari larutan tolbutamida.



- 40

Nilai absorbs! rata-rata larutan tolbutamida dari berbagai konsentrasi, pada 226 nm

Tabel V

Kadar (Ug/ml) Nilai absorbei rata-rata

4 0,1856 0,2588 0,34210 0,42812 0,51020 0,808

Dari hasil perhitungan diperoleh koefisien kore - Iasi r ■ 0,9995* Dengan melihat tabel koefisien korelasi untuk degres ot freedom (f) » 5 dan pada derajat kepercayaan » 0,05 diperoleh harga r « 0,754. r hitung « 0,9995 lebih besar dari r tabel » 0,754 persamaan garis regresi yang diperoleh :

T * 0,0392 X + 0,0297 disini harga X adalah konsentrasi, harga Y adalah nilai absorbs!♦



- 4:i -

konsentrasi larutan tolbutamida(Ug/ml)

Gambar 13 ; Kurva absorbs! terhadap konsentrasi la rutan tolbutamida.



42 -

Gambar 14 : Termogram DSC disperai solida tolbutamida - PVP K25 pada komposisi 0 s tOO*



- 43

Gambar 15 : Termogram DSC dispersi solida tolbutamida - FVP K 25 pada komposisi 90 s 10.



- 44

©-SU*Gambar 16 : Termogram BSC dispersi solida tolbutami

da - PVP K25 pada komposisi 80 : 20.



45 -

CM Alt t OT'CA. ft

Gambar 17 : Termogram DSC dispersi solida tolbutami-da - PYP K25 pada komposisi 70 : 30.



- 46 -

Gambar 18 : Termogram DSC diapers! solida tolbutamida - PVP E25 pada komposisi 60 s 40*



- 47 -

Gambar 19 : Termogram DSC dispersi solida tolbutami-da - PVP K25 pada komposisi 50 ; 50.



- 48 -

Garabar 20 : Termograa DSC dispersi solida tolbutami-da - PVP £25 pada. komposisi 40 : 60,



- 49 -

? 5 m V « . 0 I 0 , lA fA M i O » V O l A * 1

Gambar 21 : Termigrara DSC dispersi solida tolbutami

da - PVP K25 pada komposisi 30 : 70.



- 50 -

Gambar 2£ : Termogram DSC dispersi solida tolbutamida - EVP Z25 pada konposioi 20 : 80,



- 51 -

Gambar 23 : lermogram DSC dispersi solida tolbutami-da - FTB K25 pada komposisi 10 ; 90. ?



- 52 -

Gambar 2i+ : Termogram DSC dispersi solida tolbutami-da - PVP K30 pada komposisi 90 ; 10*



- 53 -

limV

Gambar 25 ; Termogram DSC dispersi solida tolbutami-da - PYP K30 pada Komposisi 80 s 20*



- 54 -

Gambar 26 : Termogram DSC dispersi solida tolbutamida - PVP K30 pada komposisi 70 : 30.



- 55 -

Gambar 27 : Termogran. DSC dispersi solida tolbutami-da - H P K30 pada kompisisi 60 t 40.



- 56

Gambar 28 : Termogram. DSC dispersi solida tolbutami-da - PYP K30 pada komposisi 50 : 50.



- 57 -

V: !! i i

Ji l- ! i ‘ i

j i

Li i'Ji

c : .1

. . L ' l

J 5 m V

A i:

/

mu_

i - ~0

30mV

li:1*1■iiJ H

F ? V

( S o

>*V

>1

• - w ± -

'T’ tTTV'

TO7

J-

i l l

. j

II!1It;’! ! i : i i i

i1!!

:i l l

© TT t -i ■ -

Gambar 29 : Termogram DSC dispersi solida tolbutami-da - PVP K30 pada komposisi 40 60.



- 58 -

Gambar 30 : Termogram DSC dispersi solida tolbutami-da - PVP K30 pada komposisi 50 : 70.



- 59

Gambar 31: lermogram DSC dispersi solida tolbutami-da - PVT K30 pada komposisi 20 : 80.



Oambar 32': lermogram DSC dispersi eolida tolbutami-da - FVP K30 pada komposisi 10 : 90.



Gambar 33 : Foto mikroskop tolbutamida substansl



- 63 -

Gambar 35 • Poto mikroskop dispersi solida T : PK25.



- 64 -

m %

C

Gainbar 36 ; Foto mikroskop campuran fisis T : PK25 •



Gambar 37 • Poto mlkroskop FTP K30



Garabar 38 : Foto mikroskop dispexsi solida



67 -

4

Nr

Gambar 39 : Poto Kikr'oskop campuran flsis : T : P K30..



- 68 -

IV.3. Penentuan profil kecepatan melarut tolbutamida dan PYP K25» PVP K30

Dalam penentuan kecepatan melarut ditentukan pada semua perbandingan dispersi solida tolbutamida dan PVP K25 maupun PVP K30t perbandingan yang ditentukan adalah :T ; P * 90 s 10 ; T : P - 80 : 20 ; T : P = 70 : 30 ; T : P « 60 : 40 ; T ; P - 50 : 50 ; T s P - 40 s 60 ; T : P - 30 : 70 ; T : P - 20 : 80 ; T : P « 10 : 90 .

Dalam penentuan ini yang diamati adalah kadar tolbu - tamida yang terlarut. Pengamatan dilakukan pada in - terval waktu sebagai berikut : 2,5 ; 5 5 7»5 ; 10;15 ; 20 ; 30 ; 45 ; 60 ; 90 menit. Hasil yang diperoleh dapat dilihat pada tabel VI - XXv.

Sebagai perbandingan dilakukan penentuan kadar tolbutamida yang terlarut yang diperoleh dari campu - ran fisis tolbutamida dan PVP pada komposisi yang sama dengan dispersi solida. Hasilnya dapat dilihat pada tabel VI - XXv.



- 69 -

Tabel VI

Jumlah kadar terlarut (mg/100 ml) dari subetansi tolbutamida dan sistim diepersi solida T : P K25 pada kompo-sisi 90 : 10 dan 80 : 20

Waktu Kadar terlarut

(menit)Substansi Tolbutamida : FTP £25

Tolbutamida 90 : 10 80 ; 20

2,5 11,02 '152,70 163,425 18,64 219,03 224,647,5 257,81 268,0110 73,18 276,17 291,9915 105,64 3 0 1 ,6 8 306,7920 117,45 316,99 326,6830 139,32 334,34 336.3845 158,33 337,39 340,9760 160,50 346,58 348,6290 181,99 346,58 341,99



- 70 -

Tabel VII

Jumlah kadar terlarut dari campuran fisis dan sistim dispersi solida tolbutamida 2 PVP X25 ■ 90 ; 10 ;80 : 20.

Waktu(menit)

Kadar yang terlarut (mg/100 ml)Campursua fisi dispersi. solida

T : P « 90:10 T ; P « 80;20 T ; P « 90:10 T : P « 80:20

2,5 171,07 199,64 152,70 163,425 195,05 262,91 219,03 224,647,5 208,83 276,17 257,81 268,0110 213,93 285,87 276,17 291,9915 215,42 296,07 O CTn CD 306,7920 218,52 301,17 316,99 326,6830 213,93 305,26 334,34 336,3845 214,95 306,79 337,39 340,9760 225,15 306,77 346,58 348,6290 215,46 303,72 346,58 341,99



Gatnbnr 40 : pro.fil kecepatan melarut substansi tolbu** tamida, campuran-fisie, slstim dispersi solida T : P K25 « 90 : 10

K n t e r a n g a n :

----4 subetnnei tolbutamida---- - A campuran fisis

— q sistim dispersi solida T : P K25 = 90 : 10



-•^4 -

GrtF'bar 41 ' : Kecepatan melarut substanei tolbutamida, campuran fisis, dan sistim dis- perni solida T : P K25 - 80 : 20

■ Knteranp,an9 substansi ’

i

▲ cnmpuran fisisO sistim dispersi solida T : P = 80 : 20



- 73 -

Tabel VIII

Jumlah kadar yang terlarut (mg/100 ml) dari substan si tolbutamida dan Bistim dispersi solida T : P K25 pada kcmposisi : 70 : 30 dan 60 : 70

Waktu

(menit)

Ifadar terlarutSubstansi

TolbutamidaTolbutamida : PVP K2570 ; 30 60 s 40

2,5 1.1,02 219,54 148,115 18,64 279,74 219,547,5 307,29 268,0110 73,18 327,19 301,6815 105,64 341,48 326,1720 117,45 347,60 334,3430 139,32 346,58 340,9745 158,33 352,19 342,5060 160,50 357,81 349,6490 181,99 349,64 352,70



- 74 -

Tabel IX

Jumlah. kadar terlarut. dari campuran fisis, dan sistim dispersi solida tolbutamida : PVP K25 pada komposisi 70 : 30 dan 60 : 40

Waktu(menit)

Kadar yang terlarut (mg/100 ml)Campuran fisis dispersi solida

T:P«70:30 T:P*60:40 T:P-7.0:30 T:P«60:40

2*5 234,85 240,46 21.9.54 148,115 262,91 265,97 279,74 219,547.5 276,68 281,28 307,29 268.0110 281*28 28t,79 327,19 3 0 1 ,6 8

15 279,75 286,89 341,48 326,1720 289,95 288,93 347,60 334.34

•

30 285,87 286,89 346,58 340,9745 297,09 303,72 352,10 342.5060 290,97 306,28 357,8t 349.6490 285,36 311,89 349,64 352.70



- 75 -

Gambar /+2 : Profil kecepatan melarut substansi tol - butamlda. campuran flais dan dispersi b o

lida T ; P K25 - 70 : 30Keterangan :

• substaxusl tolbutamidaA campuran fisis 0 sistlm dispersi solida I : P K25

70 : 30



- 76 -

Gambar k3 : Profil kecepatan melarut aubstansi tol - butaaida, canpuran fisis dan disperai solida T : P K25 - 60 : 40

Keterangan # aubstansi tolbutamida A campuran fisisO sistia dispersi solida T : P - 60 : 40



- 77 -

Tabel

Jumlah kadar yang terlarut (mg/100 ml) dari subetansi tolbutamida dan sistim dispersi solida T : P K25 pada komposisi 50 : 50 dan 40 s 60

Waktu(menit)

Kadar terlarutsubstansi

tolbutamidaTolbutamida : PVP K2550 s 50 40 : 60

2,5 11,02 121,58 122,095 18,64 189,44 224,137,5 - 255,77# 265,9710 73,18 290,46 288,4215 105,64 311,39 306,2820 117,45 342,50 316,4830 139,32 343,01 340,9745 158,33 344,54 352,1960 160,50 351,68 361,8990 181,99 352,70 361,89



- 78

TABEL XI

Jumlah kadar terlarut dari campuran fisi dan sistim dispersi solida tolbutamida : PVP K25

Waktu(menit)

Kadar yang terlarut (mg/100 ml)Campuran fisi dispersi solida

T:P«50:50 T:P*40:60 T:P«50:50 T:P-40:60

2,5 199,64 122.60 121,58 122,095 255,77 199.13 189,44 224,137,5 276,17 234,85 255,77 265,9710 285.87 237,39 290,46 288,4215 293,52 269,54 311,39 306,2820 301,17 275.66 342,50 316,4830 303,72 283.32 343.01 340,9745 303.70 286,38 344,54 352,1960 302,70 291,48 351.68 361,8990 306.28 296.07 352.70 361,89



- 7 9 -

Gambar Mf * Profil kecepatan melarut subatansi tolbutamida, campuran fist, dan sistiffl dispersi sdflida v T ; P £25 - 50 : 50 '

*Keterangan :----- • subetansi----- k campuran fisls------ o Bistim dispersi solida T ; P - 50 : 50



- 80 -

Gambar if5 :

Keterangan

: Prof11 kecepatan melarut substansi tolbutamida, campuran flsis dan sistim die persi solida: ’.T : P K25 * 40 s 60

»»

• substansi tolbutamida* campuran fisiso sistiB. dispersi solida I : P K25 “

40 : 60



- 81 -

label III

Jumlah kadar yang terlarut (mg/100 ml) dari substansi tolbutamida dan sistia dispersi solida pada komposisi 30 : 70 dan 20 : 80,

Waktu (menit)

Kadar terlarutSubstansi

TolbutamidaTolbutamida s PVP K2530 : 70 20 : 80

2,5 11,02 188,42 199,645 18,64 259,85 271,077.5 - 290,97 291,4810 73,18 306,28 321,5815 105,64 321,58 339,4420 117,32 341,48 341,4830 139,32 341,99 352,1945 158,33 349,64 357.2960 160,50 357,29 364,9590 181,99 366,99 367,50



- 82 -

Tabel XXXI

Jumlah kadar terlarut dari campuran fisis dan sistim dispersi solida tolbutamida : PVP K25

Waktu(menit)

Kadar yang terlarut (mg/100 ml)Campuran fisis Dispersi solida

T:P-30^70 T:P-20:80 T:P«30:70 T:P«20:80

2,5 76,68 74,64 188,42 199,645 164,44 138,42 259,85 271,077*5 220,05 205,26 290,97 291,4810 250,66 265,46 306,28 321,5815 285,87 327,19 321,58 339,4420 290,46 334,34 341,48 341,4830 311,38 341,99 341,99 352,1945* 321,58 349,64 349,64 357,2960 332,29 356,32 357,29 364,9590 337,91 362,39 366,99 367,50



- 83 -

Gambar 46 ; Profil kecepatan melarut tolbutamida, cam puran fisis dan dispersi solida T : P * 30 ; 70

substansi tolbutamida* campuran fisis0 sisti. dispersi solida T:P £25 ■ 30:70

Keterangan : ----- - *



- .84 -

Gambar lf5 : profil kecepatan melarut tolbutamida sub stansi, campuran fisis, dispersi solida T : P K25 - 20 ; 80

Keterangan :-- _ • : tolbutamida substansi------ ^ ; caEnpUran fiais— ---- 0 • siatini dispersi eolida



- 85 -

Tabel XIV

Jumlah kadar terlarut dari substansi tolbutamida, cam puran fisis dan sistim dispersi solida tolbutamida :PVP K25.

Waktu(menit)

Kadar yang terlarut (mg/100 ml)Substansi

TolbutamidaCampuran fisi Dispersi solidaT:P « 10:90 T:P - 10 : 90

2,5 11,02 35,87 306,285 18,64 76,68 347,097,5 - 112,40 377.7010 73,18 205,255 382,8115 105,64 265,97 390,4620 117,32 288,42 393,0130 138,32 327,07 393,0145 158,33 339,40 382,8160 161,50 347,09 380,2690 181,99 349,81 382,81



- 86 -

U

Gambar 47 :

Keterangan :------ • :

------A ;------ o :

profil kecepatan melarut tolbutamida substansi, campuran fisis, dispersi solida T : P K25 - 10 : 90

tolbutamida substansicampuran fisissistim dispersi solida



- 87 -

Tabel IT

Jumlah kadar terlarut (mg/100 ml) dari substansi til butamida dan sistim dispersi solida

Waktu(menit)

Kadar terlarutSubstansiTolbutamida

Tolbutamida : PVP K3090 : 10 80 ; 20

2,5 11,02 133,32 183,835 18,64 183,83 224,137,5 - 219,50 242,5010 73,18 230,30 270,0515 105,64. 252,70 280,7720 117,45 265,97 291,4830 139,32 280,77 298,6245 158,33 291,48 298,6260 160,50 302,17 300,6690 181,99 306,28 300,66



Tabel XYI

Junlah terlarut dari campuran fisis dan sistim dis - persi solida tolbutamida : PVP £30

Waktu(menit)

Kadar yang terlarut (mg/100 ml)Campuran fisis dispersi solida

T:P*=90:10 T:P*80;20 TiP-50; 10 T:P-80:20

2,5 66,99 1.64,40 133,32 183,835 113,42 199,60 183,83 224,137,5 169,87 211,90 219,50 242,5010 191,48 219,50 230,30 270,0515 191,48 229,70 252,70 280,7720 220,50 230,80 265,97 291,4830 223,11 235,40 280,77 298,6245 234,85 237,40 291,48 298,6260 244,54 237,40 301,17 300,66

90 305,77 237,40 306,28 300,66



- 89 -

Gambar i+8 : Profil kecepatan melarut substansi tolbu tamida, campuran fisis, dan sistim dis persi solida T : P K30 « 90 : 10

Keterangan ;---- - • substansi tolbutamida----- a campuran fisis_____ 0 sistim dispersi solida T : P * 9° • 1°



- 9&

Gambar 49

Keterangan------ #

----- A.

----- o

Profil kecepatan melarut substansi tol - butamida, campuran fisis, sistim dispersi solida T : P K30 80 t 20

substansi tolbutamidacampuran fisissistim dispersi solida T ; P K.30 80:20



- 91 -

Tabel XVII

Jumlah kadar terlarut (mg/100 ml) dari substansi tol- burtamida dan nistim dispersi solida pada komposisi 70 : 30 dan 60 : 40

1-------Waktu

(menit)

Kadar terlarutSubstansitolbutamida

Tolbutamida : PVP K3070 : 30 60 : 40

2,5 11,02 242,50 172,025 18,64 296,10 255,807,5 - 322,70 298,6010 73,18 332,30 306,3015 105,64 346,60 338,0020 117,45 362,90 354,7030 139,32 372,60 367,0045 158,33 372,60 372,1060 I60r50 373,60 373,1090 181,99 378,20 373,00



- 92 -

Jumlah kadar yang terlarut dari cajnpuran fisis dan sistim dispersi solida tolbutamida : PVP K30

Tabel XVIII

Waktu(menit)


T:P*70:30 T:P«60:40 T:P=70:30 T:P»60:40

2,5 176,20 143,00 242,50 172,605 203,70 194,00 296,10 255,807,5 224,10 209,80 322,70 289.6010 234*30 215,50 332,30 306,3015 235,40 224,10 346,60 338,0020 240,50 223,60 361,90 354,7030 236,40 225,20 372,60 367,0045 239,90 230,30 372,60 372,1060 240,50 230,30 373,60 373,1090 240,50 225,20 378,20 373,00



- 93 -

Gambar 5 6 • Pcofil. kecepatan melarut substansi tol • butamida, campuran fisis, sistim.dispersi solida T : P K30 * 70 : 30

Keterangan• substansi tolbutamida■l campuran fisis0 sistim dispersi solida I : P K30

70 : 30.



- 94 -

Gambar 51

Keterangan---• - • •

Profil kecepatan melarut substansi tolbutamida, campuran fisis, sistim dispersi solida T ; P K30 ■ 60 : 40

substansi tolbutamida campuran fisiseistim dispersi solida T : P K30 *60 ; 40



- 95 -

Tabel XIX

Jumlah kadar terlarut (mg/100 ml) dgri substansi tolbutamida dan sistim- dispersi solida T : P K30 pada komposisi 50 : 50 dan 40 ; 60

Waktu

(menit)

Kadar terlarutSubstansiTolbutamida

Tolbutamida ; PVP K30

50 s.50 40 ; 60

2,5 11,02 93,01 1.63,935 18,64 147,09 234.857,5 - 1.68,01 271,0710 73,18 198,62 285,8715 105,64 222,09 307,2920 117,45 237,39 321,5830 139,32 247,60 336,3845 158,33 264,95 341,4860 160,50 270,56 342,5090 181,99 265.46 342,50



- 96 -

Tabel XX

Jumlah kadar yang terlarut dari campuran fisis dan sistim dispersi solida tolbutamida : PYP K30

Waktu(menit)

Kadar yang terlarut (mg/100 ml)Campuran fisi dispersi solida

T:P«50:50 T:P«40:60 T:P«50;50 T:P-40:60

2,5 94,50 163,93 93,01 163,955 129,20 206t79 147,09 234,857,5 147,60 260,87 168,01 271,0710 140,50 272,09 198,62 285,8715 147,60 290,97 222,09 307,2920 145,60 291,48 257,39 321,5830 145,60 303,72 247,60 356,3845 150,20 306,28 264,95 V

jJ

«* CD

60 148,60 306,79 270,56 342,5090 150,70 312,39 265,46 342,50



- 97 -

n

Gambar 52

Keterangan ------ •--- - - A

■------O

Profil kecepatan melarut substansi tolbutamida, campuran fisis, dan sistim dispersi solida T s P X30 « 50 : 50

3uhstansi campuran fisisdispersi solida T : P « 50 : 50



- 98

Profil kecepatan melarut substansi tolbutamida, campuran fisis, sistin dia - persi solida T s P K30 « 40 : 60

substansi tolbutamidacampuran fisissistim dispersi solida T : P K * 40 : 60

Gambar 53 :

Keterangan :------«

------ A

-----a



Tabel XXI

Jumlah kadar terlarut (mg/100 ml) dari substansi tolbutamida dan sistia dispersi solida

Waktu(menit)

Kadar terlarutSubstansitolbutamida

Tolbutamida i PVP X3030 : 70 20 : 80

2,5 11,02 199,1-3 312*915 18,64 311,38 332*297,5 - 331,28 339,4410 75*18 341,48 357,8115 105,64 347*92 372,6020 117*45 352*19 375,1530 139*32 347,09 375,1545 158,33 352r19 377,7060 160,50 357,81 377,7090 181,99 34T,09 372,13



- 100 -

Tabel XXII

Jumlah kadar yang terlarut darl campuran fisis dan sistim dispersi solida tolbutamida : PVP K30

Vaktu(menit)


T:P«30:70 T:P»20:80 T:P-30:70 T;P«20:80

2,5 81,79 14,95 199,13 312,915 163,93 36,38 311,38 332,297,5 212,39 96,07 331,28 339,441.0 240,4,6 145,56 341,48 357,8115 272 f09 210,87 347,92 372>6020 293,52 271,07 352,19 375,1530 305,77 322,09 347,09 375,1545 324,13 352,70 352,19 377,7060 326,68 357,81 357,81 377,7090 336,38 362,40 347,09 372,60



- 101- -

Gamhar 3b i Profil kecepatan melarut substanal tolbutamide campuran. fisis, sistim dispersi solida T : P K30 - 30 : 70

Keterangan :t substansi tolbutamida

----- a campuran fisis------ o sistim dispersi solida T s P K30 *

30 : 70



-102 -

U

Gambar 55 i Profil kecepatan melarut tolbutamida.substansi, campuran fisis, dispersi solida T : P K30 - 20 ; 80

Eeterangan :--- - . 0 tolbutamida. substansi

- * campuran fisis0 sistim. dispersi solida.



103 -

Tabel XXIII

Jumlah kadar yang terlarut darl campuran. fisis dan sistim dispersi solida tolbutamida : PVP K30

Waktu(menit)

Kadar yang terlarut (mg/100 ml)Substansitolbutamida

Campuranfisis

Dispersisolida

T:P*10:90 T: P* 10; 90

2,5 11,02 - 289,955 18,69 - 387,917,5 - 25,15 421,0710 75,18 52,70 423,6215 105,64 118,01 426,17

■ 20 117,45 168,01 423,6230 139,32 235,36 413,4245 158,33 311,38 411,3860 160,50 316,99 393,0190 181,99 333,32 374,13



- 104 -

Gambar 56 : Profil kecepatan melarut tolbutamida substansi, campuran fisis, dispersi solida T : P K30 * 10 : 90

Keterangan :----- - • tolbutamida substansi .

▲ campuran fisis ------ ° sistim dispersi solida



- 105 -

Tabel XXIV

Peningktan kecepatan melarut dispersi solida Tolbu - tamida - PVP dalam berbagai perbandingan dibanding - kan terhadap tolbutamida substansi

Bah an Peningkatan kecepatan melarut pada menit ke 2,5Tolbutamida-FVP K25

90 ; 1.0 13,86 X80 : 20 14,83 X70 : 30 19,92 X60 : 40 13,44 X50 : 50 11,00 X40 : 60 11,08 X-30 : 70 18,00 X20 ; 80 18,12 X10 : 90 27,80 X



- 106 -

Tabel XXV

Peningkatan kecepatan melarut dispersi solida Tolbutamida - PVP K30 dalam semua perbandingan dlbandlng- kan terhadap tolbutamida substansi

Bahan Peningkatan kecepatan melarut pada menit ke 2,5Tolbutamida-PVP K30

90 ; 10 12,10 X80 ; 20 16,69 X70 : 30 22,01 X60 : 40 15,66 X50 : 50 8,44 X40 : 60 14,88 X30 : 70 18,07 X20 ; 80 28,40 X10 ; 90 26,31 X

Tabel XXVI

Kadar tolbutamida terlarut dalam. larutan PVP K25 dan PVP K30.

Kadar (%)

PVPKadar tolbutamida terlarut dalam PVP K25 (mg/100ml)

Kadar tolbutamida terlarut dalam PVP K30 (mg/100ml)

0 181,95 181,9570 372,60 352,2030 326,68 296,07



B A B I

P E M B A H A S A N

Tolbutamida sukar larut dalam air dan diketahui bah wa kecepatan melarutnya merupakan tahap penentu bioavaila- bilitasnya. Salah satu cara meningkatkan kecepatan melarut maupun kelarutannya dapat dilakukan dengan membuat sistem dispersi solida dengan pembawa PVP K.25 dan PVP K30.

Sebelum dilakukan pembuatan dispersi solida dilakukan pemeriksaan kualitatif dan kuantitatif substansi tol- butainida yang akan digunakan dan hasilnya memenuhi per.sya ratan Farmakope Indonesia, seperti terlihat pada tabel II, III.

Karena pada pembuatan sistem dispersi. solida dengan pelarutan dan dipanaskan kemungkinan mengalami peruraian, oleh karena itu sistim dispersi solida dilakukan pemeriksaan kualitatif tolbutamida secara kromatografi lapisan ti pis (KLI), dimana diperoleh tinggi noda yang dihasilkan 5,5 cm dan tinggi pelarut 8 cm sehingga harga RF adalah0,680 cm untuk semua komposisi yang diuji, begitu pula dengan substansi tolbutamida. Dengan demikian menunjukkan bahwa tolbutamida yang ada dalam dispersi solida tidak terurai dengan adanya pongaruh pelarutan dan pemanasan.

Untuk melihat perbedaan antara dispersi solida dengan campuran fisis maka dilakukan fotokristal terhadap tolbutamida, PVP K25» PVP K30, campuran fisis dan dispersi,

107



108

solidanya. .Dari fotokristal dapat terlihat bahwa pada campuran fisis masih terlihat adanya kristal tolbutamida maupun PV.P Uan PVP K30 sendiri-sendiri, sedangkan pada dispersi solida tidak terlihat lagi kristal-kristal terse- but karena telah terdispersi homogen.

Pembuatan dispersi solida tolbutamida - PYP K25 maupun PVP K30 dilakukan dengan cara pelarutan kemudian pelarut»ya- diuapkan dengan pemanasan. Setiap perbandingan yang dibuat, dilakukan pemeriksaan dengan DSC untuk meat - bandingkan sistim dispersi solida yang terbentuk dengan campuran fisis.

Dari hasil termogram yang diperoleh ternyata. disper si solida tolbutamida - PYP menun^ukkan tidak ada puncak suhu lebur. Berdasarkan data tersebut, maka siatim dispersi solida tolbutamida - PYP kemungkinan menunjukkan salah satu dari ketiga interaksi di bawah ini :

1* Larutan padat (solid solution)2. Endapan amorf dalam pembava amorf3. "Glass Solution* dan "Glass Suspensi"

Berdasarkan data termograa DSC tersebut, maka dispersi solida tolbutamida - PVP tidak ditentukan suhu leburnya, sehingga tidak dapat digambarkan diagram fasanya. Karena dis persi solida tolbutamida - PYP menunjukkan tidak ada puncak suhu lebur, maka tidak dapat ditentukan sistim dispersi solida yang terpilih untuk diuji kecepatan melarutnya* sehlngga pada semua perbandingan ditentukan kecepatan me -



109

larutnya baik untuk dispersi solida tolbutamida - PVP K25 maupun tolbutamida - PVT K30.

Tahap selanjutnya campuran fisis dan dispersi solida tolbutamida - PVP pada semua perbandingan di tentukan profil kecepatan melarutnya. Hasil yang diperoleh terli - hat bahwa kecepatan melarut tolbutamida dalam dispersi solida meningkat apabila dibandingkan dengan substansi tolbutamida maupun campuran fisisnya seperti terlihat pada tabel VI - XXv dan gambar 40 - 56 Untuk menentukan bentuk dispersi solida yang terpilih dapat dilihat pada tabel peningkatan kecepatan melarutnya tolbutamida dalam bentuk dispersi solida pada semua perbandingan dibandingkan dengan substansi tolbutamida seperti terlihat pada tabel XXIV - XXV dari tabel tersebut dapat diketahui bahwa peningka - tan kecepatan melarut tolbutamida pada sistim dispersi solida1 dengan komposisi T : P K25 * 70 : 30 dimenit-menit awal jauh lebih besar dari pada komposisi yang lainnya*Pada sistim dispersi solida dengan komposisi T : P K30 *=70 : 30 dimenit-menit awal 3auh lebih besar dari pada kom posisi yang lainnya.

Berdasarkan asumsi bahwa makin cepat obat dilepas - kan ke dalam larutan maka makin cepat. proses absorbs! obat tersebut, terutama untuk obat yang sukar larut dan kecepatan melarutnya merupakan tahap penentu seperti hatnya tolbutamida, maka bentuk dispersi solida yang terpilih adalah pada komposisi T : P ■: 70 : 30t karena peningkatan kela-



110

rutannya dimenit-menit awal paling besar,Berdanarkan data bahwa kecepatan melarut dari cam-

puran fisis lebih rendah dari pada sistim dispersi solida dan larutan PVP dapat meningkatkan kecepatan melarut tol - butamida, maka dapat diduga bahwa mekanisme kecepatan melarut tolbutamida dalam sistim dispersi solida disebabkan adanya dispersi tolbutamida dalam pembawa yang mudah la - rut, sehingga partikelnya lebih. kecil serta adanya pembawa yang bersifat sebagai "Solubilizing agent1'.



R I N G K A S A NBAB

Dispersi solida tolbutamida dan PVP K25 maupun PYP K3 0, pembuatannya dilakukan dengan metoda pelarutnya pada berbagai perbandingan*

Hasil pembuatan dispersi solida dilakukan pemeriksaan dengan alat "Differential Scanning Calorimetry"„ Dari data pemeriksaan DSC ternyata menunjukkan tidak ada puncak suhu lebur, maka dispersi solida Tolbutamida - PYP tidak dapat ditentukan suhu leburnya. Sehingga tidak dapat digambarkan diagram fasanya, maka tidak dapat ditentukan sistin dispersi solida yang terpilih untuk diuji kecepatan melarutnya. Sehingga pada eemua perbandingan ditentukan kecepatan melarutnya baik untuk dispersi solida Tolbutamida - PVP K25 maupun Tolbutamida - PVP K30.

Hasil pemeriksaan kromatografi lapisan tipis, di - hasilkan satu noda yang sama dengan tolbutamida substansi. Hal ini menunjukkan bahwa campuran tersebut tidak menga - lami peruraian selama pembuatan.

Dari percobaan penentuan profil kecepatan melarut dispersi solida T ; P K25 meningkat pada perbandinganI : P 3 TO : 30 dan pada T ; P ■ 1.0 : 90. Pada dispersi solida T : P K30 meningkat pada perbandingan T : P *70 s 30 dan pada T : P * 10 : 90, Bila dibandingkan d«- ngan kecepatan melarut tolbutamida substansi d

111



112

fisisnya, ternyata kelarutan tolbutamida dalam sistim dispersi solida lebih baik dan kecepatan pelepasan tolbutaai- da dari 3istim dispersi solida dimenit-menit awal jauh lebih besar*

Efek solubilisasi PVP K25 dan PVP K30 dapat terli - hat pada uji kecepatan melarut tolbutamida yang dilakukan dengan cara menggunakan media disolusi larutan PVP K25 maupun PVP K30 dalam dapar fosfat pH 7,0 suhu 37 °C pa - da setiap komposisi, Hasilnya menunjukkan adanya peningkatan kelarutan tolbutamida maupun tidak sebesar yang terjadi pada sistim dispersi solidanya*

Dari data-data tcrsebut diduga bahwa mekanisme kecepatan melarut tolbutamida dalam sistim dispersi solida disebabkan adanya dispersi molekul tolbutamida dalam pembawa yang mudah larut, sehingga partikelnya lebih kecil serta adanya pembawa yang bersifat sebagai solubilisasi.



B A B IV

O S I M P U I A N

1. Peningkatan kecepatan melarut pada dispersi solida Tol butamida - PVP K25 terbesar pada perbandingan T : P » 7u : 30, dan perbandingan I : P * 10 : 90.

2* Peningkatan kecepatan melarut pada dispersi solida Tol butamida - PVP K.30 terbesar pada perbandingan T : P « 70 : 30, dan perbandingan T : P « 10 : 90.

113



SARAH :BAB VII

Dari data yang diperoleh dapat disarankan :1# Untuk melengkapi identif ikasi dispersi solida terse -

but dengan difraksi sonar X,

2, Melihat besarnya peningkatan kelarutan tolbutamida pa da sistem dispersi solida Tolbutamida - PVP, perlu di teliti lebih lanjyt efek penurunan kadar gu la. darah In Vitro untuk mendapatkan dosis pemakaiajx yang op - timum©

114



l a m p i r a n

1. Harga r pada derajat kepercayaan dan 5%

2* Termogram DSC



LA MPIRAN 2*)

HARGA r PADA DERAJAT' KEPERCAYAAN 1% J.b

DEGSEES Of mu dom (d? } 5PERCENT 1FEUCENT OEG3HS Of fHECOOM(Of) • 5.•s*<;ent 1FEStCENT

.9-77 "1.000 24 . .388 .496

.950 .970 25 • -.381 .487 ,3 .973 .95? 26 .374 .4784 '■ .Ail .917 27 .367 .4 70j .754 .674 28 .341 - .4636 .707 .80 4 29 .355 ' .456* ,666 .778 30 ' .349 • ,4 4? .*a .632 ,/65 35 -.325 .418 ‘? ■ .60 2 .735 40 .304 .393 •10 .576 .70S 48 .288 . .37211 .553 .68 4 50 .273 .35412 .522 .661 60 .250 .325 -13 .641 70 .232 .302H .497 .473 80 ‘.217 .283 •15 .87 .606 90 .205 .36714 .468 .590 . *' 100 ' . 195 . .3541? .456 .575 125 . 1 7 4 ' ■.238. 1* .444 .561 150 .159 ,.3081? .433 .54 9 200 .138 .181 -20 .<23 .537 300 .1 13 .) 48 •3 1 .413 .526 400 .098 .17822 .<04 .515 500 .088 .115'23 .396 .505 '• 1000 .062 .081

*) Dikuti-p dari:Rifcschel, V/.A. : Handbook of Basic Pharmacokinetic First edition, Drug Intelligence Publications, Inc Hamilton, 1976, hal 315



IS -T .V



Daftar Pustaka-

Soewandi, Isolasi serta penentuan beberapa sifat ki - mia dan biokimia suatu komponen Daim Johar ( CASSIA SIAMEA, LAMK ) yang berkhaslat hipoglikemik, riser - tasi, 1981, Institut Teknalogi Bandung, Bandung, hal1 - 7 (1).Ruth D. Musser, A.B., M.S., John. J. 0 Kelli, Ph. D, Pharmacology and Therapeutics, 4 edition, The Macmillan Company, Collier - Macmillan Limited, London, 1969, hal 727 - 737 (2).

+ViA.M.A., AMA Drug Evaluations, 5 edition, American Medical Association, Chicago, 1966, hal 595 - 598 (3) John C, C. Jelleff Carr, The Pharmacologies Princi - pies Cf Medical Practice, 7 ^ edition, The Williams & Wilkins Company, Baltimore, 1969, hal 692 - 699 (4) Nelson, et. al. Influence Of The Absorbtion Rate Cf Tolbutamida On Th.e Rate Of Decline Of Blood Sugar Levels in Normal Human, J. Phans. Sci, Yol 51, th 1962,, hal 509 - 514 (5).Shargel L, B.C., Ttt Andrev, Applied Biopharmaceutic York, 1982, hal. 67 - 68 (6).Levy G., Effect of Dosage Form of Tolbutamida Tablets Canad. Med. Ass. J., Vol. 90, th. 1964, hal. 978-979 McKendry, Bickerton D., Hancharyk G., A.Comparative Study of Some Brands of Tolbutamida Available in Ca-



R a d a , Canad, Med. Ass. J., Vol. 92, th. 1965, hal. 1106 - 1109 (8 ).

9» Ritschel W.A., Handbook of Basic Pharmacokinetics , Drug Intelligence Publication Inc,, 1976, hal. 63 - 75 (11).

10. Chiou W»L»-and Reigelman S, Pharmaceutical Applica - tion of Solid Dispertion Systems, J. Pharm. Sci. Vol. 60, th. 1971, hal. 1281 - 1302 (10).

11* Fincher J.H., Particle Size of Drugs and Its Relation ship to Absorbtion and Activity, J. Pharm. Sci., Vol. 57 No. 11, th. 1968, hal. 1825 - 1828 (12).

12* Parrot E.I., Pharmaceutical Tehnologi Fundamentalpharmacetics, Hurgess Publishing co., T97Q, hal. 158 (9).

13. El-banna H»M. , et al, Phsyeochemical Study of Drug Binary System, Pharmazie Vol. 30, th. 1975, hal 788 - 792.

14* Sekikawa H., et al, Dissolution Behaviour and Chastro intestinal Absorption of Tolbutamida in Tolbutamida - PolyvinyPyrolidone Coprecipitate, Chen* Pharm. Bull., Vol. 27, No. 1, th. 1979, hal. 31 - 37. (14).

15. Goldberg A.H., Gibaldi M., Kanig J.L., Increasing Die solution Rates and Gastrointestinal Absrption of Drugs Via Sclid Solution and Eutectic Micture IY, J., Pharm* Sci, Vol. 55, th 1966, hal. 581 - 583 (15).

16. Golberg A.H-, Gibaldi M, Kanig J.L., Increasing Dis -



solution Rates and Gastrointestinal Absorption of - Drugs Via Solid Solution and Eutectic Mixture I, J. Pharm. Sci., Vol. 54» No. 8, th. 1965, hal 11.45-1148 (16).

17. Ford J.L., The Current Status of Solid Dispersions Pharm. Acta- Helv., Vol. 61, th. 1978, hal. 69 - 88.

18. BASF, Kollidon Grades, Polyvinilpyrolidone for The Pharmaceutical Industry, hal. 5-6, 23, 31-33.

19. A. Sanner, F. Straub, C.H. Tschig, Chemistry Struc - ture and Properties of Polyvinilpirolidon, hal. 18-21 50 - 55.

20. Lachman L, Leiberman H.A., Kanig JL, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy. Lea and: Febiger, Phi ladelphia, 1970, hal 246 - 256.

21. Ahmad Fudholi, Kontrol Kecepatan Pelarutan "In vitro", Medika, No. 8, th. 8, 1982, hal. 570 - 573.

22. Leeson L.J., Cartensen J.T. , Dissolution Technilogy The Industrial Pharmaceutical Technology section of The Academy of Pharmaceutical Science, th. 1974, hal. 8, 125, 153 - 155.

23* Martin A.M., Swarbrick Cammarata A.* PhysicalPharmacy, second edition Lea and Feihiger, Philedel - phia th. 1963, hal. 313.

24. Breimer D.D., Speiser P., Topics in Pharmaceutical Science, Elsevier Science Publishers, Switzerland, hal. 359 - 369.



25. Farmakope Indonesia, Edisi III, 1979* Departemen Ke- sehataja Republik Indonesia, Jakarta, hal.

26. Sulistia Gan, Farmakologi dan Terapi edisi 2, Bagian Parmakologi F.IU U.I., Jakarta, th. 1980f hal. 353 - 357.

27. Moore W.J., Physical Chemistry, Prentice, Englewood Clifs, th. 1963, hal, 344 * 366.

28. Cartensen J.T,, Pharmaceutics of Solid and Solid Dosa ge Form, A Willey Interscience Plblication, Hew York th. 1977, halo 506 - 5'19.



studi penggunaan pvp k25 dan pvp k30 terhadap …repository.unair.ac.id/9834/12/fulltext-erni...

Documents